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AstraZeneca confidential - Not for duplication or distribution

Homeostasis renal de

la glucosa


Objetivos

• Hablar de los mecanismos de la homeostasis

renal de la glucosa

• Definir los componentes del transporte renal de

la glucosa

• Hablar de la glucosuria renal familiar, un

modelo de transporte alterado de glucosa renal

• Describir las alteraciones en la regulación renal

de glucosa en la diabetes tipo 2


Fisiopatología de la diabetes tipo 2 1

↓Secreción de insulina ↓Masa de células β

↓ Transducción de señales de las incretinas

↓Captación de glucosa

↑Secreción de glucagón

↑Reabsorción de glucosa

↑Lipólisis ↓Captación de glucosa

Transducción alterada de señales de las adipocinas

↑Gluconeogénesis

Tejido adiposo

Cerebro Hígado

Intestino Riñones

Músculo

Hiperglucemia Células β

Células α

Páncreas

1. Adaptado de DeFronzo RA. Diabetes 2009;58(4):773-795.

Derechos de autor 2009 de la American Diabetes Association. De Diabetes®, Vol. 58, 2009, 773-775. Reproducido con permiso de la American Diabetes Association.

Transducción alterada de señales neuronales


Descripción general de la homeostasis renal

de la glucosa 1

1. Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136-142.

• Gluconeogénesis

• Consumo de glucosa

• Reabsorción de glucosa


La gluconeogénesis renal

• Produce 15-55 g/día de

glucosa1

– Alrededor del 20%

de la glucosa corporal total

liberada en estado de ayuno2

– Alrededor del 40% de toda

la gluconeogénesis2

• Ocurre en las células

tubulares proximales dentro

de la corteza renal2

1. Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136-142. 2. Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875-883.


GLUCOSA

180 g/d

60 g/d 10 g/d

180 g/d 180 g/d

En el estado postprandial…

20 g/d

…el riñón soporta el aporte de glucosa

corazón

Adaptado de Gerich JE, Diabet Med, 2010; 27: 136-142

músculo cerebro

10 g/d


El consumo renal de glucosa1

• Consume 25-35 g/día de

glucosa

– Alrededor del 10% de toda la

glucosa consumida por el

organismo en estado de ayuno

• Ocurre principalmente en la

médula renal

– Consumidor estricto de glucosa

1. Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136-142.


Reabsorción de la glucosa renal1

1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10-18.

• En circunstancias normales,

los glomérulos filtran

alrededor de 180 g/día de

glucosa

• Casi toda la glucosa

del filtrado glomerular

se reabsorbe en el túbulo

proximal


Transporte renal de

glucosa


Filtración, reabsorción y excreción por

los riñones1

EXCRECIÓN Débito urinario = 1,5 l/día Glucosa = 0 g/día Na+ = 150 mEq/día

FILTRACIÓN Filtración glomerular = 180 l/día Glucosa = 180 g/día Na+ = 25.560 mEq/día

REABSORCIÓN Reabsorción de líquidos = 178,5 l/día Glucosa = 180 g/día Na+ = 25.410 mEq/día

1. Hall JE. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 2011;303-343.


Reabsorción de la glucosa renal1

1. Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559.

Glucosa

SGLT2

Reabsorción de

aprox. 90%

SGLT1

Reabsorción de

aprox. 10%

Túbulo

colector

Segmento S3 del

túbulo proximal

Segmento S1 del

túbulo proximal

SGLT = proteína cotransportadora de sodio y glucosa

Sin

glucosa


Los transportadores de glucosa1

• SGLT

– Transportadores de glucosa acoplados a sodio

– Transporte activo secundario a través de la

membrana apical

– Transporte desde el lumen a la célula

• GLUT

– Facilitadores del transporte de glucosa

– Transporte pasivo a través de la membrana basolateral

– Transporte desde la célula a la circulación

1. Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875-883.

GLUT = proteína transportadora de glucosa; SGLT = proteína cotransportadora de sodio y glucosa


MECANISMO DE TRANSPORTE DE LA GLUCOSA

1) Transporte de la glucosa acoplado a Sodio (Na+), (SGLT).

• 2) Sistemas facilitadores del transporte de glucosa (GLUT).

GLUT

Expresan en

Los tejidos del organismo

14 miembros

Familia de proteínas

acarreadoras

se

todos

existen

de esta

SGLT

Expresan

Epitelios de absorción

se

en Intestino delgado

SGTL1

Tubo renal SGTL2

Transportadores de glucosa

acoplados a Sodio

Proteínas facilitadoras del

transporte de glucosa

SGTL1 SGTL1


Los cotransportadores de sodio- glucosa1

SGLT1 SGLT2

Sitio En su mayor parte intestino delgado, también en riñones

y corazón Principalmente en riñones

Selectividad del azúcar

Glucosa, galactosa Glucosa

Afinidad por la glucosa

Alta (Km= 0,4 mM) Baja (Km= 2 mM)

Capacidad de transporte de glucosa

Baja Alta

Función principal

Absorción alimenticia de glucosa y galactosa

Reabsorción renal de glucosa

Reabsorción renal de glucosa

Síndrome clínico causado por mutación

Diarrea Glucosuria

1. Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559.

SGLT = proteína cotransportadora de sodio y glucosa


CAPILAR

El transporte de glucosa tiene un límite


CAPILAR

EL TRANSPORTE DE GLUCOSA TIENE UN LÍMITE


El manejo renal de la glucosa1

600

400

200

0

Filtrada

Vel

oci

dad

de

filt

raci

ón

d

e gl

uco

sa (

mg/

min

)

600

400

200

0

Reabsorbida

Transporte máximo

Vel

oci

dad

de

reab

sorc

ión

d

e gl

uco

sa (

mg/

min

)

600

400

200

0 0 200 400 600 800

Excretada

Glucosa plasmática (mg/dl)

Umbral

Ve

loci

da

d d

e e

xcre

ció

n

de

glu

cosa

(m

g/m

in)

1. Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53(3):875-883.


Casi toda la glucosa filtrada se reabsorbe en

el estado no-diabético1

110

Muy poca glucosa

excretada en orina

Glucosa plasmática

normal

70

600

400

200

0

Filtrada

Vel

oci

dad

de

filt

raci

ón

d

e gl

uco

sa (

mg/

min

)

600

400

200

0

Reabsorbida

Transporte máximo

Vel

oci

dad

de

reab

sorc

ión

d

e gl

uco

sa (

mg/

min

)

600

400

200

0 0 200 400 600 800

Excretada


Umbral

Vel

oci

dad

de

excr

eció

n

de

glu

cosa

(m

g/m

in)

1. Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53(3):875-883.


180

270

360

450

90

540

glu

cosa

pla

smát

ica

(mg/

dl)

0

10

20

30

40

50

Flu

jo d

e g

luco

sa (

mg

/dL

)

90 180 270 360 450 540 0

Glucosa plasmática (mg/dL)

1

2

3

glucosa reabsorbida

glucosa en orina

TÚBULO PROXIMAL: REABSORCIÓN DE

GLUCOSA

Adaptado de 1. Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov. 2010;9(7):551-9; 2. Marsenic O. Am J Kidney Dis. 2009;53(5):875-883.


0

10

20

30

40

50

Flu

jo d

e g

luco

sa

(mg

/dL

)

90 180 270 360 450 540 0


1

2

3

glucosa reabsorbida

glucosa en orina

180

270

360

450

90

540

glu

cosa

pla

smát

ica

(mg/

dl)


TÚBULO PROXIMAL: REABSORCIÓN DE GLUCOSA


180

270

360

450

90

540

glu

cosa

pla

smát

ica

(mg/

dl)

0

10

20

30

40

50

Flu

jo d

e g

luco

sa

(mg

/dL

)

90 180 270 360 450 540 0


1

2

3

glucosa reabsorbida

glucosa en orina


TÚBULO PROXIMAL: REABSORCIÓN DE GLUCOSA


180

270

360

450

90

540

glu

cosa

pla

smát

ica

(mg/

dl)

0

10

20

30

40

50

Flu

jo d

e g

luco

sa

(mg

/dL

)

90 180 270 360 450 540 0


1

2

3

glucosa reabsorbida

glucosa en orina

Túbulo Proximal: Reabsorción

de Glucosa



Glucosuria renal

familiar


Los trastornos genéticos de las SGLT

• Glucosuria renal familiar

– Trastorno renal benigno raro1,2

– Asociado a mutaciones del gen SGLT21,2

– Defecto aislado de reabsorción renal de glucosa1,2

– Glucosuria sin hiperglucemia ni disfunción tubular proximal generalizada1

• Malabsorción intestinal de glucosa-galactosa2

– Causada por mutaciones del gen SGLT1

– La diarrea intensa indica un papel importante de SGLT1 en la absorción intestinal

– Glucosuria leve compatible con un papel menor de SGLT1 en la reabsorción renal de la glucosa

1. Calado J, et al. Kidney Int 2011;79:S7-S13. 2. Wright EM. J Intern Med 2007;261:32-43.

SGLT = proteína cotransportadora de sodio-glucosa


Fenotipo de la glucosuria renal familiar

• Los individuos afectados presentan una

excreción urinaria de glucosa de 1-170 g/día con

concentraciones normales de glucosa

plasmática1,2

• Las manifestaciones clínicas se observan

raramente

– Por lo general es asintomática3,4

– Propensión rara a la hipoglucemia, poliuria e

hipovolemia1,3,5

– No se han notificado consecuencias clínicas graves1

– No se observa aumento en la incidencia de enfermedad

renal crónica3

1. Calado J, et al. Kidney Int 2011;79(Suppl 120):S7-S13. 2. Wright EM. J Intern Med 2007;261:32-43. 3. Santer R, et al. J Am Soc Nephrol 2003;14:2873-2882. 4. Francis J, et al. Nephrol Dial Transplant 2004;19:2893-2895. 5. Calado J, et al. Nephrol Dial Transplant 2008;23:3874-3879.


Categorías de la glucosuria renal familiar1

• Tipo A (glucosuria renal familiar clásica)

– Valores reducidos de la proteína SGLT2

– Umbral renal bajo de glucosa plasmática y máximo transporte de glucosa

• Tipo B

– La proteína SGLT2 tiene una disminución en la afinidad por la glucosa

– Reducción en el umbral renal de glucosa plasmática

– Aún puede alcanzarse un transporte normal máximo de glucosa, aunque con una mayor carga de glucosa tubular

• Tipo O

– El defecto más grave de la SGLT2 – insuficiencia de reabsorción de glucosa

– Se caracteriza por valores mínimos de umbral renal de glucosa plasmática y valores excesivamente bajos de reabsorción máxima de glucosa

1. Calado J, et al. Kidney Int 2011;79:S7-S13.


Alteración de la

regulación de glucosa

en la diabetes tipo 2


Adaptado de Gerich JE, Diabet Med, 2010; 27: 136-142

GLUCOSA

En DM2, la hiperglucemia…

…aumenta el filtrado

Si la reabsorción de glucosa no varíase, el exceso se eliminaría…

180 g/d

GLUCOSA 180 g/d

1200 g/d

Pero la reabsorción va aumentado progresivamente…

600 g/d

corazón músculo cerebro


Adaptado de Rahmoune H, et al. Diabetes. 2005;54:3427-34.

P<0,05

SGLT2

Niv

eles

n

orm

aliz

ado

s

0

3,5

1,5

Cap

taci

ón

de

AM

G*

(C

PM

) 0

2500

500

1500

2,5

*La captación de alfa-metil-glucosa (AMG) es dependiente de Na+ y es una medida del transporte de SGLTs más que del transporte de GLUTs

2000

1000

Expresión de la proteína transportadora

Captación de glucosa por las células del túbulo

3,0

2,0

1,0

0,5

P<0,05

Diabetes tipo 2 (n=4) Sanos (n=4)

X 4

En la diabetes tipo 2 se produce un aumento del

transportador SGLT2 y de la reabsorción de la

glucosa


TNG TNG

GLUT2 Captación de AMG SGLT2

0

2

6

8

0

500

1000

1500

2000

Glu

cosa

no

rmal

izad

a

Niv

eles

del

tra

nsp

ort

ado

r

Cu

enta

s p

or

min

uto

Aumento de expresión y actividad del

transportador de glucosa en diabetes tipo 21

4

*P ˂ 0,05 AMG=metil--D-[U14C]-glucopiranósido; GLUT = proteína transportadora de glucosa; TNG = tolerancia normal a la glucosa; SGLT = proteína cotransportadora de sodio y glucosa; DM2 = diabetes mellitus tipo 2

DM2

*

DM2

*

DM2

*

TNG

1. Rahmoune H, et al. Diabetes 2005;54:3427-3434.

Derechos de autor 2009 American Diabetes Association. De Diabetes®, Vol. 54, 2005; 3427-3434. Reproducido con permiso de la American Diabetes Association.


La reabsorción renal de glucosa contribuye a

mantener la hiperglucemia1

110 70

600

400

200

0

Filtrada

Vel

oci

dad

de

filt

raci

ón

d

e gl

uco

sa (

mg/

min

)

600

400

200

0

Reabsorbida

Transporte máximo

Vel

oci

dad

de

reab

sorc

ión

d

e gl

uco

sa (

mg/

min

)

600

400

200

0 0 200 400 600 800

Excretada


Umbral

Vel

oci

dad

de

excr

eció

n

de

glu

cosa

(m

g/m

in)

Glucosa excretada en orina

Glucosa plasmática alta

1. Mather A, Pollock C. Kidney Int 2011;79(Suppl 120):S1-S6. .


La reabsorción renal de glucosa puede estar

aumentada en la diabetes tipo 21

600

400

200

0

Filtrada

Ve

loci

dad

de

filt

raci

ón

d

e g

luco

sa (

mg

/min

) 600

400

200

0

Reabsorbida, normal

Vel

oci

dad

de

reab

sorc

ión

d

e gl

uco

sa (

mg/

min

)

600

400

200

0 0 200 400 600 800

Excretada, normal


Vel

oci

dad

de

excr

eció

n

de

glu

cosa

(m

g/m

in)

Reabsorbida, diabetes (20-40%)

Excretada, diabetes

1. DeFronzo RA, et al. Diabetes Obes Metab 2012;14(1):5-14.

Glucosa plasmática alta


Maladaptación de la reabsorción renal de glucosa

en la diabetes tipo 21

• Durante la evolución, los riñones desarrollaron un sistema

que reabsorbe glucosa filtrada para conservar energía

– El aumento de los transportadores renales de glucosa como

reacción a la hiperglucemia evolucionó como una respuesta de

adaptación

• En la diabetes, la reabsorción renal de glucosa resulta en

una maladaptación

– La regulación ascendente de los transportadores renales de

glucosa limita el exceso de glucosa excretada en la orina y la

contribución a corregir la hiperglucemia

1. DeFronzo RA, et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:5-14.


Resumen • Los riñones desempeñan un papel importante en la

regulación de la glucosa a través de la

gluconeogénesis, del consumo de glucosa y de la

reabsorción de glucosa filtrada

• Las proteínas SGLT cotransportan sodio y glucosa del

lumen tubular renal a las células tubulares renales

– SGLT1 es una transportadora de glucosa de alta

afinidad y baja capacidad responsable por 10% de la

reabsorción de glucosa renal

– SGLT2 es una transportadora de glucosa de baja

afinidad y alta capacidad responsable por 90% de la

reabsorción de glucosa renal

SGLT = proteína cotransportadora de sodio-glucosa


Resumen

• Las mutaciones en la SGLT2 están vinculadas a la

glucosuria renal familiar, una afección benigna

• La regulación ascendente de la SGLT2 en la diabetes

tipo 2 puede aumentar la reabsorción de glucosa

renal

– Esto limita el exceso de glucosa excretada en la orina;

y

– Interfiere en la regulación de glucosa

SGLT = proteína cotransportadora de sodio-glucosac


Gracias!

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