hodnocení žádosti o stanovení maximální ceny a výše a

F-CAU-003-04R/27.11.2017 Strana 1 (celkem 35)

sp. zn. SUKLS213595/2018

1. HZ

Hodnocení žádosti o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady

léčivého přípravku BUCCOLAM

ATC Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu

N05CD08 0168502 BUCCOLAM 2,5MG ORM SOL 4X0,5ML

N05CD08 0168503 BUCCOLAM 5MG ORM SOL 4X1ML

N05CD08 0168504 BUCCOLAM 7,5MG ORM SOL 4X1,5ML

N05CD08 0168505 BUCCOLAM 10MG ORM SOL 4X2ML

(dále též „BUCCOLAM“)

Léčivá látka: midazolam pro bukální podání

Ústav nezjistil existenci totožných registrovaných přípravků s jiným stavem registrace.

Žadatel:

Shire Services

IČ: 898258897

rue Montoyer 47, 1000 Bruxelles

Belgické království

Zastoupena:

SHIRE CZECH s.r.o.

IČ: 03866696

Národní 135/14, 110 00 Praha 1

(dále jen „Shire Services“)

Posuzovaný přípravek je generikem.

Posouzení žádosti o stanovení výše a podmínek úhrady, resp. stanovení maximální ceny

výrobce, bylo provedeno v souladu s ustanovením § 39a, § 39b a § 39c zákona č. 48/1997

Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů,

ve znění pozdějších předpisů, a další související zákony (to vše dále jen „zákon o veřejném

zdravotním pojištění“), přičemž byly zejména posouzeny:

a) terapeutická účinnost a bezpečnost,

b) závažnost onemocnění, k jejímuž léčení je určen,


c) účastníkem řízení předložené hodnocení nákladové efektivity a dopadu na finanční

prostředky zdravotního pojištění způsobeného užíváním léčivého přípravku nebo potraviny

pro zvláštní lékařské účely, s vyjádřením nákladů na 1 pacienta a odhadovaný počet

pacientů léčených za rok, a to v případech stanovení nebo změny výše a podmínek úhrady

nebo hloubkové nebo zkrácené revize u léčivých přípravků nebo potravin pro zvláštní

lékařské účely, u kterých je požadováno rozšíření podmínek úhrady vedoucí ke zvýšení počtu

léčených pacientů, zvýšení úhrady oproti základní úhradě nebo 1 další zvýšená úhrada oproti

stávajícímu stavu nebo oproti ostatním léčivým přípravkům nebo potravinám pro zvláštní

lékařské účely v referenční skupině,

d) veřejný zájem,

e) vhodnost cesty podání, lékové formy, síly a velikost balení,

f) obvyklé dávkování,

g) nezbytná délka léčby,

h) míra součinnosti osoby, které je podáván,

i) jeho nahraditelnost jiným léčivým přípravkem nebo potravinou pro zvláštní lékařské

účely, hrazenou ze zdravotního pojištění a porovnání jejich cen a stanovených úhrad s cenou

posuzovaného léčivého přípravku nebo potraviny pro zvláštní lékařské účely,

j) předpokládaný dopad úhrady na finanční prostředky zdravotního pojištění,

k) doporučené postupy odborných institucí a odborníků, a to vždy z hlediska nákladové

efektivity a s ohledem na dopad na finanční prostředky zdravotního pojištění.

Hodnocení Ústavu je komplexní a je provedeno s ohledem na ustanovení § 39b odst. 2 písm.

a) až k) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Uvedená kritéria hodnocení se vztahují ke

všem částem uvedeným dále v tomto dokumentu.

Při hodnocení Ústav postupoval rovněž v souladu s vyhláškou č. 384/2007 Sb., o seznamu

referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „vyhláška č. 384/2007 Sb.“) a

vyhláškou č. 376/2011 Sb., kterou se provádějí některá ustanovení zákona o veřejném

zdravotním pojištění (dále jen „vyhláška č. 376/2011 Sb.“).

Datum zahájení řízení: 16. 5. 2018

Dne 16. 5. 2018 Ústav obdržel žádost o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady

ze zdravotního pojištění léčivého přípravku BUCCOLAM, kód SÚKL 0168502, 0168503,

0168504 a 0168505, žadatele společnosti Shire Services.

Doručením této žádosti bylo zahájeno správní řízení vedené pod sp. zn. SUKLS213595/2018.

Účastníci řízení mohli v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním

pojištění navrhovat důkazy a činit jiné návrhy ve lhůtě 15 dnů od zahájení řízení.


Žádný z účastníků řízení této možnosti ve stanovené lhůtě nevyužil.

Dne 5. 6. 2018 Ústav vložil do spisu pod č. j. sukl228129/2018 cenové reference pro stanovení

maximální ceny a úhrady.

Dne 6. 6. 2018 Ústav vložil do spisu pod č. j. sukl228882/2018 Seznam referenčních zdrojů.

Dne 20. 9. 2018 Ústav obdržel pod č. j. sukl329868/2018 podání žadatele, ve kterém upřesnil,

že navrhuje stanovit léčivému přípravku BUCCOLAM podmínky úhrady ve zněním uvedeném

ve formuláři žádosti („L/NEU“).

Ústav vzal podání žadatele na vědomí.

Indikace, pro které je navrhována základní úhrada

• Návrh žadatele:

Léčba dlouhotrvajících, akutních, konvulzivních záchvatů u kojenců, batolat, dětí a

dospívajících (od 3 měsíců do < 18 let).

• Stanovisko Ústavu:

Text SPC v části 4.1 Terapeutické indikace odpovídá navrženým indikacím léčivého přípravku

BUCCOLAM.

V textu SPC jsou dále uvedeny informace, že přípravek BUCCOLAM smí rodiče/pečovatelé

používat pouze, pokud byla u pacienta diagnostikována epilepsie. U kojenců mezi 3-6 měsíci

věku má léčba probíhat v nemocničním prostředí, kde je možný monitoring a je dostupné

resuscitační vybavení.(1)

Posouzení terapeutické zaměnitelnosti

Léčivý přípravek BUCCOLAM obsahuje léčivou látku midazolam (ATC kód N05CD08) ve formě

orálního roztoku a je určen pro bukální aplikaci.

Léčivá látka midazolam pro bukální aplikaci (ATC kód N05CD08) není uvedena ve vyhlášce č.

384/2007 Sb. a není terapeuticky zaměnitelná se žádnou referenční skupinou uvedenou v této

vyhlášce.

Midazolam je derivát ze skupiny imidazobenzodiazepinů, po orálním podání rychle vstřebává,

maximální plazmatické koncentrace se u dětí dosahuje do 30 minut. Midazolam má

antikonvulzivní účinek. Vyznačuje se také sedativním a spánek navozujícím účinkem výrazné

intenzity a také anxiolytickým a myorelaxačním účinkem. (1)


Farmakologický účinek midazolamu je charakterizován krátkým trváním z důvodu rychlé

metabolické transformace. Midazolam se vylučuje především ledvinami (60–80 % injekčně

aplikované dávky) jako alfa-hydroxymidazolam konjugovaný s kyselinou glukuronovou. Méně

než 1 % dávky léčivého přípravku se objeví v moči v nezměněné podobě.

Shrnutí bezpečnostního profilu:

Publikované klinické studie ukazují, že midazolam byl orálně podán přibližně 443 dětem se

záchvaty. Respirační deprese se objevuje s výskytem až do 5 %, ačkoli to je známá komplikace

konvulzivních záchvatů, stejně jako je známé spojení s použitím midazolamu. Jedna epizoda

pruritu byla posouzena jako pravděpodobně související s bukálním podáním midazolamu.

Midazolam je nutné používat s opatrností u pacientů s chronickou respirační insuficiencí,

neboť midazolam může dýchání dále potlačovat. (1)

Vzhledem k vyššímu poměru metabolitu k původní látce u mladších dětí nelze vyloučit

opožděnou respirační depresi jako důsledek vysokých koncentrací aktivního metabolitu ve

věkové skupině 3-6 měsíců. Proto je nutné omezit používání přípravku BUCCOLAM ve věkové

skupině 3-6 měsíců pouze na použití pod dohledem zdravotnického pracovníka tam, kde je

dostupné resuscitační vybavení, kde lze monitorovat respirační funkci a kde je dostupné

vybavení pro asistovanou ventilaci, pokud je to potřeba. (1)

Terapeutickou indikací je dle platného SPC léčba dlouhotrvajících, akutních, konvulzivních

záchvatů u kojenců, batolat, dětí a dospívajících. Přípravek BUCCOLAM smí rodiče/pečovatelé

používat pouze, pokud byla u pacienta diagnostikována epilepsie. (1)

Status epilepticus (SE) představuje záchvat nebo sérii záchvatů trvající 30 či více minut, bez

úplného návratu vědomí. Pokud záchvat přetrvává déle než 5 minut, obvykle bez podání

medikace pokračuje alespoň 30 minut. (4) SE je stav způsobený buď selháním mechanismů

odpovědných za ukončení záchvatu, nebo aktivací mechanismů, které vedou k abnormálně

dlouho trvajícímu záchvatu (déle než 5 minut u GTCS, déle než 10 minut u nekonvulzívního

SE). Pokud záchvat trvá déle než 30 minut, může vést k ireverzibilnímu poškození mozku.

Většina záchvatů skončí spontánně do 5 minut, s delším trváním pravděpodobnost

spontánního ukončení záchvatu klesá. Proto je nutné považovat každý konvulzivní záchvat

trvající déle než 5 minut nebo opakující se záchvaty, mezi nimiž pacient nenabude vědomí, za

časný status epilepticus. (16)

Bukální midazolam může představovat vhodnou alternativu rektálního diazepamu při léčbě

akutních dlouhodobých konvulzivních záchvatů u pediatrických pacientů. Ústní dutina a

rektum mají obdobnou plochu a pH, mají bohaté krevní zásobení a absorpce probíhá přímo

do systémové cirkulace, čímž je zabráněno vysokému metabolismu léčivých látek při prvním

průchodu játry. Objem aplikované tekutiny je malý, její aspirace proto nepředstavuje riziko –

aspirace slin, pokud k ní během epileptického záchvatu dojde, zřejmě také nevede

k respiračnímu omezení. (4)


Postavení v doporučených postupech:

Podle aktuálně platných doporučení American Epilepsy Society Guideline (9) jsou diazepam pro

rektální aplikaci, intramuskulární, intranasální a bukální midazolam pravděpodobně efektivní

při zástavě záchvatů trvajících alespoň 5 minut (úroveň doporučení B).

Dle doporučení agentury NICE (8) je bukální midazolam terapií první linie mimo-nemocniční

péče u dětí, mladistvých a dospělých při dlouhotrvajících nebo opakovaných záchvatech. Takto

je doporučován bukální midazolam také autory Trinka et al. v publikaci Pharmacotherapy for

Status Epilepticus, kde je uveden jako možnost prvoliniové léčby akutních tonicko-klonických

záchvatů včetně konvulzivního SE u dětí, pokud není k dispozici žilní přístup nebo je jeho

provedení obtížné. (10)

Dle českého aktuálního Souboru minimálních diagnostických a terapeutických standardů u

pacientů s epilepsií (EpiStop 2017) (16) je léčba časného (> 5 min) generalizovaného

konvulzivního status epilepticus (u dospělých) následující:

Diazepam i.v. 10–20 mg (0,2 mg/kg/dosi) během 2 min, tuto dávku lze po 5 minutách

opakovat.

Diazepam 10 mg rektálně nebo midazolam 5–15 mg (0,15 mg/kg) i.m.

U dětí do 3 let se podává diazepam i.v. v dávce 0,5 mg/kg, u dětí starších 0,3 mg/kg pro dosi.

Při aplikaci rektální se u dětí pod 15 kg tělesné hmotnosti doporučuje dávka diazepamu 5 mg,

nad 15 kg 10 mg pro dosi. Jednorázová maximální dávka diazepamu u starších dětí zpravidla

nepřekračuje 10 mg, celková denní dávka pak 20–40 mg.

Jednorázová dávka midazolamu pro děti do 3 let činí 0,15–0,3 mg/kg i.v., pro starší děti 0,1

mg/kg i.v. Midazolam lze v akutní situaci aplikovat i intramuskulárně (0,2–0,3 mg/kg pro dosi),

nazálně, bukálně nebo rektálně. (16)

Dle českého Cerebrovaskulárního manuálu (11) je doporučený terapeutický postup při záchvatu

trvajícím 5-10 minut následující: „Pokud není žilní přístup, pak: Dormicum (midazolam) 10 mg

bukálně, Dormicum (midazolam) 10 mg i.m., Diazepam 10 mg rektálně. (Poloviční dávky u

starších pacientů nebo při váze < 50 kg, dávky lze ev. opakovat za 10 min..)“

Bukálně podaný midazolam dále uvádí jako obvykle používanou rychle účinkující

antikonvulzivní léčivou látku např. systematické review „Management protocols for status

epilepticus in the pediatric emergency room: systematic review article“ (12) nebo také review

„Management of Status Epilepticus in Children“ (13), či „Review and update of the Hong Kong

Epilepsy Guideline on status epilepticus“ 14.

Klinická účinnost a bezpečnost

Ve čtyřech studiích kontrolovaných rektálně podávaným diazepamem a jedné studii s

intravenózně podávaným diazepamem u celkového počtu 688 dětí bylo vymizení viditelných

známek záchvatů do 10 minut pozorováno u 65 % až 78 % dětí, kterým byl orálně podáván

midazolam. Ve dvou z těchto studií pak bylo vymizení viditelných známek záchvatů do 10

minut bez opětovného návratu do 1 hodiny po podání pozorováno u 56 % až 70 % dětí.

Frekvence a závažnost nežádoucích účinků hlášených u orálně podávaného midazolamu v


průběhu publikovaných klinických studií byla podobná nežádoucím účinkům hlášeným ve

srovnávací skupině používající rektálně podávaný diazepam. (1)

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky

studií s přípravkem BUCCOLAM u podskupiny pediatrické populace < 3 měsíce věku na základě

toho, že tento specifický léčivý přípravek nepředstavuje pro tyto pediatrické pacienty

významný terapeutický prospěch oproti existujícím způsobům léčby. (1)

Pro posouzení účinnosti a bezpečnosti léčivého přípravku BUCCOLAM se s ohledem na

předmětnou populaci jeví jako relevantní zejména studie McIntyre et al., 2005 (3), na jejímž

základě byl LP BUCCOLAM registrován:

1) Studie McIntyre et al., 2005 (3):

Studie McIntyre, 2005, byla randomizovaná, kontrolovaná studie, která srovnávala bukální

midazolam (LP BUCCOLAM) a rektální diazepam u dětí a adolescentů s akutními tonicko-

klonickými křečemi ve věku 6 měsíců až 18 let. Studie probíhala ve 4 zdravotnických zařízeních

ve Velké Británii. Pacienti mohli být zařazeni pokud:

- u nich záchvat trval při příjezdu na ambulanci (bez ohledu na stanovenou diagnózu epilepsie)

a neměli v tom okamžiku zajištěn žilní přístup

- měli již stanovenou diagnózu epilepsie.

Zařazeny tedy mohly být děti jak s febrilními křečemi, tak s dříve stanovenou diagnózou

epilepsie, nebo se mohlo jednat o první epileptickou ataku.

Zařazení pacienti byli randomizováni buď k terapii bukálním midazolamem, nebo k léčbě

rektálním diazepamem. Studie nebyla zaslepena, aby nedošlo k prodlení léčby v případě, že

by byl aktivní lék (a odpovídající placebo) podán rektálně a současně bukálně. Dávka LP byla

podána podle věku dítěte, což je při akutní intervenci v klinické praxi obvyklé, na rozdíl od

aplikace podle hmotnosti. U obou LP byla takovým postupem zachována srovnatelná odchylka

v podané dávce.

Design studie umožnil, aby se 1 pacient účastnil studie vícekrát. Důvodem byla obava z časové

prodlevy, pokud by bylo vyhledáváno, zda je pacient do studie již zařazen. Proto se finální

vyhodnocení týkalo spíše počtu záchvatů než počtu pacientů. Celkově bylo hodnoceno 219

záchvatů u 177 pacientů; z toho bylo záchvatů 109 léčeno bukálním midazolamem a 110

rektálním diazepamem.

Přibližně v polovině záchvatů se jednalo o první záchvat u zařazeného pacienta. Podíl pacientů

s přednemocniční léčbou byl porovnatelný v obou skupinách. Z celkového počtu pacientů bylo

23 % ve věku 5-9 let; 9 % bylo 10-18 let a ostatní byli ve věku 1-4 let.

Léčeno bylo 26 % zařazených s febrilními křečemi, bez medikace antiepileptiky; 10 % mělo při

přijetí febrilní stav a současně užívalo antiepileptika; 42 % užívalo antiepileptika a nebylo


febrilních. Zbytek pacientů byl zařazen do skupiny „ostatní“, z nich se u 24 dětí jednalo o první

záchvat křečí a nebyla stanovena diagnóza epilepsie.

Účinnost:

Primárním sledovaným cílovým parametrem byla úspěšnost terapie, tzn. ukončení

viditelných známek záchvatu do 10 min po podání LP, bez deprese dýchání a bez

opakovaných záchvatů v průběhu 1 hodiny po podání léčiva. Deprese dýchání byla

definována jako pokles saturace kyslíku nebo poruchy dýchání vyžadující použití kyslíkové

masky, případně intubaci.

Pokud záchvat přetrvával po dobu delší než 10 minut a pacient měl žilní přístup, mohla být

podána záchranná medikace (lorazepam i.v.). Podáním lorazepamu byla primární léčba

(diazepam nebo midazolam) považována za neúspěšnou.

Dále byl sledován další výskyt záchvatů v průběhu 6 hodin a 24 hodin po úvodní atace. Doba

trvání záchvatu před příjezdem do zdravotnického zařízení byla rovněž dokumentována na

základě údajů rodičů.

Primární cílový parametr (úspěšnost terapie) byl dosažen častěji u skupiny s midazolamem

(56 % vs. 27 %), stejný trend (53 % vs. 28 %) byl patrný i v případě, že se jednalo o první

záchvat. Po adjustaci všech epizod (s ohledem na centrum, věk, diagnózu epilepsie, febrilní

stav, užívání antiepileptik, předchozí léčbu a trvání záchvatu před podáním léčiva) použitím

logistické regrese byl midazolam účinnější vs. diazepam (OR 4,1; 95% CI 2,2-7,6; p˂0,001).

Superiorita byla zjištěna i pro výskyt prvních záchvatů (OR 3,5; 95% CI 1,8-7,0; p=0,008).

Medián doby do odeznění záchvatu byl kratší v případě midazolamu (8 min; IQR 5-20 minut)

vs. diazepam (15 minut; IQR 5-31 minut); HR 0,7; 95% CI 0,5-0,9; p=0,01.

I v případě prvních záchvatů byla doba do odeznění kratší (10 min vs. 15 min; HR 0,7; 95% CI

0,5-0,96; p=0,03).

U více dětí léčených midazolamem odezněly křeče do 10 minut (p˂0,001) a to při hodnocení

všech i iniciálních záchvatů. Naopak méně midazolamem léčených dětí mělo záchranou

medikaci - i.v. lorazepam; p=0,02.

Bezpečnost:

Deprese dechového centra se vyskytla srovnatelně v obou skupinách, a to u 5,5% pacientů. U

5 pacientů byla nutná intubace, z toho u 2 po aplikaci bukálního midazolamu a u 3 po aplikaci

rektálního diazepamu.

Doplňující klinické studie posuzující účinnost a bezpečnost bukálního midazolamu:

2) Studie Scott et al., 1999 (4):

Scott et al., 1999, monocentrická studie hodnotila účinnost bukálního midazolamu vs.

rektálního diazepamu u dětí a adolescentů s epilepsií a protrahovanými záchvaty. Studie byla


prováděná v ústavní péči internátní školy pro děti a adolescenty s těžkou epilepsií a jinými

poruchami, jde o zařízení s dostupností zdravotnického personálu včetně lékaře. Všichni

zařazení pacienti měli stanovenou diagnózu závažné epilepsie a byli na antiepileptické,

kombinované terapii. I v tomto případě mohli být pacienti zařazení vícekrát. V případě

záchvatu byli randomizováni a obdrželi danou terapii. Hodnocena byla mj. doba do odeznění

záchvatu (absence viditelných známek křečí a adekvátní reakce na zevní podněty).

Studie zahrnovala pouze malý počet pacientů (14 v každé skupině, ve věku 5 – 19 let) a

hodnotila 79 záchvatů (40 ve skupině midazolamu a 39 ve skupině rektálního diazepamu).

Účinnost:

Odpověď na léčbu (definovaná jako ukončení záchvatu do 10 minut od podání léčivé látky)

byla častější ve skupině midazolamu (75 % vs. 59 %; p=0,16). S ohledem na malý počet

hodnocených záchvatů nebyly výsledky statisticky významné.

Medián doby od podání léku do skončení záchvatu byl 6 minut (IQR (interquartile range) 4-10

minut pro midazolam) vs. 8 minut pro diazepam (IQR 4-12 minut). Ani v tomto případě nebyl

rozdíl statisticky významný.

Bezpečnost:

Během studie nebyly pozorovány závažnější NÚ, včetně kardiovaskulárních.

Za limitaci této studie lze považovat nízký počet pacientů i hodnocených záchvatů, za

pozitivum pak homogenitu sledované populace pacientů, tedy skutečnost, že všichni pacienti

měli shodnou základní diagnózu - těžkou epilepsii.

3) Studie Mpimbaza et al., 2008 (5):

Jedná se o nejrozsáhlejší studii co do počtu zařazených dětí, která porovnávala účinnost a

bezpečnost bukálního midazolamu a rektálního diazepamu v léčbě záchvatů křečí u 330 dětí

na pohotovosti nemocnice v Ugandě.

Tato zaslepená klinická studie zahrnovala děti ve věku 3 měsíce až 12 let se záchvaty křečí,

které trvaly více jak 5 minut. Většina pacientů (94,8%) byla ve věku mezi 3 měsíci a 5 lety.

Značná část dětí zařazených v této studii měla malárii (222 z celkových 330). Převážná část

pacientů (92,1%) měla v anamnéze horečku a 71,5% pacientů mělo zdokumentovanou teplotu

≥37,5 °C. 81,5% záchvatů bylo generalizovaných, z toho 92,5% tonicko-klonických. Nejčastější

stanovenou diagnózou byla těžká malárie, následovaná „mozkovou“ malárií, bakteriální

meningitidou, pneumonií a epilepsií.

Účinnost:

Primárním cílem studie bylo odeznění záchvatu do 10 minut bez rekurence během další

hodiny.


K selhání léčby došlo u 30,3 % ve skupině midazolamu vs. 43 % u diazepamu (p=0,016), pokud

byli zahrnuti pouze pacienti bez malárie, bylo selhání zaznamenáno u 26,5 % vs. 55,9 %

(p=0,002).

V této studii byl rovněž zaznamenán vyšší podíl rekurencí do 1 hodiny u diazepamu (17,5 % vs.

8 %; p=0,026).

Dalšími sledovanými parametry byla mj. doba do odeznění záchvatu trvajících méně než 10

minut a míra rekurence záchvatu během následující hodiny a během následujících 24 hodin.

69,1% záchvatů ve skupině diazepamu skončilo do 10 minut po podání léčivé látky, ve skupině

s bukálním midazolamem to bylo 75,8% (p=0,175). Medián doby do ukončení záchvatu byl u

diazepamu 4,4 minuty, u bukálního midazolamu 4,8 minut. K opakování záchvatu v průběhu

hodiny po podání medikace došlo u 17,5% pacientů léčených diazepamem a 8% pacientů

léčených bukálním midazolamem (p=0,026). Riziko opakování záchvatu během 24 hodin po

podání medikace bylo vyšší u pacientů léčených diazepamem (46,3%) oproti pacientům

s bukálním midazolamem (39,1%). Medián doby do opakování záchvatu byl u těchto pacientů

1,8 hodiny po aplikaci diazepamu a 5,11 hodiny po aplikaci bukálního midazolamu (p=0,001).

Bezpečnost:

Bylo hodnoceno riziko respirační deprese, definované jako perzistentní snížení saturace

kyslíkem pod 92% nebo snížení intenzity respirace vyžadující asistovanou ventilaci, byl

sledován krevní tlak a jeho pokles.

Tato studie prokázala porovnatelnou bezpečnost a snášenlivost bukálního midazolamu a

rektálního diazepamu.

Za značnou limitaci této studie považuje Ústav zejména velké procento pacientů s malárií a

s horečkou a dále pak i skutečnost, že v ní byla sledována neevropská populace.

4) Metaanalýza Brigo et al., 2015 (6):

V roce 2015 byla publikovaná meta-analýza studií nepřímo porovnávající účinnost a

bezpečnost midazolamu podávaného různými aplikačními cestami. Do analýzy bylo zahrnuto

15 studií s celkem 1662 záchvaty u 1331 pacientů, z toho 1303 pacientů bylo mladších 16ti let,

komparátorem midazolamu byl v těchto studiích rektální či intravenózní diazepam.

Účinnost byla hodnocena jako počet pacientů s klinicky ukončeným záchvatem do 15 minut

od začátku podávání sledované léčby. Bezpečnost a snášenlivost byly hodnoceny jako počet

pacientů, kteří zaznamenali závažný nežádoucí účinek (útlum dýchání a/nebo hypotenzi).

Výstupy byly analyzovány s kalkulací OR s 95% intervalem spolehlivosti.

Do této analýzy bylo zařazeno pět klinických studií (s celkem 769 hodnocenými záchvaty),

které se zabývaly porovnáním bukálního midazolamu a rektálního diazepamu. Mezi těmito

studiemi nebyla detekována statisticky významná heterogenita.


V parametru odeznění záchvatu byla prokázána superiorita bukálního midazolamu vs.

rektálně podaný diazepam (OR 1,78; 95% CI 1,11-2,85; p=0,02). Ve výskytu nežádoucích

účinků nebyl prokázán statisticky významný rozdíl.

Souhrn:

Posuzovaná intervence

Midazolam pro bukální podání

Cílová populace Pediatričtí pacienti ve věku od 6 měsíců do < 18 let s

dlouhotrvajícími, akutními, konvulzivními záchvaty.

Postavení v aktuálních

terapeutických doporučeních:

Doporučen jako možnost terapie první linie při

začínajícím status epilepticus. (8,9,10,11)

Vhodné komparátorové

terapie dle aktuálních

terapeutických doporučení

(hrazené ze zdravotního

pojištění):

Diazepam pro rektální aplikaci.

Úroveň důkazů o účinnosti a

bezpečnosti posuzované

intervence:

IB – randomizované klinické studie McIntyre et al, 2005;

Scott et al., 1999; Mpimbaza et al., 2008

Zásadní limitace odborných

podkladů (pro účely stanovení

úhrady)

Ne

Závěr o účinnosti a bezpečnosti

terapie

Účinnost – vyšší oproti rektálně aplikovanému

diazepamu

Bezpečnostní profil porovnatelný s rektálně

aplikovaným diazepamem.

Míra klinického přínosu Rychlý nástup účinku a vyšší účinnost oproti

komparátoru při léčbě akutního konvulzivního záchvatu

u dětských pacientů, nižší míra opakování takového

záchvatu při obdobné bezpečnosti.

Referenční indikací je léčba dlouhotrvajících, akutních, konvulzivních záchvatů u dětí ve

věku od 3 měsíců do méně než 18 let.

V této indikaci jsou posuzované léčivé přípravky v zásadě terapeuticky zaměnitelné

s obdobnou účinností a bezpečností a obdobným klinickým využitím.


V současné době jsou na trhu k dispozici také léčivé přípravky obsahující midazolam v jiných

aplikačních formách:

Midazolam pro parenterální a rektální podání (ve formě injekčního/infuzního roztoku nebo

rektálního roztoku) je krátkodobě působící, spánek navozující léčivá látka, která má u dětí tyto

indikace:

- SEDACE PŘI ZACHOVÁNÍ VĚDOMÍ před a v průběhu diagnostických nebo terapeutických

zákroků s lokální anestézií nebo bez ní,

- ANESTÉZIE – jako premedikace před úvodem do anestézie,

- SEDACE NA JEDNOTKÁCH INTENZIVNÍ PÉČE.

Midazolam pro perorální podání (nehrazený ze zdravotního pojištění) je dle platného SPC

léčivého přípravku DORMICUM indikován ke:

- Krátkodobé léčbě nespavosti. Benzodiazepiny jsou indikovány pouze v případě, že porucha

je závažná, zneschopňující nebo způsobuje jedinci výraznou nepohodu.

- Sedaci při premedikaci před chirurgickými nebo diagnostickými výkony.

S ohledem na odlišné klinické použití nelze považovat bukálně podaný midazolam za

terapeuticky zaměnitelný s parenterálně či rektálně podaným midazolamem ani s perorálně

podaným midazolamem (uvedené aplikační formy tohoto léčiva nejsou indikovány při status

epilepticus).

Pro iniciální léčbu status epilepticus je možné i v terénních podmínkách použít diazepam pro

rektální podání:

Diazepam pro rektální podání (LP Diazepam Desitin Rectal Tube) je oproti léčivým přípravkům

BUCCOLAM určen pro širší populaci pacientů (dětem od 6 měsíců, ale i dospělým) a má širší

indikační spektrum:

- status epilepticus;

- akutní klinická intervence při stavech úzkosti, napětí a vzrušenosti;

- premedikace před chirurgickými nebo diagnostickými zákroky a k pooperační medikaci;

- stavy se zvýšením svalového tonu;

- tetanus a febrilní křeče.

Výsledky výše popsaných relevantních klinických studií prokázaly ve společné indikaci

bukálního midazolamu a rektálního diazepamu (kterou je léčba status epilepticus, resp. léčba

dlouhotrvajících, akutních, konvulzivních záchvatů u dětí ve věku 6 měsíců až ˂18 let) vyšší

účinnost bukálního midazolamu oproti rektálně aplikovanému diazepamu, a to ve

sledovaných parametrech: ukončení probíhajícího záchvatu do 10 min, doba do odeznění

záchvatu/rychlost nástupu účinku, výskyt dalšího záchvatu do 60 minut a do 6 a 24 hodin po

podání léčiva, nutnost podání další/záchranné medikace (např. i.v. lorazepam).

Vzhledem k výše uvedenému nepovažuje Ústav bukální midazolam za terapeuticky

zaměnitelný s jinými antiepileptiky.


Zařazení do referenční skupiny


Léčivý přípravek nezařazený do žádné referenční skupiny.


Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, účinnost,

bezpečnost a klinické využití posuzovaných léčivých přípravků v souladu s ustanovením § 39c

odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravky svými vlastnostmi

(viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídají žádné skupině léčivých přípravků v zásadě

terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným

klinickým využitím (dále jen "referenční skupina"), tak jak jsou stanoveny vyhláškou č.

384/2007 Sb., a proto přípravky BUCCOLAM 2,5MG ORM SOL 4X0,5ML, kód SÚKL 0168502,

BUCCOLAM 5MG ORM SOL 4X1ML, kód SÚKL 0168503, BUCCOLAM 7,5MG ORM SOL 4X1,5ML,

kód SÚKL 0168504 a BUCCOLAM 10MG ORM SOL 4X2ML, kód SÚKL 0168505 do žádné

referenční skupiny nezařazuje.

Posouzení inovativnosti


Léčivý přípravek není vysoce inovativní.


Za vysoce inovativní přípravky jsou považovány dle ustanovení § 39a odst. 8 zákona o

veřejném zdravotním pojištění léčivé přípravky obsahující léčivou látku, kterou lze využít k

léčbě onemocnění, která dosud nebyla ovlivnitelná jiným přípravkem, nebo představuje

zásadní zlepšení léčby.

Za vysoce inovativní léčivé přípravky se dále dle ustanovení § 40 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011

Sb. považují léčivé přípravky vymezené následujícím způsobem:

Dle písm. a) se jedná o léčivé přípravky, u kterých je ve srovnání s jinou terapií k léčbě vysoce

závažného onemocnění při užití přípravku výskyt závažných nežádoucích účinků nižší alespoň

o 40 % / které jako jediné snižují podíl pacientů, kteří museli z důvodů nežádoucích účinků

ukončit terapii, nejméně o 40 % / které jako jediné snižují závažné lékové interakce alespoň o

40 % / u kterých dochází k podstatnému snížení úmrtnosti a k prodloužení střední doby přežití

o více než 2 roky, nebo, jde-li o pacienty, u nichž je předpokládané přežití kratší než 24 měsíců,


k prodloužení předpokládané doby života alespoň o 50 %, nejméně však o 6 měsíců, nebo

které snižují rozvoj závažných komplikací o více než 40 %.

Dle písm. b) uvedené odstavce se jedná o léčivé přípravky, které mají při terapii vysoce

závažného onemocnění, které dosud nebylo ovlivnitelné účinnou terapií, klinicky vyšší

účinnost určenou podle ustanovení § 27 odst. 2 obdobně.

A dle písm. c) uvedeného odstavce se jedná o léčivé přípravky určené k terapii vysoce

závažných onemocnění, u kterých dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě

nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, tehdy, odůvodňují-li dostupné údaje

dostatečně průkazně jejich přínos pro léčbu, jestliže: přípravky nemají alternativu / přípravky

lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit

dosavadní terapií, a dosavadní údaje nasvědčují klinicky významně vyšší účinnosti / přípravky

představují zcela nový koncept léčby onemocnění ve srovnání se stávající terapií v případech,

kdy stávající terapie není pro významnou skupinu pacientů dostatečně vhodná a existuje

odůvodněný předpoklad klinicky významně vyšší účinnosti a bezpečnosti, nebo / přípravky

jsou klinicky významně účinné i v případě rezistence choroby na jinou terapii a jsou známy

údaje prokazující jejich účinek u definované skupiny pacientů neodpovídajících na dostupnou

terapii.

S ohledem na skutečnost, že držitel rozhodnutí o registraci nepožaduje posouzení

předmětného přípravku jakožto vysoce inovativního, se Ústav posouzením kritérií

inovativnosti a stanovením dočasné úhrady v tomto správním řízení nezabýval.

Maximální cena

Přípravek podléhá regulaci maximální cenou výrobce.


Kód SÚKL Název léčivého

přípravku Doplněk názvu

Maximální cena

(Kč)/balení, návrh žadatele

0168502 BUCCOLAM 2,5MG ORM SOL 4X0,5ML 1903,00

0168503 BUCCOLAM 5MG ORM SOL 4X1ML 1903,00




Přípravek (p. č. 1): 0168502 BUCCOLAM 2,5MG ORM SOL 4X0,5ML

Podle zákona o veřejném zdravotním pojištění byla pro posuzovaný přípravek stanovena

maximální cena výrobce dle ustanovení § 39a odst. 2 písm. a) tohoto zákona.


Do cenového srovnání byly zahrnuty přípravky s ohledem na držitele registračního rozhodnutí,

které obsahují stejnou léčivou látku v téže lékové formě a síle a jejichž odchylka ve velikosti

balení není větší než 10 % jednotek lékové formy dle ustanovení § 8 vyhlášky č. 376/2011 Sb.

Ve Francii (EUR) byla nalezena cena výrobce.

Od ceny pro konečného spotřebitele nalezené ve Španělsku (EUR) byla odečtena DPH ve výši

4,00 %, degresivní obchodní přirážka lékárny a degresivní obchodní přirážka distributora.

Od ceny pro konečného spotřebitele nalezené v Itálii (EUR) byla odečtena DPH ve výši 10,00

%, marže lékárny 30,35 % a marže distributora 3,00 %.

Přehled přepočtů zahraničních cen na ceny výrobce a informační zdroje jsou součástí spisové

dokumentace tohoto správního řízení.

Ceny výrobce v zahraniční měně byly přepočteny na Kč v souladu s ustanovením § 3 vyhlášky

č. 376/2011 Sb. čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní

bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející kalendářnímu čtvrtletí, ve kterém bylo správní

řízení zahájeno, tedy za období 1. čtvrtletí 2018.

Maximální cena byla vypočtena jako průměr cen výrobce přípravku v zemích referenčního

koše. Země s nejnižší zjištěnou cenou výrobce přepočtenou na velikost balení posuzovaného

přípravku jsou v pořadí od nejnižší ceny následující: Francie (1744,36 Kč), Španělsko (1765,52

Kč), Itálie (2077,06 Kč). Při stanovení maximální ceny nebyl aplikován postup pro vysoce

inovativní léčivé přípravky dle ustanovení § 39a odst. 8 zákona o veřejném zdravotním

pojištění.

Nejnižší cena výrobce posuzovaného přípravku zjištěná v zemi referenčního koše není nižší o

více než 20 % než průměr druhé a třetí nejnižší ceny výrobce tohoto přípravku v ostatních

zemích referenčního koše. Cena vypočtená dle průměru cen výrobce přípravku v zemích

referenčního koše je výslednou maximální cenou.

Kód SÚKL Název LP Maximální cena návrh žadatele

0168502 BUCCOLAM 1862,31 Kč 1903,00 Kč

2,5MG ORM SOL 4X0,5ML

Návrh žadatele není nižší než maximální cena zjištěná Ústavem. Ústav stanovil maximální

cenu ve výši zjištěné Ústavem.


Přípravek (p. č. 2): 0168503 BUCCOLAM 5MG ORM SOL 4X1ML






















pojištění.






0168503 BUCCOLAM 1862,31 Kč 1903,00 Kč

5MG ORM SOL 4X1ML




Přípravek (p. č. 3): 0168504 BUCCOLAM 7,5MG ORM SOL 4X1,5ML






















pojištění.







0168504 BUCCOLAM 1862,31 Kč 1903,00 Kč

7,5MG ORM SOL 4X1,5ML



Přípravek (p. č. 4): 0168505 BUCCOLAM 10MG ORM SOL 4X2ML






















pojištění.







0168505 BUCCOLAM 1862,31 Kč 1903,00 Kč

10MG ORM SOL 4X2ML



Stanovení obvyklé denní terapeutické dávky (dále jen „ODTD“)


Žadatel nenavrhuje pro posuzované léčivé přípravky žádnou konkrétní výši ODTD.


Referenční

skupina

Léčivá

látka ATC ODTD

Frekvence

dávkování

DDD dle

WHO

Doporučené

dávkování

dle SPC

---

Midazolam

pro

bukální

aplikaci

N05CD08

1,0000

předplněná

stříkačka

1 x

v případě

potřeby

nestanovena

Jedna

předplněná

stříkačka

v síle

zvolené

podle věku

pacienta.

ODTD léčivé látky midazolam pro bukální aplikaci byla stanovena dle ustanovení § 15 odst. 4

vyhlášky č. 376/2011 Sb. („Pokud nelze obvyklou denní terapeutickou dávku stanovit vzhledem

k charakteru přípravku a různému rozsahu dávkování s ohledem na individualizaci použití,

použije se pro stanovení obvyklé denní terapeutické dávky jedna dávka přípravku nebo, není-li

to možné, vhodná jednotka hmotnosti přípravku“). ODTD byla stanovena v referenční indikaci

léčba dlouhotrvajících, akutních, konvulzivních záchvatů u kojenců, batolat, dětí a

dospívajících.

Definovaná denní dávky (dále jen „DDD“) pro midazolam pro bukální aplikaci (zkratka SL dle

ATC/DDD indexu) nebyla Světovou zdravotnickou organizací (WHO) stanovena. (2)

Dle platného SPC (1) je dávkování přípravků BUCCOLAM následující:


Standardní dávky:

Věkové rozpětí Dávka Barva štítku

3 až 6 měsíců hospitalizace 2,5 mg Žlutá

> 6 měsíců až < 1 rok 2,5 mg Žlutá

1 rok až < 5 let 5 mg Modrá

5 let až < 10 let 7,5 mg Nachová

10 let až < 18 let 10 mg Oranžová

Pečovatelé smí podat pouze jednu dávku midazolamu. Pokud záchvat neskončí do 10 minut

po podání midazolamu, je nutné vyhledat okamžitou lékařskou pomoc a zdravotníkovi předat

prázdnou injekční stříkačku, podle níž získá informace o dávce, kterou pacient dostal.

Pokud se záchvaty znovu objeví po počáteční odpovědi, nelze druhou nebo opakovanou dávku

podat bez konzultace s lékařem.

Celý objem roztoku je nutné pomalu aplikovat do prostoru mezi dásní a tváří.

Laryngotracheální aplikaci je nutné zamezit, aby se předešlo náhodné aspiraci roztoku. V

případě nutnosti (u větších objemů a/nebo menších pacientů) je nutné přibližně polovinu

dávky pomalu podat na jednu stranu úst, a poté druhou polovinu pomalu podat na druhou

stranu. (1)

Dle českých doporučení EpiStop 2017 činí jednorázová dávka midazolamu pro děti do 3 let činí

0,15–0,3 mg/kg i.v., pro starší děti 0,1 mg/kg i.v. Midazolam lze v akutní situaci aplikovat i

intramuskulárně (0,2–0,3 mg/kg pro dosi), nazálně, bukálně nebo rektálně. (16) Dle českého

Cerebrovaskulárního manuálu (11) je doporučený terapeutický postup při záchvatu trvajícím 5-

10 minut následující: „Pokud není žilní přístup, pak: Dormicum (midazolam) 10 mg bukálně,

Dormicum (midazolam) 10 mg i.m., Diazepam 10 mg rektálně. (Poloviční dávky u starších

pacientů nebo při váze < 50 kg, dávky lze ev. opakovat za 10 min..)“. Dle „Management

protocols for status epilepticus in the pediatric emergency room: systematic review article“ (12)

a „Review and update of the Hong Kong Epilepsy Guideline on status epilepticus“ (14) se podává

midazolam bukální v bolusové dávce 5-10 mg, dle „Management of Status Epilepticus in

Children“ (13) v dávce 0,5 mg/kg.

Ústav navrhuje stanovit ODTD v souladu s ustanovením § 15 odst. 4 vyhlášky č. 376/2011 Sb.

ve výši jedné dávky přípravku – tj. jedné předplněné stříkačky - a to vzhledem k charakteru

přípravku a různému rozsahu dávkování s ohledem na individualizaci použití.

Vzhledem k výše uvedenému Ústav navrhuje stanovit ODTD ve výši 1 předplněná stříkačka,

frekvence dávkování 1 x v případě potřeby (záchvatu).


Základní úhrada


Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu

Základní úhrada

(Kč)/balení, návrh

žadatele

0168502 BUCCOLAM 2,5MG ORM SOL

4X0,5ML 1785,42



4X1,5ML 1785,42



Léčivá látka: midazolam pro bukální podání (N05CD08)

Základní úhrada léčivé látky byla stanovena v souladu s ustanovením § 39c odst. 4 zákona o

veřejném zdravotním pojištění. Vzhledem k tomu, že posuzované léčivé přípravky (dále jen

„přípravky“) s obsahem léčivé látky midazolam pro bukální podání (dále jen „posuzovaná

skupina“) nelze zařadit do žádné z referenčních skupin dle vyhlášky č. 384/2007 Sb., stanovil

Ústav základní úhradu léčivé látce v těchto přípravcích obsažené.

Základní úhrada byla stanovena dle ustanovení § 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném

zdravotním pojištění.

Základní úhrada ve výši 436,0888 Kč za ODTD vychází z nejnižší ceny výrobce v přepočtu na

ODTD referenčního přípravku BUCCOLAM 2,5MG ORM SOL 4X0,5ML (cena výrobce

1744,35534000 Kč) zjištěné ve Francii.

Stanovení základní úhrady dle ustanovení § 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném

zdravotním pojištění

Vzhledem k tomu, že žádný z přípravků z posuzované skupiny nebyl v uplynulém ukončeném

kalendářním čtvrtletí v ČR obchodován, byly do cenového srovnání zařazeny přípravky, které

jsou předmětem tohoto správního řízení.

Rozhodné období je vztaženo k datu zahájení správního řízení, tedy ke dni 16. 5. 2018.

Ceny byly zjišťovány u přípravků se silou v rámci intervalu.


Od cen přípravků zjištěných v zahraničí byly odečteny případné národní daně a obchodní

přirážky. Takto získané ceny výrobce v národní měně byly přepočítány na Kč čtvrtletním

průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za rozhodné období dle

ustanovení § 11 vyhlášky č. 376/2011 Sb., tj. za stejné čtvrtletí jako pro vyhodnocení

dostupnosti výše.

ODTD byly stanoveny způsobem popsaným v části „Stanovení obvyklé denní terapeutické

dávky (ODTD)“.


Výsledná cena výrobce (EUR) byla přepočtena na Kč čtvrtletním průměrem kurzu devizového

trhu vyhlášeným Českou národní bankou za rozhodné období podle ustanovení § 11 vyhlášky

č. 376/2011 Sb., tj. za stejné období jako pro vyhodnocení dostupnosti výše.

Zjištěné ceny výrobce byly vyděleny počtem ODTD v balení. Následně byl vybrán přípravek s

nejnižší cenou za ODTD (zaokrouhlenou na 4 desetinná místa matematicky) – referenční

přípravek. Referenčním přípravkem je BUCCOLAM 2,5MG ORM SOL 4X0,5ML zjištěný ve

Francii.

Léčivá

látka

ODTD LP Síla Velikost

balení

Cena výrobce* Počet

ODTD/balení

midazolam

pro bukální

podání

1

předplněná

stříkačka

BUCCOLAM

2,5MG

ORM SOL

4X0,5ML

1

předplněná

stříkačka

4

předplněné

stříkačky

1744,35534000

Kč

4,00000000

* cena výrobce v Kč očištěná o národní daně a obchodní přirážky přepočtená směnným kurzem mezi

státem, kde byla zjištěna, a Českou republikou

Základní úhrada za jednotku lékové formy – midazolam pro bukální podání (ODTD 1

předplněná stříkačka)

Frekvence dávkování: 1x denně

Interval: od 0,5 předplněné stříkačky do 2 předplněných stříkaček

1 předplněná stříkačka (ODTD) 436,0888 Kč (1744,35534000 Kč/4,00000000)

Úhrada byla stanovena aritmeticky pro síly v intervalu podle ustanovení § 18 vyhlášky č.

376/2011 Sb.

Úhrada byla u všech sil stanovena ve stejné výši jako u dávky výchozí pro ODTD, jelikož se

jedná o přípravky nezařazené do referenční skupiny, které mají cenu stejnou pro všechny síly

(„flat price“).


Navýšení základní úhrady v souladu s ustanovením § 16 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb.

Jelikož Ústav neobdržel souhlas všech zdravotních pojišťoven se zvýšením úhrady ve veřejném

zájmu, Ústav základní úhradu podle ustanovení § 16 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. nenavýšil.

Navýšení základní úhrady v souladu s ustanovením § 16 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb.

Ústav porovnal nejnižší cenu v přepočtu za ODTD zjištěnou v kterékoli zemi EU oproti průměru

druhé a třetí nejnižší ceny téhož přípravku (referenčního přípravku). Nejnižší cena výrobce

zjištěná ve Francii je o 9,20 % nižší než průměr druhé a třetí nejnižší ceny výrobce téhož

přípravku zjištěných v ostatních zemích EU. Podmínka odchylky pro navýšení úhrady uvedená

v ustanovení § 16 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. nebyla splněna.

Stanovení základní úhrady dle ustanovení § 39c odst. 2 písm. b) zákona o veřejném


Ústav neuplatnil postup stanovení základní úhrady podle ustanovení § 39c odst. 2 písm. b)

zákona o veřejném zdravotním pojištění, protože nebyla nalezena jiná srovnatelně účinná a

nákladově efektivní terapie.

Stanovení základní úhrady dle ustanovení § 39c odst. 2 písm. c) zákona o veřejném


Ústav neuplatnil postup stanovení základní úhrady podle ustanovení § 39c odst. 2 písm. c)

zákona o veřejném zdravotním pojištění, protože nebyla zjištěna dohodnutá nejvyšší cena

léčivého přípravku náležejícího do posuzované skupiny předložená nejpozději ve lhůtě k

vyjádření se k podkladům pro rozhodnutí, která by byla nižší než základní úhrada vypočtená

podle ustanovení § 39c odst. 2 písm. a), nebo b) téhož zákona.

Stanovení základní úhrady dle ustanovení § 39c odst. 2 písm. d) zákona o veřejném


Ústav neuplatnil postup stanovení základní úhrady podle ustanovení § 39c odst. 2 písm. d)

zákona o veřejném zdravotním pojištění, protože nebyla zjištěna dohoda o úhradě léčivého

přípravku náležejícího do posuzované skupiny předložená nejpozději ve lhůtě k vyjádření se k

podkladům pro rozhodnutí, která by byla nižší než základní úhrada vypočtená podle

ustanovení § 39c odst. 2 písm. a), b), nebo c) téhož zákona.

Snížení základní úhrady dle ustanovení § 39c odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění

Ústav neshledal důvody pro snížení základní úhrady dle ustanovení § 39c odst. 3 zákona o

veřejném zdravotním pojištění.

Stanovení základní úhrady dle ustanovení § 39c odst. 5 zákona o veřejném zdravotním

pojištění


Léčivá látka midazolam pro bukální podání je zařazena do skupiny číslo 143 přílohy č. 2 zákona

o veřejném zdravotním pojištění (antiepileptika ze skupiny benzodiazepinů a karboxamidů),

protože klinickým použitím a chemickou strukturou odpovídá názvu této skupiny přílohy č. 2.

Úhrada za balení posuzovaných přípravků byla stanovena jako součin úhrady za jednotku

lékové formy a počet jednotek lékové formy v balení.

Ústavem stanovená výše úhrady léčivého přípravku BUCCOLAM 2,5MG ORM SOL 4X0,5ML,

kód SUKL 0168502 (1744,36 Kč), je nižší než návrh žadatele (1785,42 Kč) a pro výši úhrady

tohoto přípravku je rozhodné stanovisko Ústavu.

Ústavem stanovená výše úhrady léčivého přípravku BUCCOLAM 5MG ORM SOL 4X1ML, kód

SUKL 0168503 (1744,36 Kč), je nižší než návrh žadatele (1785,42 Kč) a pro výši úhrady tohoto

přípravku je rozhodné stanovisko Ústavu.







Informativní přepočet na maximální úhradu pro konečného spotřebitele publikovanou

v Seznamu cen a úhrad léčiv:

Kód SÚKL Název LP Doplněk názvu Výše úhrady na hodnotu

publikovanou v Seznamu cen a

úhrad (Kč)





Informativní přepočet úhrady na hodnotu publikovanou v Seznamu cen a úhrad je proveden

dle vzorce „UHR LP = [JUHR LP x sazba + NÁPOČET / (počet ODTD v balení ref. LP / počet ODTD

v balení LP) ] x DPH“ ze stanoviska Ministerstva zdravotnictví č. j. MZDR73123/2011 vydaného

dne 9. 11. 2011.


Úprava úhrady oproti základní úhradě


Žadatel nenavrhuje žádnou úpravu úhrady oproti základní úhradě.


Úprava úhrady oproti základní úhradě v souladu s vyhláškou č. 376/2011 Sb., nebyla

provedena, jelikož o úpravu úhrady nebylo žádáno.

Další zvýšená úhrada


Žadatel nepožaduje stanovení jedné další zvýšené úhrady.


Na základě hodnocení posuzovaného přípravku nebyla nalezena specifická indikace ani určitá

skupina pacientů, pro které by bylo možné stanovit jednu další zvýšenou úhradu. O stanovení

další zvýšené úhrady nebylo žádáno.

Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet

• Stanovisko žadatele:

Dne 16. 5. 2018 byla pro účely stanovení výše a podmínek úhrady léčivého přípravku

BUCCOLAM žadatelem předložena analýza nákladové efektivity a dopadu na rozpočet.

Kompletní dokumenty, jež byly Ústavu k hodnocení předloženy, jsou součástí spisu správního

řízení.

1. Nákladová efektivita

Níže Ústav shrnuje základní parametry předložené analýzy nákladové efektivity. Podrobné

informace včetně výsledků hodnocení, případně označení relevantních scénářů pro

rozhodnutí, jsou uvedeny v textu v části „Stanovisko Ústavu“.


• Shrnutí základních parametrů předložené analýzy

Parametr Popis parametru

Splnění

požadavků

na

hodnocení

Cíl analýzy

prokázání nákladové efektivity LP BUCCOLAM v indikaci

terapie epilepsie (dlouhotrvající, akutní, konvulzivní

záchvaty)

ANO

Hodnocená

intervence midazolam, orální roztok ANO

Komparátor diazepam, rektální roztok ANO

Farmakoekonomický

model rozhodovací strom ANO

Perspektiva plátce - zdravotních pojišťoven ČR ANO

Cílová populace děti od 3 měsíců do 18 let ANO

Časový horizont 6 let ANO

Typ hodnocení

(parametr přínosu) cost-utility analysis (QALY) ANO

Údaje o účinnosti a

bezpečnosti

McIntyre et al., 2005(3)

Lee et al., 2014(15) ANO

Údaje o kvalitě života Panel Delphi, Lee et al., 2014(15) ANO

Náklady přímé náklady ANO

Diskontní sazba 3 % ANO

Výsledek (základní

scénář) – dominantní ANO

Jednocestná analýza

senzitivity Dominantní – 843 tis. Kč/QALY ANO

Probabilistická

analýza senzitivity 80 % ANO

Pozn.: Předložená analýza nákladové efektivity vyhovuje minimálním požadavkům na úplnost a kvalitu

dle metodiky SP-CAU-028 pouze v případě, kdy vyhovují všechny uvedené dílčí parametry hodnocení.


a. Farmakoekonomický model a základní nastavení analýzy

Žadatel pro potřeby analýzy nákladové efektivity adaptoval zdravotně-ekonomický model na

podmínky ČR, jehož struktura je typická pro epilepsii. Model umožňuje projekci výsledků

klinických studií v léčbě akutního dlouhotrvajícího konvulzivního záchvatu a zároveň je s jeho

pomocí možné kombinovat klinické výsledky s údaji o kvalitě života pacientů a náklady na


jejich léčbu, přičemž uvažuje stavy, které mohou být považovány za klíčové v průběhu daného

onemocnění. Ústav z těchto důvodů použití popsaného modelu akceptuje.

Analýza typu cost-utility s parametrem přínosu QALY byla realizována z perspektivy plátce

zdravotní péče s uplatněním 3% diskontní sazby. Diskontní sazba byla jedním ze vstupů

jednocestné analýzy senzitivity.

Ústav uvádí, že základní nastavení analýzy bylo zvoleno správně a odpovídá metodice Ústavu

SP-CAU-028.

b) Komparátor

Žadatelem zvolený komparátor – diazepam, rektální roztok je v terapii akutního

dlouhotrvajícího konvulzivního záchvatu v daném stádiu a linii léčby u cílové populace

pacientů přijímán jako obvyklý a současně je hrazený z prostředků veřejného zdravotního

pojištění. Volba komparátoru je rovněž v souladu s českými a zahraničními doporučenými

postupy (viz část „Posouzení terapeutické zaměnitelnosti“). Ústav proto považuje zvolený

komparátor za relevantní pro účely analýzy nákladové efektivity.

b. Cílová populace

Cílovou populaci tvořili pacienti s akutním dlouhotrvajícím konvulzivním záchvatem.

Definovaná cílová populace resp. její charakteristiky se shodují s populací vstupující do

farmakoekonomického modelu, populací v podkladové studii McIntyre et al., 2005 i s populací

uvedenou v SPC léčivého přípravku BUCCOLAM.

c. Časový horizont

Zvolený 6letý časový horizont je s ohledem na charakter a průběh daného onemocnění

akceptovatelný. V analýze senzitivity byla použita délka modelace v délce 1 roku.

d. Zdrojová data analýzy

Údaje o účinnosti a bezpečnosti

Údaje o účinnosti a bezpečnosti midazolamu, orální roztok v porovnání s diazepamem,

rektální roztok u cílové populace pacientů v léčbě dlouhotrvajících akutních konvulzivních

záchvatů pocházely z klinické studie McIntyre et al., 2005(3) a cost-efectiveness studie Lee et

al., 2014(15). Studie McIntyre et al., 2005(3) je detailně popsána v části Posouzení terapeutické

zaměnitelnosti.

Ústav údaje o účinnosti hodnocené a komparované intervence pocházející ze studie McIntyre

et al., 2005(3) a Lee et al., 2014(15) akceptuje.

Údaje o kvalitě života

Údaje o kvalitě života pacientů pocházely z Delphi panelu expertů. Kvalita života byla měřena

pomocí metody EQ–5D. Uvedené hodnoty použitých utilit byly publikované ve studii Lee et al.,

2014.(15)


V rámci stanovení kvality života pro pediatrickou populaci, byli lékaři z Delphi panelů požádáni

o odhad utilit/disutilit při záchvatu pomocí dotazníku EQ-5D-5L. Uvedený postup byl nutný

z toho důvodu, že se jedná o pediatrickou populaci, u které je obtížné získat hodnoty utilit

standardní formou, identickou jako u dospělé populace.

Ústav údaje o kvalitě života pacientů s dlouhotrvajícím akutním konvulzivním záchvatem

pocházející z Delphi panelu expertů, resp. studie Lee et al., 2014(15), akceptuje.

e. Náklady (costing)

V souladu se zvolenou perspektivou plátce žadatel v analýze nákladové efektivity uvažoval

pouze přímé náklady. Jednalo se o náklady na farmakoterapii, ambulantní péči, transport a

hospitalizaci. Údaje o čerpání péče (resource use) pocházely z panelu expertů doloženého

žadatelem. Jednotkové náklady žadatel převzal z platného Seznamu hrazených léčivých

přípravků (SCAU180401) a platné legislativy. Náklady na BUCCOLAM vycházely z navržené

úhrady ve výši 584,07 Kč/1 stříkačka, tato úhrada je v souladu s Ústavem navrhovanou výší

úhrady.

Ústav uvádí, že akceptuje žadatelem uvažované náklady.

f. Výsledek

Předložená analýza nákladové efektivity ukazovala dominantní výsledek základního scénáře.

Ústav tento výsledek z výše uvedených důvodů považuje za relevantní.

g. Nejistota a analýza senzitivity

Pro kvantifikaci nejistoty spjaté s hodnocením nákladové efektivity midazolamu, orální roztok

žadatel přeložil analýzu scénářů, jednocestnou a probabilistickou analýzu senzitivity.

V analýze scénářů žadatel testoval vliv diskontace (0% a 5%), zkrácení časového horizontu na

1 rok, počet záchvatů za rok (5 záchvatů/rok) a zahrnutí pouze nákladů na farmakoterapii.

Pouze při zohlednění samotné medikace (bez přednemocniční, ambulantní a hospitalizační

péče) nebyl přípravek BUCCOLAM dominantní intervencí. V tomto případě byl ICER ve výši 843

tis. Kč/QALY.

V jednocestné analýze senzitivity žadatel testoval vliv všech parametrů, které mohou mít

významný vliv na výsledek přeloženého hodnocení nákladové efektivity. Výsledek byl nejvíce

ovlivněn pravděpodobností výskytu dalšího záchvatu při léčbě přípravkem BUCCOLAM a

pravděpodobností trvání záchvatu delší než 10 minut po podání přípravku BUCCOLAM.

Žádný z předložených scénářů nepřekračoval Ústavem akceptovanou hranici ochoty platit ve

výši 1,2 mil. Kč/QALY.


V rámci pravděpodobnostní analýzy senzitivity žadatel představil graf cost-effectiveness plot

(CEP) a křivku cost-effectiveness acceptability curve (CEAC). Z předložené CEAC vyplynulo,

že při nastavení hranice na akceptovatelnou hodnotu 1,2 mil. Kč/QALY lze midazolam, orální

roztok považovat za nákladově efektivní s pravděpodobností 80 %.

Ústav uvádí, že na základě výsledků předložených analýz senzitivity lze konstatovat,

že nejistota spojená s hodnocením nákladové efektivity midazolamu, orální roztok byla

v dostatečné míře diskutována.

h. Limitace analýzy

Ústav v předložené analýze nenalezl zásadní limitace, jež by znemožňovaly relevantně

posoudit nákladovou efektivitu hodnocené intervence.

i. Závěr

V předložené analýze nákladové efektivity žadatel srovnával náklady a přínosy midazolamu,

orální roztok v porovnání s diazepamem, rektální roztok v léčbě dlouhotrvajících akutních

konvulzivních záchvatů u dětí a adolescentů ve věku od 3 měsíců až do 18 let v podmínkách

České republiky.

Na základě výše uvedeného Ústav považuje výsledek analýzy nákladové efektivity za

relevantní a konstatuje, že midazolam, orální roztok lze v předmětné indikaci u zvolené cílové

populace považovat za nákladově efektivní intervenci, neboť nepřekračuje Ústavem

akceptovanou hranici ve výši 1,2 mil. Kč/QALY.

K použité akceptovatelné hranici poměru nákladů a přínosů Ústav uvádí, že v souladu s

požadavkem § 15 odst. 8 věty druhé zákona o veřejném zdravotním pojištění byla analyzována

správní řízení s terapeutickými postupy, které při vyšších nákladech přinášely vyšší

terapeutický účinek. Z analýzy proběhlých správních řízení vyplynulo, že 97 % terapeutických

postupů má tento poměr nižší než 1,2 milionu Kč/QALY. Terapeutické postupy s poměrem

nákladů a přínosů pod hranicí 1,2 milionu Kč/QALY tak lze považovat za nákladově efektivní,

neboť splňují podmínku danou ustanovením § 15 odst. 8 věty druhé zákona o veřejném

zdravotním pojištění. Detailní popis provedené analýzy je součástí metodiky Ústavu SP-CAU-

028.

• Analýza dopadu na rozpočet

Níže Ústav shrnuje základní parametry předložené analýzy dopadu na rozpočet. Podrobné

informace včetně výsledků hodnocení, případně označení relevantních scénářů pro

rozhodnutí, jsou uvedeny v textu v části „Stanovisko Ústavu“.


• Shrnutí základních parametrů předložené analýzy

Parametr Popis parametru

Splnění

požadavk

ů na

hodnocení

Hodnocená intervence midazolam, orální roztok ANO

Komparátor diazepam, rektální roztok ANO

Zdroj údajů o počtu

pacientů ČSÚ, Komárek et al., 2007, panel expertů ANO

Náklady přímé (shodné jako v NEF) ANO

Výsledek úspora 9,2–úspora 18,4 mil. Kč v prvním až pátém

roce ANO

Rok 1 2 3 4 5

Počet pacientů léčených

hodnocenou intervencí 1 988 2 784 3 181 3 579 3 977

Penetrace na trh* 25 % 35 % 40 % 45 % 50 %

Dopad na rozpočet (mil.

Kč) úspora 9,2

úspora

12,8

úspora

14,7

úspora

16,5

úspora

18,4

Minimum (mil. Kč) úspora 4,9 úspora 6,8 úspora 7,8 úspora 8,8 úspora 9,8

Maximum (mil. Kč) úspora

11,0

úspora

15,4

úspora

17,6

úspora

19,8

úspora

22,0

* Penetrace na trh je již zohledněna v počtech pacientů léčených danou terapií.


a. Počty pacientů

Ústav akceptuje postup a odhad velikosti cílové populace na základě údajů z ČSÚ, publikace

Komárek et al., 2007 a panelu expertů. Penetraci léčivého přípravku BUCCOLAM na trh žadatel

odhadl na 25–50 % v prvním až pátém roce.

Ústav míru penetrace resp. odhadovaný počet skutečně léčených pacientů s ohledem

charakter onemocnění a potenciál hodnocené intervence považuje za akceptovatelný a

očekávatelný.

b. Komparátor

Ústav považuje zvolený komparátor – diazepam, rektální roztok za relevantní komparátor pro

analýzu dopadu na rozpočet.


c. Náklady a jejich kalkulace

V souladu se zvolenou perspektivou plátce žadatel v analýze dopadu na rozpočet uvažoval

pouze přímé náklady. Jednalo se o náklady na farmakoterapii, ambulantní péči, transport a

hospitalizaci. Náklady na BUCCOLAM vycházely z navržené úhrady ve výši 584,07 Kč/1

stříkačka. Tato úhrada je v souladu s Ústavem navrženou výší úhrady. Struktura a výše

nákladů byly totožné jako v analýze nákladové efektivity.

Ústav uvádí, že akceptuje žadatelem uvažované náklady.

d. Výsledek

Předložená analýza dopadu na rozpočet ukazovala výsledek základního scénáře ve výši úspor

9,2 až 18,4 mil. Kč v prvním až pátém roce. Ústav tento výsledek z výše uvedených důvodů

považuje za relevantní.

e. Analýza senzitivity

Pro kvantifikaci nejistoty spjaté s hodnocením dopadu na rozpočet midazolamu, orální roztok

žadatel přeložil jednocestnou analýzu senzitivity.

V jednocestné analýze senzitivity žadatel testoval vliv všech parametrů (velikost cílové

populace ±20 %, tržní podíl ±10 %, náklady na rektální diazepam ±20 % a 5 záchvatů za rok),

které mohou mít významný vliv na výsledek přeloženého hodnocení dopadu na rozpočet. Ve

všech předložených scénářích docházelo k úspoře prostředků z veřejného pojištění.

Ústav uvádí, že na základě výsledků předložené analýzy senzitivity lze konstatovat, že nejistota

spojená s hodnocením dopadu na rozpočet midazolamu, orální roztok byla v dostatečné míře

diskutována.

f. Závěr

V předložené analýze žadatel odhadoval dopad do rozpočtu při vstupu přípravku BUCCOLAM

do systému veřejného zdravotního pojištění v České republice.

Na základě relevantního scénáře předloženého žadatelem lze předpokládat, že v následujícím

pěti letech bude léčivým přípravkem BUCCOLAM léčeno 1 988–3 977 pacientů, což bude mít

za následek dopad na rozpočet veřejného zdravotního pojištění ve výši úspor 9,2–18,4 mil. Kč

v prvním až pátém roce.

Ústav kalkulovaný dopad na rozpočet, považuje za očekávatelný a z důvodu úspory prostředků

veřejného zdravotního pojištění za akceptovatelný.


Podmínky úhrady


Žadatel v žádosti a v jejím upřesnění ze dne 20. 9. 2018 (ve spisu pod č. j. sukl329868/2018)

navrhuje omezit úhradu posuzovaných léčivých přípravků preskripčním omezením:

L/NEU


Ústav posoudil možnost stanovení podmínek úhrady předmětných léčivých přípravků v

souladu s ustanovením § 39b zákona o veřejném zdravotním pojištění.

Farmakologické vlastnosti léčivých přípravků vyžadují aplikaci ustanovení § 39b odst. 10 písm.

a) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovení § 33 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011

Sb., a proto jim Ústav navrhuje stanovit tyto podmínky úhrady:

L/NEU

Odůvodnění:

Ústav s ohledem na účinnost a bezpečnost terapie předmětným léčivým přípravkem stanovil

preskripční omezení na lékaře se specializací v oboru neurologie, dětská neurologie,

s možností přenositelnosti preskripce na lékaře jiné odbornosti.

Dle platného SPC je LP BUCCOLAM možné použít pouze u pacientů, u nichž byla

diagnostikována epilepsie. Ústav má za to, že tuto diagnózu stanovuje pouze odborný lékař se

specializací v oboru neurologie či dětská neurologie, proto navrhuje stanovit posuzovaným

léčivým přípravkům preskripční omezení s touto limitací.

Ústav nenavrhuje stanovit posuzovaným přípravkům indikační omezení, neboť je toho názoru,

že SPC jasně stanovuje možnosti použití předmětných léčivých přípravků a populaci cílových

pacientů není třeba nijak více konkretizovat či omezovat.


Závěr hodnotící zprávy

I. Výše maximální ceny

Ústavem stanovená výše maximální ceny léčivého přípravku BUCCOLAM 2,5MG ORM SOL

4X0,5ML, kód SUKL 0168502 (1862,31 Kč), je nižší než návrh žadatele (1903,00 Kč) a pro výši

maximální ceny tohoto přípravku je rozhodné stanovisko Ústavu.

Ústavem stanovená výše maximální ceny léčivého přípravku BUCCOLAM 5MG ORM SOL

4X1ML, kód SUKL 0168503 (1862,31 Kč), je nižší než návrh žadatele (1903,00 Kč) a pro výši


Ústavem stanovená výše maximální ceny léčivého přípravku BUCCOLAM 7,5MG ORM SOL

4X1,5ML, kód SUKL 0168504 (1862,31 Kč), je nižší než návrh žadatele (1903,00 Kč) a pro výši


Ústavem stanovená výše maximální ceny léčivého přípravku BUCCOLAM 10MG ORM SOL

4X2ML, kód SUKL 0168505 (1862,31 Kč), je nižší než návrh žadatele (1903,00 Kč) a pro výši


II. Výše a podmínky úhrady

Kód

SÚKL

Název

přípravku Doplněk názvu

Maximální cena

(Kč) / balení,

návrh žadatele

Maximální cena (Kč) /

balení, stanovisko Ústavu


4X0,5ML 1903,00 1862,31

0168503 BUCCOLAM 5MG ORM SOL

4X1ML 1903,00 1862,31


4X1,5ML 1903,00 1862,31

0168505 BUCCOLAM 10MG ORM SOL

4X2ML 1903,00 1862,31

Kód

SÚKL

Název

přípravku

Doplněk

názvu

Úhrada (Kč)

/ balení,

návrh

žadatele

Úhrada (Kč) /

balení,

stanovisko

Ústavu

Výše úhrady (Kč)

/balení pro

konečného

spotřebitele

0168502 BUCCOLAM 2,5MG

ORM SOL

4X0,5ML

1785,42 1744,36 2336,29














Ústav navrhuje stanovit výše uvedeným léčivým přípravkům následující podmínky úhrady:

L/NEU

Dne: 5. 10. 2018

Vypracovali: PharmDr. Alena Drábková, Mgr. Petra Chytilová

Koordinátor: Ing. Mgr. Jitka Berdárová

Sekce cenové a úhradové regulace SÚKL

Podpis: elektronicky

0168503 BUCCOLAM 5MG

ORM SOL

4X1ML

1785,42 1744,36 2336,29

0168504 BUCCOLAM 7,5MG

ORM SOL

4X1,5ML

1785,42 1744,36 2336,29

0168505 BUCCOLAM 10MG

ORM SOL

4X2ML

1785,42 1744,36 2336,29


Reference:

1. SPC léčivého přípravku BUCCOLAM, Databáze registrovaných léčivých přípravků, SLP a

PZLÚ [online]. Česká republika: SÚKL, 2018 [cit. 2018-05-31]. Dostupné

z:http://www.sukl.cz/modules/medication/search.php

2. DDD_DLE_WHO_MIDAZOLAM, dostupné z: http://www.whocc.no/atc_ddd_index/

3. Mc Intyre J. et al.; Safety and efficacy of buccal midazolam versus rectal diazepam for

emergency treatment of seizures in children: a randomised controlled trial. Lancet

2005; 366: 205-210.

4. Scott RC. Besag FM. Neville BG. Buccal midazolam and rectal diazepam for treatment

of prolonged seizures in childhood and adolescence: a randomised trial. Lancet 1999;

353: 623-626.

5. Mpimbaza A, Ndeezi G, Staedke S, Rosenthal PJ, Byarugaba J. Comparison of buccal

midazolam with rectal diazepam in the treatment of prolonged seizures in Ugandan

children: A randomized clinical trial. Pediatrics 2008;121:e58–64.

doi:10.1542/peds.2007-0930.

6. Brigo F et al. A common reference-based indirect comparison meta-analysis of buccal

versus intranasal midazolam for early statuts epilepticus. CNS Drugs 2015; 29(9): 741-

57.

7. Rozhodnutí v revizním správním řízení o změně výše a podmínek úhrady léčivých

přípravků s obsahem léčivé látky diazepam pro rektální podání, vedené Ústavem pod

sp. zn. SUKLS144414/2015, které bylo vydáno dne 29. 6. 2016 a nabylo právní moci

dnem 20. 7. 2016

8. Epilepsies: diagnosis and management; NICE Clinical guideline [CG137]; Published

date: January 2012 Last updated: April 2018; dostupné z:

https://www.nice.org.uk/guidance/cg137/chapter/1-Guidance#prolonged-or-

repeated-seizures-and-convulsive-status-epilepticus-2

9. Glauser T. et al.; Evidence-Based Guideline: Treatment of Convulsive Status Epilepticus

in Children and Adults: Report of the Guideline Committee of the American Epilepsy

Society; American Epilepsy Society Guideline; J. Epilepsy Currents, Vol. 16, No. 1

(January/February) 2016, pp.: 48-61

10. Trinka E. et al.; Pharmacotherapy for Status Epilepticus; Journal Drugs (2015) 75:1499–

1521

DOI 10.1007/s40265-015-0454-2 dostupné z:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4559580/pdf/40265_2015_Article_4

54.pdf

11. Cerebrovaskulární manuál; Status epilepticus, aktualizováno 28. 11. 2017, dostupné z:

http://www.cmp-manual.cz/101-epilepsie-se.html

12. Au CC, Branco RG, Tasker RC; Management protocols for status epilepticus in the

pediatric emergency room: systematic review article; J Pediatr (Rio J). 2017;93:84-94;

http://dx.doi.org/10.1016/j.jped.2017.08.004

http://www.whocc.no/atc_ddd_index/

http://dx.doi.org/10.1016/j.jped.2017.08.004


13. Smith D.M. et al.; Management of Status Epilepticus in Children; Journal of Clinical

Medicine 2016, 5, 47; doi:10.3390/jcm5040047; www.mdpi.com/journal/jcm

14. Fung Eva LW et al.; Review and update of the Hong Kong Epilepsy Guideline on status

epilepticus; Hong Kong Med J; Volume 23 Number 1; February 2017; dostupné z:

http://www.hkmj.org/system/files/hkmj166025.pdf

15. Lee DC et al. A comparison of the cost-effectiveness of treatment of prolonged acute

convulsive epileptic seizures in children across Europe. Health Economics Review 2014;

4:6.

16. Marusič P. et al.; EpiStop 2017; SOUBOR MINIMÁLNÍCH DIAGNOSTICKÝCH A

TERAPEUTICKÝCH STANDARDŮ U PACIENTŮ S EPILEPSIÍ, dostupné z: www.epistop.cz

17. Cenové reference ke stanovení úhrady a maximální ceny vložené do spisu dne 5. 6. 2018

pod č. j. sukl228129/2018

http://www.hkmj.org/system/files/hkmj166025.pdf

hodnocení žádosti o stanovení maximální ceny a výše a

Documents