Hiperbilirubinemija označava povećanje nivoa bilirubina u serumu, bez obzira na to da li je ili nije klinički uočljiva. Žutica je Mperbilirubinemija koja se uočava pri kliničkom pregledu, a holestaza podrazumeva redukciju toka žuči. Mada hiperbilirubinemija skoro uvek prati holestazu, može biti izolovana pojava i ne mora obavezno obuhvatati holestazu.Bilirubin je lineami tetrapirol, topljiv u mnogim organskim rastvaračima, ah vrlo slabouvodi. Njegovo svojstvo topljivostiu lipidima čini ga opasnim za ćehje, naročito moždane, jer može da prodre kroz ćehjsku membranu i tako u ćeliji stvara ireverzibilne promene. Odovenegativnereakcije postoje u organizmu dva zaštitna mehanizma, prvi vezivanje slobodnog bilirubina za albumine i drugi vezivanje bihrubina sa glukuronskom kiselinom u jetri. Tako se organizam oslobađa bilirubina u njegovom vezanom, netoksičnom obliku.Glavni stepeni u metabolizmu bilirubina su stvaranje, oslobađanje, prihvatanje, konjugacija, izlučivanje, drenažai enterohepatička cirkulacija. Nekonjugovana hiperbili-rubinemija je u vezi sa proizvodnjom, oslobađanjem, prihvatanjem, konjugacijom i enterohepatičkom cirkulacijombilirubina, a konjugovana hiperbilirubinemija je vezana za stepenice u izlučivanju i drenaži. Mogući defekti u metabolizmu bilirubina i njihove posledice su zbimo date u tabeli.Poremećaji u nastanku bilirubina. Glavni deo bilimbina u serumu je rezultat razgradnje hemoglobina zrelih eritrocita. Ovaj proces se dešava u retikuloendotelnom sistemu slezine, jetre i kostne srži. Manji deo bilimbina potiče iz tzv. neefektivne eritropoeze u kostnoj srži. Povećana proizvodnja bilirubina može biti ili posledica ,,šanta“ ako je njegov izvor u povećanoj neefektivnoj eritropoezi, ili ,,hemolizi“ ako je njegov izvor ubrzana razgradnj a zrelih eritro cita. Prvi tip se javlja kod megaloblastnih anemija, sideroblastnih anemija, talasemije, trovanja olovom i u eritropoeznoj porfiriji. Primeri hemolitičkog tipa hiperprodukcije bilimbina su kongenitalna sferocitoza, anemija srpastih ćehja, autoimime hemohtičke anemije, pohcitemija „rubra vera“ i transfuzije krvi.Poremećaji u prenošenju bilirubina. -Pošto je nekonjugovan bilirubin samo minimalno rastvorljiv u vodenom rastvoru, on se zbog toga prenosi reverzibilno vezan za albumin. Srčana insuficijencija je najčešći uzrok povećanja nekonjugovanog bilirubina u hospitalizovanih bolesnika. Hiperbilirubinemija može biti rezultat spontanog ili hirurški postavljenog portokavalnog šanta koji usmerava krv van jetre. Sulfonamidi, sahcilati, sistemska acidoza mogu istisnuti bilirubin iz veze sa albuminom i ometati ga na putu ka jetri. Novorođenčad ima smanjen kapacitet vezivanja bilirubina za albumin i pošto nekonjugovan bilirubin nije rastvorljiv u vodi, on teži deponovanju u CNS, i to rezultuje kemikterusom. U svim tim primerima problem u prenošenju bilirubina do hepatocita rezultuje nekonjugovanom hiperbilirubinemijom.

Poremećaji u prihvatanju bilirubina. -Bilirubin prolazi kroz membranu hepatocita koja ima komplikovan mehanizam percepcije organskih anjona. Povratna difuzija bihrubina je minimalna usled prisustva u citoplazmi hepatocita vezujućeg proteinazvanog hgandin. Hiperbilirubinemija semože javiti u ovom stadijumu kada se organski anjoni ili lekovi, kao što su flavospidična kiselina, kontrastna sredstva za snimanje žučnih puteva, BSP, rifampicin takmiče sa bilirubinom. Inhibicija u metabohzmu bilirubina pomoću lekova je privremena i nije glavni uzrok hiperbilirubinemije.Glavni uzrok hiperbilirubinemije zbog poremećajaprihvatanju bilirubinaje Gilbertov sindrom. Ovaj sindrom asimptomatske nekonjugovane hiperbilirubinemije predstavlja glavni uzrok nekonjugovane hiperbihrubinemije u spoljašnjih i nehospitahzovanih pacijenata gde se javljau oko 5%. Ovaj se češće javlja (2 do 7 : 1) u muškaraca nego u žena i on se obično prvo dijagnostikuje u kasnoj adolescenciji ili ranoj mladosti. Javlja se u više članova iste porodice, ali način nasleđivanja je slabo definisan. Karakteriše se blagom, hroničnom fluktuirajućom, nekonjugovanom hiperbilirubinemijom koja se javlja u odsustvu drugih znakova ih simptoma oboljenja jetre. Bilirubin u seramu se kreće od 1,5 do 6 mg/dl, mada povremeno pada na normalu. Žutica, češće samo ikterus sklera, fluktuira, postaje intezivnija nakon posta, infekcije, ingestije alkohola, hiraških zahvata ili nekog fizičkog rada. Poremećaj se obično otkriva slučajno, kod laboratorijskih ispitivanja krvi iz dragih razloga.Gilbertov sindrom ima benigni tok i ne zahteva terapiju. Dijagnoza se potvrđuje pomoću redukcione ishrane od 400 kalorija (1700 J) ne više od 1/3 kalorija su u obliku masti, za 24-48 časovni period, ih pomoću i.v. davanja 50 mg nikotinske kiseline i nalazom o dvostrukom ili trostrukom povećanjubilirabina. Fenobarbitonski test dovodi do sniženja koncetracije bilirubina u serumu indukcijom glukuronil transferaze. Nije potrebna biopsija jetre kao ni terapija.Poremećaji u konjugaciji bilirubina. Posle prihvatanja bilirubina od strane prenosnog sistema i vezivanja za ligandin, on se prenosi do mitohondrija, pomoću za masne kiseline vezujućeg proteina, ranije označavanog kao Z-protein. On se tada vezuje, pretežno ali ne isključivo za glukoronsku kiselinu. Glukuronizacija se katalizuje pomoću enzima UDP glukuronil-transferaze. Ako UDP glukuronil-transferaze nema, ako je smanjena ili inhibirana zbog nasleđa (Crigler-Najjarov i Gilbertov sindrom), nezrelosti u razvoju (neonatus) ili intervencija sa egzogenim agensima (Lucey-Driscollov sindrom ili žutica majčinog mleka), ova stepenica u metabolizmu bilirubina biće definitivna i javiće se nekonjugovana hiperbilirubinemija.Pacijenti sa Crigler-Najjarovim (tip I) sinđromom imaju potpun nedostatak UDP glukuronil-transferaze. Oni imajupojavu izražene žutice (srednja vrednost iznad 20 mg/dl) u prvih nekoliko dana života i obično umiru od kemikterusa u ranom

detinjstvu.Pacijenti sa Ariasovim sindromom (ih Crigler-Najjarovim tip II sindromom) imaju inkompletan deficit UDP glukuronil-transferaze (prosečno 5-10% od normalne aktivnosti). Žutica (prosečan bilirubin je između 10 i 20 mg/dl) javlja se obično pre desete godine. Kemikteras je redak i pacijenti obično imaju asimptomatsku žuticu kad odrastu. Pošto nešto UDP glukuronil-transferaze postoji, ona može biti indukovana pomoću terapije fenobarbitonom i bihrubin se može smanjiti za vreme hronične administracije.Defekti u izlučivanju bilirubina. Misli se da je ekskrecija ograničavajuća stepenica u metabolizmu bilirabina, aktivan proces u kanalikulamoj membrani posredovan aktivnim prenosiocima. Ona može biti prekinuta hepatocelularnim oboljenjima. Najčešće su posredi ili poremećaji u izlučivanju bilirabina kada je funkcioni integritet procesa prekinut oštećenjem ćehjske membrane, ili biohemijski poremećaj u ekskrecionom procesu.Kada je hepatocelulamo oboljenje odgovomo za poremećaj ekskrecije, postojiobično oštećenje u sekretomom mehanizmu za žučne kiseline, kao i izvestan stepen retencije žučnih kiselina (holestaza) koji može pratiti retenciju bilirabina.Holestazna hiperbilirabinemija zbog poremećaja u izlučivanju je rezultat hepatocelulamog oboljenja, kao što je virusni ili alkoholni hepatitis, i primene nekih lekova. Stepen retencije masnih kiselina udružen sa hepatocelulamim oboljenjem ređi je odonog koji se javlja kada je poremećena sledeća stepenica, drenaža.Kada postoji genetski poremećaj u prenosnom sistemu bilirabina, kao u Dubin-Johnsonovom i Rotorovom sindromu, defekt je specifičan i postoji čista konjugovana hiperbilirabinemija bez povećanja žučnih kiselina i to je hiperbilirubinemija bez holestaze.U Dubin-Johnsonovom sindromu, fluktuirajućažutica, upočetkuneprimetna, često je uočena u dragoj ili trećoj deceniji života, ali su retki neonatalni slučajevi. Žutica se povećava u tradnoći, prilikom operacija i infekcija. Neki pacijenti imaju udružene bolove u gomjem desnom kvadrantu trbuha, nauzeju ili povraćanje. Žutica može biti hronična ili rekurentna, pacijenti mogu biti anikterični, osim u periodu stresa. Bilirubin je obično najmanje 60% konjugovan i obično je manji od 5 mg/dl ali su poznate i vrednosti iznad 20 mg/dl. U većini slučajeva žučna kesica se ne prikazuje na peroralnoj holecistografiji, ali se prikazuje pri skeniranju sa 99mtehnecijumom. Pri biopsiji jetra se prikazuje makroskopski neuobičajeno kao cma boja zbog postojanja pigmenta za koji se mislilo da je melaninu sličan pigment. Klasični dijagnostički znak u Dubin-Johnsonovom sindromu je pojava veće retencije BSP-a u serumu u 90 minuta nego u 45 minuta jer se neizlučena boja vraća u plazmu.Nalaz da 80% ili više koproporfirina u urinu pripada izomeru 1 je patognomoničan

za Dubin-Johnsonov sindrom kada se is-ključi postojanje kongenitalne eritropoezne porfirije. To je benigni sindrom koji ne zahteva terapiju. Fenobarbiton može povremeno redukovati nivo bilirubina.Drugi urođeni defekt prenosioca u membrani je Rotorov sindrom, ali u tom poremećaju može nedostajati preuzimanje ili deponovanje bilirabina od strane jetre. On liči na Dubin-Johnsonov sindrom prema kliničkoj slici, ahserazlikujeutomeštojetranije pigmentovana, oralna holecistografija je normalna i ne postoji porast izlučivanja BSP-a posle 90 minuta. Klinički se manifestuje blagom fluktuirajućom žuticom s povišenjem bilirabina kod infekcije i smanjenjem u tradnoći. U plazmi nalazimo i konjugovani inekonjugovani bilirubin. Laboratorijskitestovi jetre sunormalni kao i histologijajetre.Svi defekti u preuzimanju bilirabina do ove metaboličke tačke su ,,čiste“ hiperbihrabinemije koje se obično javljaju bez pojave drugih poremećaja: oštećenja funkcije jetre, uvećane jetre i slezine i poremećaja toka žuči. Žučne soli se ne zadržavaju u serumu i nema pruritusa iU steatoreje. Ove hiperbiUrubinemije ne vode hiperholesteronemiji, Upidemiji iU ksantomatozi.Poremećaji u drenaži bilirubina. Pošto je konjugovan biUrabin izlučen, on prolazi sukcesivno od kanalikulamih ka intralobularnim žučnim kanalićima, zatim interlobulamim (portnim) žučnim kanaUćima i intrahepatičkim žučnim kanalima. Bilirabin prolazi kroz žučne sudove sve većih kalibara, sve do ekstrahepatičkih kanala. Ako neki deo biUjamog trakta bude blokiran ili nenormalno propustljiv, bilijamapasaža sastojaka žuči se usporava i svi sastojci se zadržavaju. Žutica kod ovih poremećaja je zbog toga uvek holestazna. Veličina povećavanjanivoa žučnih soU, holesterola, alkalne fosfataze ili bilirabina, kao i svrab koji nastaje zbog retencije žučnih soli, pomažu kliničkom razlikovanju ovog oblika žutice od hepatocelulamog oštećenja i apsolutno se razlikuju od čiste hiperbilirubinemije. Holestazni poremećaji mogu biti klasifikovani primamo prema anatomskoj lokalizaciji bloka u bilijamoj drenaži i sekundamo prema etiološkom agensu.Intrahepatička holestaza. Intrahepatička holestaza može biti biohemijska ih anatomska. Biohemijska holestaza, međutim, može predstavljati samo mikroanatomske promene. Holestaza bez velikih anatomskih opstrukcija povremeno se dešava u akutnom virusnom ili alkoholnom hepatitisu ali je najčešće uzrokovana lekovima (medikamentozna holestaza). Ova holestaza je nepredvidljiva i često ima karakteristike hipersenzitivne reakcije. Najčešći lekovi koji izazivaju ovu holestazu su fenotijazini, derivati eritromicina, diazepoksidi, sulfonil-urea, triciklični antidepresivi i antitireoidni preparati.Intrahepatička holestaza u trudnoći. Trudnoća je povezana sa nekoliko različitih uzročnika žutice. Vimsni hepatitis je najčešći uzrok žutice u trudnoći, ali u 1/5 žutih trudnica idiopatska holestaza je uzrok tegoba. Holestatska žutica se može javiti u poslednjem trimestm tmdnoće i biti praćena umerenim svrabom i

povremeno anoreksijom, nauzejom i blagim povraćanjem. Žutica ne mora biti izražena, ona se čak ne mora ni javiti. Aminotransferaze su obično normalne ali ne uvek.Intrahepatička holestaza u tmdnoći j e vezana za estrogene hormone.Nalazi se normalizuju 7-14 dana nakon porođaja.Benigna rekurentna intrahepatička holestaza. Ova holestaza je redak sindrom rekurentne intermitentne intrahepatičke holestaze koja se razlikuje po blagom toku od sličnih sindroma.Rekurentni znaci žutice mogu trajati od dve nedelje do 18 meseci, prosečno 3-4 meseca. Uz simptome koji sugerišu vimsni hepatitis javljaju se nespecifične tegobe kao umor, nervoza, nauzeja, anoreksija, gubitak težine, bolovi ispod desnog rebamog luka. Svrab je rana i vrlo izražena tegoba, mada povremena pojava žutice nije udmžena sa svrabom i obratno. Epizode se prvo javljaju u relativno ranim godinama, obično pre 20, a često pre 10. godine. Mada oboljenje nije primamo porodično, opisano je nekoliko porodica, i kada je tako, dijagnozaje olakšana.Ekstrahepatička holestaza. Ekstrahepatička holestaza je uvek anatomska i može biti uzrokovana konkrementima, strikturama, cistama žučnih puteva, tumorima ili oboljenjimapankreasa. Ova oboljenja su sva potencijalno hirurški rešiva i njihova rana dijagnostika pomoću direktnog uočavanja žučnih puteva je zbog toga neophodna. O tome će biti govora na dmgom mestu.