HYDROGEL NANOPARTICLES IN HYDROGEL NANOPARTICLES IN DRUG DELIVERYDRUG DELIVERY

Bürde Süheyla SUNARBürde Süheyla SUNARBahar 2014Bahar 2014

1. GİRİŞ: İLAÇ SALINIMINDA 1. GİRİŞ: İLAÇ SALINIMINDA NANOPARTİKÜLLERNANOPARTİKÜLLER

• Nanosistemlerin küçük/büyük molekül ağırlıklı etken maddelerin ya da diğer biyoaktif ajanların kontrollü salınımını ve hedeflendirilmesini sağlaması nedeniyle son yıllarda nanoteknolojinin ilaç salınımında olası kullanımları için çok çaba harcanmıştır.

• Farmasötik teknoloji nanopartikül, nanokapsül, misel sistemler gibi biyouyumlu nanoformlar üzerine yoğunlaşmıştır.

• Bu sistemler ilaç salınımında birçok avantaj sağlar:

İlacın güvenliğini ve etkinliğini iyileştirmekİlaç hedeflendirmesini sağlamakBiyoyararlanımı artırmakHedef dokuda uzatılmış gen/etken madde salımıEnzimatik ve kimyasal degredasyona karşı

stabiliteyi artırmak

İlaç salınımında kullanılabilecek İlaç salınımında kullanılabilecek nanoyapılar:nanoyapılar:

• Biyodegredabl nanopartiküller• Polimerik miseller• Katı nanopartiküller• Lipid nanopartiküller• Katı lipid nanopartiküller (SLN)• Nanoyapılı lipid taşıyıcılar (NLC)• Lipid drug conjugate (LDC)• Nanoliposomlar• İnorganik nanopartiküller• Dendrimerler• Manyetik nanopartiküller• Ferro-fluids• Quantum dots

2. HİDROJELLER2. HİDROJELLER

• Hidrofobik jelleri biyolojik kullanım amacıyla ilk olarak 1960’ların başlarında Wichterle ve Lim tanıtmıştır ve günümüze kadar da hidrojeller üzerinde çok fazla çalışılmıştır.

• Sürekli gelişen hidrojel teknolojisi farmasötik ve biyomedikal alanlarında birçok avantaj sağlamıştır.

• Hidrojeller, üç boyutlu polimerik ağ yapısı ile su ve diğer biyolojik sıvıları absorplama yeteneğine sahiptir.

• Suyu absorplama kapasitesi hidrojel yapısını oluşturan polimerin sahip olduğu hidrofilik gruplarla ilişkilidir. (-OH, -CONH, -CONH2 ,-SO3H)

• Hidrofilik grupların ağ yapısına katılımına göre polimerin hidratasyon derecesi değişmektedir. (bazı durumlarda %90’dan daha fazla olabilmektedir.)

• Bunun aksine polilaktik asit (PLA), PLGA gibi polimerin hidrofobik karakteri arttığı zaman polimerin su absorplama kapasitesi sınırlanmaktadır. ( <%5-10)

• Hidrojelin su içeriği onun spesifik fizikokimyasal karakterini belirler ve bu yapıların diğer sentetik biyomateryallere nazaran canlı dokulara fazla benzer fiziksel özellikleri vardır.

• Hidrojellerin yumuşaklığı, yoğunluğu, düşük yüzey gerilimi su ya da diğer biyolojik sıvı içerikleriyle ilgilidir.

• Hidrojellerin yüksek su absorpsiyon affinitesine rağmen, sahip oldukları çapraz bağlar sebebi ile sulu ortamda çözünme yerine şişme davranışı sergilerler.

• Hidrojellerin sahip olduğu çapraz bağlar iki çeşittir:i. Fiziksel ii. Kimyasal

Polimer ağındaki çapraz bağlar: kovalent bağ, hidrojen bağları, Van der Waals etkileşimleri ve fiziklel entanglemets

2.1. HİDROJELLERİN 2.1. HİDROJELLERİN SINIFLANDIRILMASISINIFLANDIRILMASI

Hidrolellerin; •fizikokimyasal parametreleri,•salım profilleri, •polimer ağ sentezi ve kimyası,•kantitatif özellikleri,•parçalanma ve salım kinetikleri,•transportumutlaka belirlenmelidir.

Hidrojeller çok çeşitli şekillerde sınıflandırılabilirler:

İçerdikleri yan gruplara göre (nötral ve katyonik) Mekanik ve yapısal özelliklerine göre (affine or phantom) Hazırlama metoduna göre (homo/kopolimer) Fiziksel yapısına göre (amorf, semikristal, hidrojen bağlı, süpermoleküler,

hidrokolloidal) Fizyolojik ortam tarafından etkilenmesine göre (ph, iyonik kuvvet, sıcaklık, elektromanyetik radyasyon vs.)

• Fotooooooooooooo dropbox table 1

2.2. HİDROJEL MATRİSİNDEN SALIM 2.2. HİDROJEL MATRİSİNDEN SALIM MEKANİZMASIMEKANİZMASI

• Hidrojellerde görülen en yaygın salım mekanizması pasif difüzyondur.

• Hidrojellerden etken madde salım mekanizmaları, hız sınırlayıcı basamaklar dikkate alınarak şöyle katagorize edilmiştir:

i. Difüzyon kontrollü salım mekanizmasıii. Şişme kontrollü salım mekanizmasıiii.Kimyasal kontrollü salım mekanizması

i. Difüzyon Kontrollü Salım Mekanizması

• I. Fick Kanunu’na göre difüzyon kontrollü salım davranışı, hidrojellerden etken madde salınımını en iyi tarif eden mekanizmadır.

• Hidrojel matrisinden etken madde difüzyonu öncelikle jel matrisin mesh büyüklüğüne bağlıdır.

• Mesh büyüklüğünü ise; çapraz bağlar, monomerlerin kimyasal yapısı ve dış etkiler belirler.

• Mekanik direnç, degredabilite, difüze olabilme ve hidrojel matrisinin diğer fiziksel özellikleri büyük oranda jelin mesh büyüklüğüne bağlıdır.

• Biyomedikal hidrojellerin (şişmiş halde) mesh genişlikleri 5-100 nm arasındadır ve en küçük etken madde moleküllerinden kat ve kat büyüktür.

• Bu nedenle, bu ilaçların difüzyonu şişmiş halde iken önemli ölçüde geciktirilemez (retarded).

• Oligonükleitler, peptidler ve proteinler gibi makromoleküllerin sürekli salımı yapılabilir ve arzu edilen makromoleküler difüzyon oranına göre şişmiş hidrojellerin mesh büyüklüğü dizayn edilebilir.

ii. Şişme Kontrollü Salım Mekanizması

• Etken madde difüzyonu hidrojel şişmesinden önemli derecede hızlı olduğu zaman, şişme kontrollü salım açısından önem arzeder.

iii. Kimyasal Kontrollü Salım Mekanizması

• Kimyasal kontrollü salım mekanizması hidrojel matrisinde meydana gelen kimyasal reaksiyonlarla kontrol edilir.

Bu reaksiyonlar: Hidrolitik ya da enzimatik degredasyon ile

polimer zincir kırılması Etken madde molekülü ile polimer ağı arasında

oluşan revesible/irreversible reaksiyonlar

2.3. HİDROJEL SİSTEMLERDEN 2.3. HİDROJEL SİSTEMLERDEN KONTROLLÜ SALIM KONTROLLÜ SALIM

• Hidrojel salım sistemleri iki ana katagoriye ayrılmaktadır:

I. Zaman kontrollü sistemlerII.Uyarıcılarla indüklenen salım sistemleri

• Çevresel uyarılara karşı hassas olan hidrojel sistemlere “smart” ya da “intelligent” sistemler de denilmektedir ve üç alt gruba ayrılmaktadır:

I. Fiziksel indüklenen salım sistemleri (Sıcaklık, elektrik, ışık, basınç, ultrasound,

magnetik alan)II. Kimyasal indüklenen salım sistemleri (Çözücü bileşeni, iyonlar, Ph, spesifik moleküller)III. Diğer uyarıcılarla indüklenen salım sistemleri

Lineer polimerler için çözünme-çökme, çapraz

bağlı hidrojeller için sişme-

büzülme geçişinin gerçekleştiği

sıcaklık Lower Critical Solution Temperature- düşük kritik

çözelti sıcaklığı

Uygun pH ve iyonik güce sahip sulu ortamda bazı gruplar iyonlaşarak jel de sabit bir elektriksek yük oluştururlar. Bu elektrostatik kuvvetlerin birbirini itmesi sonucunda ağ yapıya çözücü girişi artarak yapı şişer.

2.4. HİDROJELLERİN FARMASÖTİK 2.4. HİDROJELLERİN FARMASÖTİK UYGULAMALARIUYGULAMALARI

Farmasötik hidrojeller:

i. Oral hidrojel sistemlerii. Transdermal ve implante hidrojelleriii.Topikal ve transdermal hidrojeller iv.GIS salım için hidrojellerv. Hidrojel bazlı oküler salım sistemlerivi.Nazal sistemlervii.Vajinal sistemler

3. HİDROJEL NANOPARTİKÜLLER 3. HİDROJEL NANOPARTİKÜLLER (Nanogels(NanogelsTMTM))

Avantajları:

•Hidrofilik olma•Esnek olma•Çok yönlü olma•Yüksek su absorbsiyon kabiliyeti•Biyouyumluluk•Uzun yarı ömür (t1/2)•Aktif ve pasif hedeflendirme

3.1. KİTOZAN NANOPARTİKÜLLER3.1. KİTOZAN NANOPARTİKÜLLER

• Suda çözünür ve pozitif yüklü olmasından dolayı kitozan, negatif yüklü polimerlerle ve makromoleküllerle etkileşebilmektedir.

• Bu etkileşimler ve sol-jel geçiş özellikleri nano-enkapsülasyon için kullanılmaktadır.

α(1-4)-2-amino-2-deoxy β-D-glukan

• Kitozanın mukozal yüzeylere adezyonu sayesinde bu polimer mukozal ilaç salımında kullanılmaktadır.

• Kitozan yüksek biyouyumluluğa ve düşük toksisiteye sahiptir.

• Kitozanın sahip olduğu bu özelliklerinden dolayı peptid,protein, antijen, oligonükleitler ve genler gibi makromoleküler bileşiklerin nanopartiküllerinin hazırlanmasında kullanılmaktadır.

KİTOZAN NANOPARTİKÜLLERKİTOZAN NANOPARTİKÜLLER

Kimyasal Modifikasyon İle

3.2. ALJİNAT HİDROJEL 3.2. ALJİNAT HİDROJEL NANOPARTİKÜLLERİNANOPARTİKÜLLERİ

• Aljinik asit, α-L- glukoronik asit ve β-D-mannuronik asit düz zincirlerinden oluşan ve suda çözünürlüğü yüksek, uygun koşullarda jelleşme eğiliminde olan, biyouyumlu ve toksik olmayan bir bileşiktir.

• Aljinat nanopartiküller 1990’lardan beri insülin, antitüberküloz, antifungal vs. ilaçların salınımında kullanılmış ve ayrıca gen terapisi alanında da umut verici olduğu düşünülmektedir.

Aljinat nanopartikülleri hazırlanmasında partiül büyüklük dağılımını etkileyen faktörler:

•Aljinat konsantrasyonu/viskozitesi•Zıt iyon konsantrasyonu•Zıt iyon solusyonunun alginat solusyonuna eklenme süresi

IN SITUIN SITU

• Antitüberkuloz em’lerle yapılan bir çalışmada isoniazid, rifampin, etambutol oral yolla deney farelerine uygulanmıştır.

• İsoniazid % 70-90• Rifampin %80-90• Etambutol % 88-95

YÜKSEK YÜKLEME ETKİNLİĞİ

YÜKSEK BİYOYARARLANIM

3.3. POLİVİNİL ALKOL HİDROJEL 3.3. POLİVİNİL ALKOL HİDROJEL NANOPARTİKÜLLERİ NANOPARTİKÜLLERİ

• PVA, vinil asetatın serbest radikal polimerizasyonu ile gerçekleşir ve geniş molekül ağırlığı dağılımı vardır.

• Molekül ağırlığı dağılımı polimerin özellikleri açısından önemlidir.

(Kristalizasyon, mekanik direnç, adhezyon, difüzyon)

3.4. POLİETİLEN OKSİT VE 3.4. POLİETİLEN OKSİT VE POLİETİLENİMİN HİDROJEL POLİETİLENİMİN HİDROJEL

NANOPARTİKÜLLERİNANOPARTİKÜLLERİ

•PEO-cs-PEI: Çapraz bağlı POE ve PEI dispersiyonu

Anyonik/amfifiik moleküller ve oligonükleitlerle nanokompozitleri oluştururlar.

Poliiyon kompleksine hidrofobik bölgeler, hidrofilik PEO zinciri ile katılır. Poliiyon olşumuyla disperse jel partikülleri çöker.

• Hidrofobik moleküllerin ya da retinoik asit, indometazin gibi negatif yüklü moleküllerin immobilizasyonu sağlanır.

• Polipeptit ligantlar ile modifiye edilerek reseptör aracılı salıma olanak verir.

3.5. POLİVİNİLPROLİDON HİDROJEL 3.5. POLİVİNİLPROLİDON HİDROJEL NANOPARTİKÜLLERİNANOPARTİKÜLLERİ

• PVP; hidrofilik, biyouyumlu ve non-alerjik bir polimerdir.

• Ters miseller yöntemi ile hazırlanırlar. (monodispers)

• Manyetik nanoküreleri terapötik etkinliği artırmak için hazırlanmıştır.

3.6. POLİ-N-İSOPROPİLAKRİLAMİD 3.6. POLİ-N-İSOPROPİLAKRİLAMİD HİDROJEL NANOPARTİKÜLLERİHİDROJEL NANOPARTİKÜLLERİ

• PNIPAM, duyarlı (responsive) polimer sınıfının en ünlülerindendir.

• Sıcaklık artışıyla büzülürler.

• PNIPAM sulu ortamda, düşük kritik çözelti sıcaklığı gösterir. (Polimerzincirindeki amid grubu çeresindeki H bağlarının bozulması nedeniyle)

3.7. DİĞER3.7. DİĞER

• Manyetik duyarlı hidrojeller ile hazırlanan manyetik nanopartiküller

• Pullulan Hidrojel Nanopartikülleri(self-assembled)

• Polymetakrilik asit- PEG Nanopartikülleri (ph duyarlı)

• Dekstran-PEG Nanopartikülleri (self-assembled)

• Mikro robotlar hidrojel yüzgeçlerin yoğunluğunun insan kanından farklı olmasından yararlanarak, damarlarda olimpiyat yüzücüleri gibi hızlı ve çevik bir şekilde yüzecekler. İlk kuşak robotlar saniyede sadece birkaç mikrometre hızla yüzebilecek. Ancak, insan vücudunun kısa mesafelerinde bu hız yeterli: özellikle de mikro robotların kan dolaşımıyla zaten hızla yol aldığı göz önüne alındığında… Hidrojeller, bunun yanı sıra, vücutta işi biten mikroskobik robotların kanda zarar vermeden çözünerek ter veya idrar yoluyla dışarı atılmasını sağlayacak.

•

• Hydrogel nanoparticles in drug delivery, Mehrdad Hamidi, Amir Azadi, Pedram Rafiei, Advanced Drug Delivery Reviews 60 (2008) 1638-1649

• Hydrogels: Smart Materials for Drug Delivery, VASHIST & AHMAD, Orient. J. Chem., Vol. 29(3), 861-870 (2013)

• Biomedical Applications of Hydrogels Handbook, Nicholas A. Peppas, Raphael M. Ottenbrite, Kinam Park, Teruo Okano, 2010

• Chemical reactions of polymer crosslinking and post-crosslinking at room and medium temperature, Guillaume Tillet, Bernard Boutevin, Bruno Ameduri, Progress in Polymer Science 36 (2011) 191–217

KAYNAKLARKAYNAKLAR

TEŞEKKÜRLER…TEŞEKKÜRLER…