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©Dr. Wietzorrek 2018 1

Modul 2.13: Pharmakotherapie des Herz-Kreislauf-Systems

Vorlesungsbegleitendes SkriptumPharmakotherapie des Herz-Kreislauf-Systems

Ass.-Prof. Dr. med. univ.

Georg WietzorrekFacharzt für Pharmakologie und Toxikologie,

Klinische PharmakologieKlinischer Prüfarzt

European Certified PharmacologistSektion für Molekulare und Zelluläre Pharmakologie,

Medizinische Universität [email protected]

Kapitel Seite

Einführung 2

Pharmakologie des RAAS 7

Diuretika 13

α-Blocker, ß-Blocker 19

Ca2+-Antagonisten 23

Weitere Antihypertensiva 26

Nitrate 29

Lipidstoffwechsel 32

Antiarrhythmika 35

Arterielle Hypertonie 44

Gerinnungshemmer 60

KHK 92

Myocardinfarkt 97

Inotropika, Vasopressoren 105

Herzinsuffizienz 111

Cardiogener Schock 117

Disclaimer: Seitens des Autors besteht kein potenzieller Interessenkonflikt gegenüber der Pharma-zeutischen Industrie: Keine Zugehörigkeit zu Unternehmen, kein finanzielles Interesse, keine Aktien von Unternehmen, kein Erhalt von Zuschüssen/Forschungsförderung durch Unternehmen, kein Empfang von Honoraren oder Beratungsgebühren, keine Teilnahme an von Unternehmen gesponserten Sprecherbüros



Herzphysiologie: Herzaktion

[ ] 100olumenVentrikelvischesenddiastol

menSchlagvolu%EF •=

Ventrikelvolumen: 120-140mlHerzschlagvolumen: 70-100ml

Preload: enddiastolischer Ventrikeldruck (LVEDP)Afterload: Maximaler systolische Wandspannung des Ventrikels, Abhängig vom Auswurfwiderstand, gegen den der Ventrikelarbeitet (abh. vom Art. Blutdruck, der wiederum vom peripheren Widerstand abhängt)

Einführung



Organperfusion

Herzminutenvolumenin Ruhe: 5 l/min

unter Belastung: 20-40 l/min

Einführung

Die Durchblutung des Myocards findet während der Diastole statt.

Tachycardie verkürzt die Diastolendauerund damit die Myocardperfusion



Regulation von Blutdruck, Blutvolumen und Herzzeitvolumen

Einführung



Arzneimittel mit Wirkung auf den Herzmuskel

Atropin

Digitalisß-Blocker

Ca-Antagonisten

Lidocain

PDE-Hemmer

MinoxidilCa-Antagonisten

Einführung



Der Vasotonus und seine Beeinflussungglatte Muskelzelle

Vasodilatation Vasokonstriktion

NSAR

AT-AntagonistenACE-Hemer

NoradrenalinUrapidil

Vasopressin

Ca-Antagonisten

Endothelin-Antagonisten

Dopamin,Dobutamin

PDE-Hemmer

Noradrenalinß-Blocker

NSAR

Nitrate

Noradrenalin-Freisetzer

Ca-Antagonisten

Einführung



RAAS

• Reninrezeptoren an Mesangialzellen, vaskuläre Myozyten und Tumorzellen

• Intrazelluläre Konzentrationen der RAAS-Komponenten unterscheiden sich stark von der systemischen Konzentration

• Aldosteron kann auch von Herzmuskelzellen und vaskulärenMyocyten synthetisiert werden (erhöhte Produktion bei Hypertonie und Herzinfarkt)

• Angiotensin wird internalisiert und wirkt intrazellulär bzw. im Zellkern. Diese intrakrine Wirkung von Angiotensin ist physiologisch relevant

• Angiotensin kann von vielen Zellen selbst synthetisiert werden (Endothelzellen, Keratinozyten etc.)

• Auch Renin existiert intrazellulär (Intrakrin)• Knochenmarkzellen exprimieren alle

RAAS-Gene

• Das lokale RAAS besitzt eine hohe Bedeutung

– in der Entstehung cariovaskulärerErkrankungen

– in der (Un)Wirksamkeit von ACE-Hemmern

systemisches RAAS lokales RAAS

Pharmakologie des RAAS



Das RAAS und seine pharmakologische Beeinfussung


Aliskiren

ARBs/Sartane



ACE-Hemmer: Präparate und Dosierung

• Weitere Präparate: – Captopril (Prototyp: zu kurz wirksam);– Neuere (teuer, keine Vorteile): Perindopril, Quinapril, Cilazapril,

Imidapril– K-Serumspiegel überprüfen

• Anwendung– einschleichend dosieren; – die erste Dosis unmittelbar vor dem zu Bett gehen einnehmen lassen

(zur Verhinderung von Komplikationen (Hypotension, Synkope)– Wird die Initiale Therapie toleriert (95,5% der Patienten), Dosis

schrittweise bis zur maximalen Erhaltungsdosis erhöhen• Bis ausreichende Wirkung eintritt oder UAWs auftreten!

Aktive Substanz Wirkdauer (h)

Mittlere Dosis (mg)

Enalapril Enalaprilat 12-24 1-2x 5-10mg

Ramipril Ramiprilat 24-48 1-2x 2,5-5mg

Lisinopril Lisinopril 24 1x 5-10mg


Serum[mmol/l]

Na+ 140,0

K+ 4,5

Ca2+ 2,4

HCO3 25,0

Cl- 100,0

PO43-

40,0

Mg2+ 1,0



ACE-Hemmer

• Wirkung– Antihypertensive Wirkung (auch bei normalem ATII-Spiegel: lokales RAAS!, Bradykinin!)– Herzinsuffizienz: „Reverse Cardiac Remodelling“

• ACE-Hemmer verlangsamen die Progression und erhöhen die Überlebensrate • Mittel der Wahl für alle Patienten mit symptomatischer oder asymptomatischer linksventrikulärer

Dysfunktion (EF<40%)• ACE-Hemmer und ß-Blocker wirken synergistisch• Hypertrophieregression Verbesserung der Koronarperfusion (Bradykininvermittelt)

• UAWs:– Verschlechterung der Nierenfunktion, Hyperkaliämie– Reizhusten (2-20% der Patienten, Auftreten meist nach mehreren Wochen)– Angioödem (Bradykininvermittelt)

• Indikation– Hypertonie, Herzinsuffizienz (APP Stage I), nach Myocardinfarkt

• Kontraindikationen– Hyperkaliämie, (doppelseitige Nierenarterienstenose)– Schwangerschaft

• Alternativen– Angiotensin II Rezeptorblocker– je nach Indikation: ß-Blocker, Ca2+-Antagonisten




Angiotensin-2 – RezeptorantagonistenARBs, Sartane

• Weitere: (Neu, teuer, keine Vorteile): – Eprosartan, Irbesartan, Telmisartan, Olmesartan

• Wirkung– Wie ACE-Hemmer, aber schwächer (unterlegenes Prinzip) – keine Bradykinin-vermittelten UAWs, höhere Compliance

• Indikation– Mittel der Wahl für Patienten mit ACE-Hemmer-Unverträglichkeit (Reizhusten)

• UAWs– Verschlechterung der Nierenfunktion– Hyperkaliämie (seltener als bei ACE-Hemmern)

• Kontraindikationen: Schwangerschaft, Hyperkaliämie• Bedenkliches: Gefälschte Studien, Kontaminierte Präparate

Eliminations-

halbwertszeit (h) Wirkdauer (h)

Mittlere Dosis (mg/d)

Losartan 2 (Losartan) 6-9 (Metabolit)

24 1-2x 50

Valsartan 7 24 1x 80-160

Candesartan 13-17 24 1x 4-16




Renin-Antagonist: Aliskiren(obsolet)

• Wirkmechanismus– Direkter Renin – Blocker– AT I und AT II – Spiegel sinken

• Indikationen– Reservesubstanz bei ACE-Hemmer-Unverträglichkeit– Essentielle Hypertonie– Ev. In Kombination mit HCT

• Eigenschaften– HWZ Plasmahalbwertszeit 40h– Bioverfügbarkeit 2-3%

• Kontraindikationen– Schwangerschaft– Kombination mit ACE-Hemmern/Sartanen!

• Unerwünschte Arzneimittelwirkungen– Diarrhoe, gastrointestinale Beschwerden– Kopfschmerzen, Nausea, Müdigkeit– Infektionen der oberen Atmungsorgane, Rückenschmerzen, Husten,

Hautausschläge

CAVE: Neu, teuer und gefährlich!

Unterlegenes therapeutisches

Prinzip!




Diuretika

OsmotischeDiuretika

Carboanhydrase-Hemmer

Thiazide

Schleifendiuretika

AmiloridTriamteren

SpironolactonEplerenon

Carboanhydrase-Hemmer

Methyl-xanthine

Diuretika

ACHTUNGDiuretika sind für

geriatrische Patientennur bedingt geeignet!

Strenge Indikationsstellung!



Schleifendiuretika

• Wirkung– Hemmung des Na-K-Cl-Cotransporters in der Henle‘schen Schleife

– Prostaglandinvermittelte Vasodilatation

– Dosisabhängige Ausscheidung großer Mengen von Plasmaisotonen bis hypotonen Harnes: Polyurie, Nykturie!

– Diurese und Kaliurese (und die sich daraus ergebenden UAWs) sind in den ersten Tagen maximal und stabilisieren sich nach 2 Wochen. Vermehrte Diuresetritt dann nur noch nach Dosissteigerung auf.

– Postdiuretische Na+-Retention (Gegenregulation)

– Hämodynamische Wirkung: Senkung des linksatrialen Drucks

– Reduktion des renalen Sauerstoffverbrauchs: günstig bei Niereninsuffizienz!

Eliminations-

halbwertszeit (h) Wirkdauer

(h) Mittlere Dosis

(mg/d)

Furosemid 0,8-1,5 4-5 40-80

Torasemid 3-4 5-6 2,5-20

Diuretika



Schleifendiuretika

• Anwendung– Dosis nach Wirkung (Diurese!) titrieren

• mit 20 – 40 mg Furosemid beginnen; • bei Ineffktivität Dosierung erhöhen, nicht Frequenz!

– ev. Kombination mit Thiaziddiuretika (synergistischer Effekt)

• Indikationen– Patienten mit Herzversagen und Ödemen (Ausschwemmung)

• Dauertherapie vermeiden

– Lungenödem– Hypoerkaliämie, Hypercalciämie etc.– Niereninsuffizienz: 160-200mg Furosemid; I.v.-Gabe (als Bolus oder Infusion) bei bei

instabiler oder schwerer Symptomatik.

• UAWs– Hypovolämie bis Exsikkose: besonders bei Hitze (Sommer)!– Hypokaliämie

• beobachten und ggf. mit kaliumreicher Kost therapieren• erst dann (Fix-)Kombination mit K-sparenden Diuretika (z.B. Furo-Spirobene, Lasilacton etc.)

– Hyperurikämie, Hypomagnesämie, Hypolcacämie– Schleifendiuretika besitzen eine Sulfonamid-Grundstruktur! Vorsicht bei Sulfonamid-

Unverträglichkeit!

Diuretika



Thiazid-Diuretika

• Wirkung– Hemmung des frühdistalen Na-Cl-Cotransporters– Schwächere, aber länger anhaltende Diurese als Schleifendiuretika– Verminderung der Ca-Ausscheidung– Gefäßrelaxation (über Ca-aktivierte K-Kanäle)

• Indikation– Als Monosubstanz: Initialtherapie der unkomplizierten essentiellen Hypertonie– Als Kombination zu RAAS-Hemmern, Ca-Antagonisten, Betablockern in der Therapie

der arteriellen Hypertonie• Anwendung: Niedrig dosieren: Geringe Nebenwirkungsrate• UAWs (Dosisabhängig):

– Hypokaliämie (beobachten, kaliumreiche Kost, erst dann Kombination mit K-Sparern!)– Verminderte Glucosetoleranz, Hyperurikämie

Eliminations-

halbwertszeit (h) Wirkdauer (h) Mittlere Dosis (mg/d)

Hydrochlorothiazid* 3-12 8-12 12,5-75

Chlortalidon* 44-60 24-72 25-50

Xipamid* 7-9h 12h 20-40

*Fixe Kombinationen mit ACE-Hemmern, K-Sparenden Diuretika, Schleifendiuretika, β-Blockern etc .verfügbar

Diuretika



Kaliumsparende Diuretika

• Wirkung– Blockade des aldosteronabhängigen Na+-Kanals im Sammelrohr– Hemmung der Na+-Reabsorption, K+-Retention– In Kombination mit Schleifendiuretika

• Verstärkung der Wirkung• Reduktion des Kaliumverlustes

• Indikation– Hypokaliämie (Kaliumgabe ist zu gefährlich!)– Hypokaliämie durch Schleifen- u. Thiaziddiuretika bei Erfolglosigkeit einer kaliumreichen Diät

(nicht „prophylaktisch“ verabreichen!)• UAW: Hyperkaliämie

• Auch Aldosteronantagonisten werden zu den kaliumsparenden Diuretika gezählt

Eliminations-

halbwertszeit (h) Wirkdauer (h) Mittlere Dosis (mg/d)

Amilorid 6-21 12-24 5-10

Triamteren 2-4 8-12 50-200

Fixe Kombinationen mit Thiaziden und Schleifendiuretika verfügbar

Diuretika



Aldosteronantagonisten(Mineralocorticoidrezeptorantagonisten)

• Substanzen (generisch verfügbar):– Spironolacton, Eplerenon

• Wirkung– K+ -sparendes Diuretikum– Intrazellulärer

Mineralocorticoidrezeptor in Zellen des Sammelrohres

– Spironolacton: Affinität für Androgen- und Progesteronrezeptoren

– Retention von H+ und Kalium, Diurese, Natriurese

• Anwendung– immer mit Spironolacton beginnen, – bei Auftreten Androgen-

/Progesteronrezeptor-vermittelterNebenwirkung zu Eplerenonwechseln

– In Komb. mit Schleifendiuretika• Signifikante Senkung von

diastolischem und systolischemBlutdruck

• Niedrigere Hypokaliämie-Inzidenz• Fixkombination bevorzugen!

• Indikationen– Ödeme, Hypertonie: In Kombination mit

Thiaziden oder Schleifendiuretika– bei Hypokaliämie durch Schleifendiuretika und

Thiazide– primärer Hyperaldosteronimus– Diuretikum der Wahl bei Leberzirrhose– Herzinsuffizienz

• zuerst ACE-Hemmer, ß-Blocker, Schleifendiuretika

• Patienten NYHA IV mit erhaltener Nierenfunktion und normalem oder niedrigem Kalium, oder symptomatisches HV + recenter Herzinfarkt oder Diabetes mellitus

• Patienten mit HV und ventrikulären Arrhythmien

• UAWs: – Hyperkaliämie: Risikofaktoren:

• Alter, Schweres HV, Diabetes Mellitus, eingeschränkte Nierenfunktion, Volumenmangel

• hoher basaler Kaliumspiegel, • hohe Dosierung (>50mg/d), hohe Dosis und

Kombination von ACE-Hemmern und AT II–Rezeptorblockern, Kombination mit Betablockern, NSAIDs

• K-reiche Ernährung– Gynäcomastie, Brustschmerzen,

Dysmenorrhoe, Impotenz, Libidoverlust (nur Spironolacton)

Diuretika



α-Blocker • Substanzen

– Urapidil• Antagonist an postsynaptischen α1-Rezeptoren in der Peripherie• Stimulierung zentraler α-Rezeptoren und präsynaptischer α2-Rezeptoren • HWZ 3 h, Wirkungseintritt 2–5 Min. nach i.v.-Applikation. • Dosierung: i.v.: initial langsam 25–50 mg

– Terazosin, Prazosin, Doxazosin• Zur Erleichterung des Wasserlassens bei benigner Prostatahyperplasie: Herabsetzung

des Sphinktertonus• Diese Substanzen sind jedoch in erster Linie Antihypertensiva – eine bestehende

antihypertensive Therapie muss angepaßt werden!– Weitere (obsolet): Phentolamin, Phenoxybenzamin

• Wirkungen– Vasodilatation, Bludrucksenkung– Tachycardie, Vermehrte Reninfreisetzung– Erschlaffung der glatten Muskulatur von Blasenhals, proximaler Urethra und Prostata

• UAWs– Hypotension, Tachycardie, Schleimhautschwellung

• Indikationen– Urapidil: Therapie der hypertensiven Krise– Präoperative Behandlung des Phäochromozytoms (gemeinsam mit ß-Blockern)– Funktionelle Blasenentleerungsstörungen, benigne Prostatahyperplasie– α-Blocker haben in der Therapie der essentiellen Hypertonie keine Berechtigung mehr!

• Cave: Kein Cardioprotektiver Effekt (im Gegensatz zu ACE-Hemmern, ß-Blockern)

α/β-Blocker



ß-Blocker• Antagonisten an ß1-Adrenozeptoren

– Selektivität ist nicht vollständig! Etwa 5% ß2-Aktivität– Daher: ALLE Betablocker können Bronchspasmen bewirken– leichte Antagonisten an spannungsabhängigen Na+- u. Ca2+-Kanälen

• Substanzen– Bisoprolol: Betablocker der 1. Wahl; Dosis 5-10mg 1-2x täglich– Metoprolol

• Kurzwirksam (Notfall-Antiarrhythmikum)• Retardiert (Seloken retard® etc.)

– Sotalol: unselektiv, auch K+-Kanal-Antagonist; • Antiarrhythmikum mit umfangreichen Kontraindikationen

– Propranolol: Lipophil, UAWs im ZNS (Sedation, Kopfschmerzen)– Atenolol: nicht bei Herzinsuffizienz– Carvedilol: Blockiert auch alpha-Rezeptoren (10%), teuer– Nebivolol: schlecht untersucht (nur Placebovergleichsstudien)– Historisch: Acebutolol, Oxprenolol, Celiprolol, Pindolol

• Intrinsiche Sympathomimetische Aktivität (selektive Stimulierung von ß-Rezeptoren): lebensverkürzend

α/β-Blocker



ß-Blocker: Wirkungen• Herz

– negativ chronotrop, negativ dromotrop, negativ inotrop, negativ lusitrop– automatieunterdrückend– Reverse Cardiac Remodelling– positive Wirkung auf „Myocard im Winterschlaf“ (hibernating myocardium)

• Kreislauf– Abnahme des HZV– Resetting der Barorezeptoren– Verminderung der Reninsekretion– Verminderung der Noradrenalinfreisetzung

• ZNS– Senkung der Aktionspotentialfrequenz im Sympatikus

• Bronchien– Bronchkonstriktion bei Patienten mit obstruktiven Atemwegserkrankungen

(ALLE ß-Blocker!)• Kohlenhydratstoffwechsel

– Einschränkung der körperlichen Belastbarkeit– Verstärkung einer bestehenden Hypoglycamie– Verschleierung der Hyperglycämiesymptomatik

• Lipidstoffwechsel– Senkung des LDL-Spiegels, Steigerung des HDL-Spiegels

α/β-Blocker



ß-Blocker• Dosierung

– Dosierung einschleichen, alle 2 Wochen verdoppeln bis zur Maximaldosis oder dem Auftreten limitierender UAWs (Dosis titrieren!)

• Indikationen– Therapie der Hypertonie, der Herzinsuffizienz, des Herzinfarktes– Antiarrhythmische Therapie– Migräne-Prophylaxe– Dämpfung von Angstsymtomatiken

• UAW– Rebound-Effekt (Entzug) beim Absetzen: Hypertensive Krise/Notfall– Verschlechterung einer bestehenden Herzinsuffizienz, AV-Block,Bradycardie,

Hypotension, Bronchospasmen, Verschlechterung einer pAVK– Impotentia Coeundi– Verschleierung der Symptomatik einer Hypoglycämie (Diabetiker!)

• Wechselwirkung– Verapamil, Diltiazem: AV-Block bis Herzstillstand

• Kontraindikationen– Pulsfrequenz <60/min, Systolischer Blutdruck <100 mmHg– Zeichen peripherer Minderperfusion, pAVK– PR-Intervall >0.24 sek, AV-Block 2. oder 3. Grades– Schwere COPD, Asthma-Anamnese– Prinzmetal-Angina

α/β-Blocker



Ca2+-Antagonisten: Substanzen

Eliminations-HWZ (h)

Herzfrequenz Inotropie AV-

Überleitung Dosis (mg/d)

Nifedipin 2

6 (SR)

1-3 x 5-20 2 x 20 (SR)

Felodipin 15 10-40

Dih

ydro

pyr

idin

e (D

HP

s)

Amlodipin 40 1-2x 5mg

Verapamil 5 3 x 60

Diltiazem 4 3 x 40 – 80

2 x 120 (SR)

Ca2+-Antagonisten



Ca2+-Antagonisten:UAWs und

Wechselwirkungen

• UAWs:– Periphere Ödeme– Steal-Effekt– Übelkeit, Müdigkeit– Verapamil, Diltiazem:

• Bradycardie, Herzblock• Verschlechterung einer Herzinsuffizienz

– DHPs• Flush, Kopfschmerzen, Schwindel• Periphere Ödeme!• Nifedipin

– zu schnelle und schwer zu steuernde, zu kurz andauernde Blutdrucksenkung– Sympatikusaktivierung, Reflextachycardie, erhöhte Mortalität– nicht zur Therapie der hypertensiven Krise! ("vom Hoch ins Tief geht's schief!")– nur in retardierter Form!– Wechselwirkungen

• Verapamil und Diltiazem dürfen nicht mit β-Blockern kombiniert werden (AV-Block bis Asystolie!)!

Steal effect

norm

ales

Gef

äßci

rc. S

teno

se

mit Ca-Antagonistohnet Ca-Antagonist

Ca2+-Antagonisten



Ca2+-Antagonisten: Indikationen

• Hypertonie– Dihydropyridine gehören zu den Substanzen der 1. Wahl– Alle langwirksamen Ca-Antagonisten sind antihypertensiv wirksam– Nicht zur Therapie der hypertensiven Krise geeignet (schlecht regulierbar)

• Herzinsuffizienz– DHPs als Ersatz für ß-Blocker bei Vorliegen von Kontraindikationen oder Auftreten

von UAWs (kein reverse caridiac remodelling)– Verapamil und Diltiazem sind kontraindiziert!

• Koronare Herzkrankheit– Alle Ca2+-Antagonisten reduzieren Angina-Symptomatiken und Erhöhen die

Leistungsfähigkeit, besonders in Kombination mit anderen Antianginosa– Kombination von Dihydropyridinen mit Betablockern, wenn diese allein nicht helfen;

Achtung: Verapamil und Diltiazem dürfen nicht mit ß-Blockern kombiniert werden!– Ersatz für ß-Blocker bei Vorliegen von Kontraindikationen / Auftreten von UAWs

• Arrhythmien: Reserve– Verapamil, Diltiazem: Verlängerung des PR-Intervalles:

AV-Reentrytachcardie, Kontrolle des Ventrikelrhythmus bei Vorhofflimmern

• Sonderindikationen: – Prinzmetal-Angina (Vasospasitsche Angina): Diltiazem, 240- 360 mg/d

Ca2+-Antagonisten



Kaliumkanalöffner(unterlegenes therapeutisches Prinzip)

• Minoxidil– Obsoletes therapeutisches Prinzip– UAWs: zahlreiche, insbes. Hirsutismus – daher topische Anwednung als Haarwuchsmittel

(Regaine®)• Nicorandil

– hauptsächlich NO-Freisetzer – siehe dort; unterlegenenes therapeutisches Prinzip, schlechte Evidence, nebenwirkungsreich

• Ivabradin: derzeit kein gesicherter Nutzen, bestenfalls „Nischenpräparat“– Hemmt If-Kaliumknäle im Sinusknoten– Negativ chronotrop/chronotrop, Ökonomisierung, aber kein cardioprotektiver Effekt!– Indikationen: Reservepräparat für Sonderindikationen

• Reservepräparat bei ß-Blocker-Unverträglichkeit/Kontraindikation• in Kombination mit Betablockern bei Patienten, die mit einer optimalen Betablockerdosis unzureichend

eingestellt sind und deren Herzfrequenz > 60 Schläge pro Minute (bpm) ist. • Herzinsuffizienz der NYHA II-IV mit systolischer Dysfunktion SR ≥ 75/min • Nicht bei chronischem Vorhofflimmern!

– UAWs: zahlreich, insbes.• Phosphene, verschwommenes Sehen (Vorsicht beim Lenken von Kraftfahrzeugen!!)• Kopfschmerzen, Bradycardie, AV-Block, VES, VHF, Hypotonie etc.

– Kontraindikationen• Hypotonie, Bradycardie, Herzschrittmacher• Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris,• Gleichzeitige Einnahme von Verapmil/Diltiazem, schwere Leberinsuffizienz• Polypharmazie• Schwangerschaft und Stillzeit.

Weitere Antihypertensiva



Alpha-Methyldopa• Aminosäure, „falscher Transmitter“• Wirkmechanismus: „Zentrale Blutdrucksenkung“

– Agonist an postsynaptischen α2-Rezeptoren in der Medulla oblongata– Agonist an präsynaptischer α2-Rezeptoren: Verminderung der

Noradrenalinfreisetzung, Senkung des Sympathikotonus• UAWs: Zahlreich!

– Müdigkeit (10 % der Patienten), Sedierung, Depression– Anticholinerge Effekte (Trockene Schleimhäute, Magen-Darm-

Beschwerden– orthostatische Dysregulationen– Extrapyramidalmotorische Symptome (Parkinsonoid) – hämolytische Anämie bei Langzeitgabe– Leberschäden (Kontrolle der Leberwerte einmal 14 Tage nach

Behandlungsbeginn und danach vierteljährlich)– Ödeme– Initial Fieber, Schüttelfrost – „Rebound-Effect“ (Entzug) bei Absetzen

• Nischen-Indikation: – Schwangerschaftshypertonie (hier Präparat der 1. Wahl!)– Ansonsten Obsolet!




Weitere zentralwirksame BlutdrucksenkerOBSOLET!

• Moxonidin– Zentrale Blutdrucksenkung über Agonismus an postsynaptischen α2-

Adrenozeptoren am Nucleus tractus solitarii, Senkung des Sympathikotonus über Imidazolinrezeptor-Agonismus

– UAWS(zahlreich):• Mundtrockenheit, ,Libido- und Potenzstörungen, Ödembildung (Natriumretention)• Benommenheit; zu Therapiebeginn Synkopieneigung, Schwinde, Kopfschmerzen • Rebound bei Absetzen

– Zahlreiche Kontraindikationen• Clonidin

– Senkung des Sympathikotonus über präsynaptischen alpha2-Agonismus, und Imidazolinrezeptor-Agonismus

– Senkung von Blutdruck und Herzfrequenz, Sedierung– UAWS (zahlreich), besondere Vorsicht bei älteren Patienten!

• Anticholinerge Symptome (Mundtrockenheit, Verstopfung etc.)• Müdigkeit, Depressive Verstimmung, Benommenheit• orthostatische Hypotonie

• Rilmenidin– Agonist am Imidazolin I1-Rezeptor– Wirkung

• sympatholytische und antihypertensive Wirkung • Keine Verbesserung der Glucosetoleranz• gesteigerte Adiponectinkonzentration

– Dürftige Datenlage, kein verbessertes klinische relevantes Outcome




Nitrate: Wirkung und UAWs

• Wirkung– Vasodilatation

• venöse Kapazitötsgefäße• große konduktive Arterien• Tonus der Widerstandsgefäße bleibt erhalten (verminderter Steal-Effekt)• Auch bei geschädigter Endothelfunktion

– Antiaggregatorische Wirkung– Wirkung auf das Herz

• Senkung der Vorlast• Senkung des LVEDP• Verminderter O2-Bedarf bei Verbesserter Perfusion

• UAWs– Akute Kopfschmerzen (besonders häufig bei Migränikern!), Vasodilatation

im Gesichtsbereich ("Flush")– Herzfrequenzerhöhung (Reflektorisch)– Nitrattoleranz! (Gewöhnungseffekt)

Nitrate



„Nitrate“: Präparate

Zubereitung Wirkungseintritt Wirkdauer Dosis

Spray (Nitrolingual®) 30s 15-30 min 0,8mg

0,5-1mg

Ampulle (Nitro Pohl® etc)

unmittelbar i.v. Infusion 0,6.6mg/h

Retardkapseln (Nitro Mack®)

1h 2-4h 5-15mg

Glyceroltrinitrat „Nitroglycerin“

Depotpflaster (TTS) Nitro TTS“Genericon“® etc.

1h 24h 1 Pflaster/d 5-10mg/d

Zerbeißkapseln Cedocard®, Hexanitrat® etc.

5 min 1-2h 2,5-10mg

Ampullen (Isoket®)

unmittelbar i.v. Infusion 1-8mg/h Isosorbitdinitrat (ISDN) In Österreich nicht registriert

Tabletten, Retardtabletten 30 min 4-8h 10-40mg

Isosorbitmononitrat (ISMN) Tabletten, Retardtabletten 30min 8-16h 20-60mg

Molsidomin Tabletten 30min 8-12h 3x2-2x4

Nicoarandil (Dancor) Tabletten nicht

empfehlenswert! Na-Nitroprussid (nicht mehr im Handel!)

Ampullen unmittelbar 10-20min 1-6µg/kg/min

Nitrate



Glyceroltrinitrat„Nitroglycerin“

• Indikation:– Anigna pectoris: Anfallskupierung– Ungeeignet zur Therapie der hypertensiven Krise

(zu kurze Wirkdauer)

• Nitrolingual® Spray 0.4 mg/Sprühstoß, 2 Hübe sublingual– Plasmahalbwertszeit 1-3 Minuten, Wirkdauer 20– Wirkungseintritt 1-2 Minuten– Wirkungsdauer ca. 30 Minuten

• UAWs:– Akute Kopfschmerzen (besonders häufig bei Migränikern!),

Vasodilatation im Gesichtsbereich ("Flush")– Herzfrequenzerhöhung (Reflektorisch)

• Kontraindikationen: PDE5-Hemmer– unkontrollierte Potenzierung der gefäßerweiternden und

blutdrucksenkenden Wirkung!– Todesfälle!

Nitrate



langwirksame Nitrate: durch PCI (Stent) überholtes Wirkprinzip

• UAWs– Kopfschmerzen, Schwindel, Flush (Vasodilatation!)– Rascher Wirkunsverlust (Nitrat-Toleranz)

• Molsidomin• Enzymatische Aktivierung in der Leber (Pro-Drug)• Metabolit (Sin-1) setzt NO ohne Mitwirkung von Enzymen frei• Vorlastsenker (venöser Vasodilatator)• Thrombozytenaggregationshemmung

– Anwendung• Dosierung 1x16mg/die, Rund-um-die-Uhr – Therapie möglich!

– UAWs: ansonsten wie Nitrate• Weitere Nitrate

– Regeln: • Dosen nicht zu hoch! • Nach der Uhr dosieren: 8:00, 14:00, 18:00 (Intervall gewährleistet!)• Nitratfreies Intervall (z.B. nachts), um Toleranzentwicklung zu verhindern!

– Substanzen• Nitratpflaster (täglich wechseln)• Isosorbit-Dinitrat: in Österreich nicht regisriert• Isosorbit-Mononitrat (Metabolit von ISDN); als orale Tablette z.B. 2-3 x 40 mg

• Nicorandil: Nebenwirkungsreiches Reservepräparat– schwerwiegende Haut-,Schleimhaut- und Augenulzerationen– Kontraindiziert bei Hypovolämie, akutem Lungenödem; Kaliumspiegel beachten!

Nitrate



Statine• Substanzen

– Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin

– Keine Vergleichsstudien verfügbar!

• Wirkung– Blockade der HMG-CoA-Reduktase

– Statine senken LDL- und Triglyceridspiegel und können HDL-Spiegel erhöhen

– Maximale Wirkung bei ABENDLICHER Gabe

• Indikationen– diätresistente primäre Hypercholesterinämie

– Primär- und Sekundärprävention von Atherosklerose und Myocardinfarkt

• UAWs– Allergische Reaktionen, Hyperglykämie, Kopfschmerzen

– Pharolaryngeale Schmerzen, Nasenbluten,

– Verstopfung, Blähungen, Dyspepsie, Übelkeit, Durchfall

– Myalgie, Arthralgie, Schmerzen in Gliedmaßen, Muskelspasmen, Gelenkschwellung, Rückenschmerzen; Myopathie, Myositis, Tendinopathie

– Rhabdomyolyse: Gefahr des Nierenversagens!

Lipidstoffwechsel



Weitere „Lipidsenker“:• Ezetimib: Wenn, dann nur in Kombination mit Statinen (oder bei Statin-Unverträglichkeit)

– Hemmt die Aufnahme von Cholesterin im Darm– Studie „Improve-it“: Ezetimib + Simvastatin senkt LDL ein bisschen stärker als Simvastatin alleine –

aber: Pravastatin oder Atorvastatin allein senken noch stärker als Ezetimib + Simvasatin– UAWs:

• Bauchschmerzen, Diarrhoe, Flatulenz• Fatigue, Kopfschmerzen• Myalgie (Muskelkater) bis Rhabdomyolyse (führt zu Schockniere)• Erhöhte Leberwerte• Etc!

• Fibrate (Fenofibrat, Bezafibrat), Gemfibrozil: obsolet– Indikationen: nur bei schwerer Hypertriglyzeridämie, bei gemischter Hyperlipidämie, wenn ein Statin

kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird, Gemfibrozil zusätzlich als Reservemittel bei primärer Hypercholesterinämie

– UAWS:• Nausea, Erbrechen, Diarrhoe, Obstipation• Vereinzelt: Alopezie, Potenzstörungen, Abnahme von Hämoglobin, Thrombo- und Leukozyten,• myositisähnliche Schmerzen in der Extremitätenmuskulatur und Muskelschwäche (vor allem in den Beinen) • positiver Effekt der Fibrate auf die Gesamtsterblichkeit nicht nachgewiesen

• Nikotinsäure: obsolet• Harze (Cholesterinbinder): Binden Steroide im Darm

– Cholestyramin, Cholestipol– Wechselwirkungen mit oralen Steroiden (Pille etc.) und vielen anderen Substanzen

• Orlistat (Lipasehemmer): Hemmt die Resorption von Triglyceriden aus dem Darm– Xenical: teurer Durchfall (Fettstühle)– Alli (rezeptfrei!): teure „Schlankheitspille“ ohne relevanter Wirkung

Lipidstoffwechsel



Antiarrhythmika

Eigenschaften Indikation UAWs Notfall Langzeit- therapie

Angriffs-punkt

Adenosin

Eliminations-HWZ: <10s i.v. als Bolus, 6-12mg

Kupierung paroxysmaler supraventrikulärer

Tachycardien

Transiente Asystolie (<5s), Kurzatmigkeit, Brustschmerz

A1-Rezeptor

ß-Blocker Propranolol, Metoprolol

siehe dort!

(supraventrikuläre) Tachyarrhythmien,

zur schnellen Senkung der Ventrikelfrequenz bei

Vorhofflimmern

AV-Block, Bradycardie, Hypotension, Verschlechterg

einer Herzinsuffizienz, Bronchospasmen,

Verschlechterung einer pAVK

β-Rezeptor (Klasse II)

Ca2+-Antagonisten Verapamil, Diltiazem

siehe dort! paroxysmale supraventrikuläre

„reentry“-Tachycardien Vorhofflatten, Vorhofflimmern

Bradycardie, Herzblock, Verschlechterung einer

Herzinsuffizienz, Steal-Effekt Periph. Ödeme, Übelkeit,

Müdigkeit

( ) Ca2+-Kanal (Klasse IV)

Amiodaron

Eliminations-HWZ: 40-60d, aktiver Metabolit Loading Dose: 0,8-1,6g/d p.o. Erhaltungsdosis: 100-400mg/d

Vorhofflimmern, -Flattern, rekurrente ventrikuläre

Tachycardien, akute Terminierung ventrikulärer

Tachycardien

Bradycardie, QT-Verlängerung Lungenfibrose, neurologische

Symptome, Fotodermatitis, Leber-nekrosen, Hypo- und

Hyperthyreose

K+-Kanal (Klasse III)

Lidocain Eliminations-HWZ: 2h Loading Dose: 3-4mg/kg Erhaltungsdosis: 1-4mg/min

Kammertachycardie, Verhinderung des infarktbedingten

Kammerflimmerns

proarrhythmisch (selten Parästhesien, Tremor,

Erbrchen, Benommenheit, Hörstörungen, verwaschene

Sprache, Konvulsionen

Na+-Kanal (Klasse I)

Atropin Eliminations-HWZ: 2h 0,5-2mg. i.v.

bradycarde Rhythmusstörungen

Sinusbraycardie, SA-, AV-Block

Aktivierung des Parasympaticus

(siehe dort!)

M2-Rezeptor

Antiaarrhythmika



Amiodaron• Eigenschaften– Multichannelblocker– Eliminations-HWZ: 40-60d, aktiver Metabolit– Iodhältige Verbindungm (Schilddrüse!)– einziges Antiarrhythmikum (neben ß-Blockern) mit positivem Outcome bei

Langzeitgabe! – Bioverfügbarkeit 20-80%, daher i.v.-Gabe

• Indikation– Vorhofflimmern, -Flattern,– rekurrente ventrikuläre Tachycardien– akute Terminierung ventrikulärer Tachycardien („Pharmakologische Cardioversion“)

• Dosierung– Loading Dose: 1A (Wirkung hält ~6 Monate an)– Orale Erhaltungsdosis: vermeiden wegen Fibrose-Risiko!– Plasmaspiegel kontrollieren!

• UAWs– Bradycardie, QT-Verlängerung– Lungenfibrose, neurologische Symptome, Fotodermatitis, Lebernekrosen– Hypo- und Hyperthyreose

• Dronedaron: Jodfreies Amiodaron (Reservepräparat)– Achtung: schlechtere Wirkung als Amiodaron, mehr Nebenwirkungen und Kontraindikationen

(z.B. Leberversagen)– Nur für stabil auf Amiodaron eingestellte Patienten mit Amiodaron-induzierten

Schilddrüsenproblemen

O

I

I

OO

N

Antiaarrhythmika



Atropin• Indikationen

– Prämedikation in der Anästhesie • Hemmung der Bronchialsekretion• Verhinderung des reflektorischen Herzfrequenzanstieges bei Manipulation an Pleura,

Pericard und Peritoneum– Spasmen unter Opiaten– Bradycarde Herzrhythmusstörungen

• Notfallsmäßig• zur Dauertherapie: Schrittmacher!

– Augenheilkunde• Ruhigstellung bei entzündlichen Prozessen• Iridolyse• Ungeeignet zur Diagnostischen Mydriasis (zu lange Wirkzeite!)

– Toxikologie• Symptomatische Therapie bei Vergiftungen mit Cholinesterasehemmstoffen• kein Antidot!

• Kontraindikationen– Glukom(verdacht)– Prostatahypertrophie (relativ)– KHK (relativ)

• UAWs: – Hautröung, Mundtrockenheit, Akkomodationsstörungen, Tachycardie,

Hyperthermie– Vergiftung: zentrale Atemlähmung

Antiaarrhythmika



Weitere Antiarrhythmika(Reservepräparate für Kenner)

• Adenosin– Ubiquitärer Metabolit– Eliminations-HWZ: <10s!– Anwendung nur unter

Monitoring und Reanimationsbereitschaft!

– Dosierung• i.v. als Bolus, 6-12mg

– Indikation: Kupierung paroxysmalersupraventrikulärerTachycardien

– UAWs• Transiente Asystolie (<5s)• Kurzatmigkeit, Brustschmerz

• Lidocain– Herz

• Eliminations-HWZ: 2h• Dosierung

– Loading Dose: 3-4mg/kg– Erhaltungsdosis: 1-4mg/min

• Indikationen– Kammertachycardie– Verhinderung des

infarktbedingten Kammerflimmerns

• UAWs– proarrhythmisch– Parästhesien, Tremor,

Erbrechen, Benommenheit, Hörstörungen, verwascheneSprache, Konvulsionen

– Lokalanästhesie (siehe dort!)

Antiaarrhythmika



Gefährliche AntiarrhythmikaLEBENSVERKÜRZEND

• Chinidin• Disopyramid• Flecainid• Sotalol• Ibutilid• Herzglycoside

• Präparate 2. WahlReserviert für Sonderindikationen, Anwendung nur kurzzeitig durch Experten unter Beobachtung

• Jedes Antiarrhythmikum hat auch eine pro-arrhythmische Wirkung

• Nicht jede Arrhythmie muss behandelt werden!– Therapie nur bei Symptomatik!

– Chronische Therapie zur Verhinderung des Wiederauftretens ist gefährlich!

• Nur ß-Blocker und Amiodaronhaben einen positiven Einfluß auf die Mortalität unter Langzeittherapie!

Antiaarrhythmika



Therapie mit Digitalis

• Glycosid des Fingerhuts (digitalis spp.)

• 1785 als „Diuretikum“ zur Therapie der Herzinsuffizienz eingeführt (Withering)

• Hemmung der Na+-K+-ATPase– positiv inotrop– negativ chronotrop– negativ dromotrop– positiv bathmotrop– Verkürzung des Aktionspotentials– „Ökonomisierung der Herzarbeit“

• Geringe therapeutische Breite (1,5-2,5)

Digoxin hemmt die Aktivität der Na+-K+-ATPase. Es verbleibt mehr Na und folglich auch mehr Ca2+ im Cytoplasma. Die Calciumspeicher im sarkoplasmatischenReticulum nehmen mehr Ca auf und geben bei Depolarisation (AP) der Zelle mehr Calcium in das Zytosol ab, wodurch mehr Calcium für die elektromechanische Kopplung bereitsteht.

Antiaarrhythmika



Digitalispräparate• Digitoxin

– Eigenschaften• Lebergängig• Plasma-HWZ: ~100h

– Indikation• Reservepräparat für Patienten

mit Vorhofflimmern und bestehenden Kontaindikationengegenüber ß-Blockern und Amiodaron

– Anwendung• Mo-Fr, Sa/So Therapiepause• Dadurch wird kein stabiler

Plamaspiegel (Css) erreicht• Weniger Nebenwirkungen –

aber auch keine relevante Wirkung!

• In vielen Ländern vom Markt genommen!

• Digoxin– Eigenschaften

• Nierengängig • Bioverfügbarkeit: 70-80%• Plasma-HWZ: 33-36h• Elimination: renal, unverändert• Therapeutische Breite: 1,5-2

– Indikationen• Für Patienten mit

linksventrikulärer systolischerDysfunktion (EF <40%) ab NYHA II

• Rhythmuskontrolle bei Vorhofflimmern

• Intakte Nierenfunktion ist Bedingung!

• Nur für Männer!• Nur unter

Plasmaspiegelkontrolle!

Antiaarrhythmika

Digitalis ist ein überholtes therapeutisches Prinzip!



UAWs von Digitalis

• Kardiotoxische Wirkungen– extreme Bradycardie, Vorhofflimmern, AV-

Überleitungsstörungen

– Kammerrhythmusstörungen: Extrasystolen (Bigeminie), Kammertachycardie bis Kammerflimmern

• Depolarisierende Wirkung an extracardialenGeweben

– Indirekte Herzwirkungen (Vauguswirkung): Frequenzabnahme, Verlängerung der AV-Überleitungszeit, Begünstigung von Vorhoffflimmern / Flattern

– Nausea, Emesis; Desorientiertheit, Halluzinationen; Störungen des Farbsehens

– Schwere und schmerzhaft Diarrhoen

– Muskelschwäche

• Interaktionen– Hyperkaliämie vermindert Wirkung– Hypokaliämie verstärkt Wirkung, begünstigt

ektope Erregung– Hyperkalziämie oder Hypomagnesämie

begünstigen Autonomien– Schleifendiuretika, K-sparende Diuretika,

Laxantien, ACE-Hemmer (Kalium!)– Chinidin, Clarithromycin, Verapamil,

Propafenon, Diltiazem, Amiodaron(Albuminverdrängung)

• Therapie der Intoxikation– Entscheidend ist die frühzeitige Diagnose!– Leichte Arrhythmien: Absetzen für 2-3d– Extreme Sinusbradycardie, Sinusarrest, AV-

Block II/III: Atropin (0,5.1mg)– Ektope Kammerarrhythmien mit Hypokaliämie:

K+-Zufuhr– Kammertachycardien: Lidocain– Bei besonders schweren, lebensbedrohlichen

Vergiftungen: Antikörper

Antiaarrhythmika



Therapie bei Vorhofflimmern

• Antikoagulation (siehe dort)• Rhythmuskontrolle

– medikamentöse (Amidaron) oder elektrische Kardioversion– Vermeidung von Rezidiven: Amiodaron, Betablocker– Ablation (Katheterablation) – Propafenon, Sotalol vermeiden (zu gefährlich!)– Langzeitgabe von Amiodaron vermeiden (Lungenfibrose)

• Dronedaron nur bei Versagen einer Amiodaron-Therapie (unterlegene Wirkung)

• Frequenzkontrolle– Vorhofflimmern wird belassen– Ruheherzfrequenz falls erforderlich auf 60-80 senken

• Betablocker (alternativ – aber nicht bei LVEF<40%: Diltiazem, Verapamil) • Bradycardie vermeiden!• Digitoxin vermeiden, Digoxin letzte Wahl (nicht für Frauen!)

– Gerinnungshemmung nach Risiko und Kontraindikationen verordnen• CHADS, CHA2DS2-VASc, HASBLED - Scores

• Beide Strategien sind progostisch gleichwertig!• klinische Symptomatik ist entscheidendes Kriterium für die Wahl der

Therapie

Antiaarrhythmika



Pathophysiologie deressentiellen Hypertonie

Hypertonie

Apoplex

Herz-insuffizienz Nieren-

versagen

MetabolischesSyndrom

Genetische Faktoren

Diabetes

Lebensgewohnheiten

Myocard-infarkt

Artherosklerose

reduzierte Lebenserwartung

„Nature“

„Nurture“

arterielle Hypertonie



Sekundäre Hypertonie (10%)

• Primäre Nierenerkrankung. akute und chronische Nierenerkrankungen, insbesondere glomerulovaskuläre Störungen

• Einnahme von oralen Kontrazeptiva

• Phäochromozytom: 50% paroxysmale, 50% chronische Hypertension

• Primärer Hyperaldosteronismus: Hypertonie, Hypokaliämie, met. Alkalose

• Mb. Cushing

• Hypothyroidismus, Hyperthyroidismus, Hyperparathyroidismus.

• Schlafapnoe-Syndrom — Unregelmäßiges Atmen während des Schlafes ist ein Risikofaktor für systemische Hypertonie

• Coarctatio Aortae

Nach Möglichkeit vor Beginn einer antihypertensiven Therapie ausschließen!

Liegt eine sekundäre Hypertonie vor, wird die Ursache ausgeschaltet!Ist keine Ursache erfassbar, liegt eine essentielle Hypertonie vor



Modul 2.13: Pharmakotherapie des Herz-Kreislauf-Systems arterielle Hypertonie





Problematik der Therapie

• Häufigster Grund für Arztbesuch

• Häufigster Grund für die Verschreibung von Arzneimitteln

• Trotzdem inadäquate Kontrolle der Erkrankung– 34% der Patienten sind schlecht eingestellt

– Langzeittherapie einer asymptomatischen Erkrankung

– Negative Auswirkungen der Therapie auf die Lebensqualität (UAWs!)

– Benefit der Therapie für den Patienten nicht immer erkennbar

– Kostenfrage

• Niedrige Compliance!

Nicht der Blutdruckwert, sondern der Patient muß therapiert werden!Den Jahren mehr Leben geben, nicht dem Leben mehr Jahre!Kein stures Festhalten an Guidelines! Individuelle Therapie!




„Neues“ von der ESC




Therapie der Hypertension, ESC 2018






Gefährliche Kombinatio

n

ACEI+Spironolacton:

Hyperkaliämie!

Stufentherapie nach ESCMehrfachkombinationen mit Risiken


Fixkombination:IndividuelleDosierung?

Fixkombination:IndividuelleDosierung?



Berücksichtigung Cardiologischer Begleiterkrakungen




Computerprogramm vs. Therapieplan

Der Rücksprung zum Anfang fehlt beim Therapieplan = Syntaxfehler!




• Den Effekt muss man mit der Lupe suchen (oder 10fach vergrößert darstellen)• Die meisten „echten“ Patienten dürfen gar nicht mitmachen• Wie es den Patienten dabei geht (Nebenwirkungen!) ist egal….• WICHTIG: INDIVIDUALISIERTE THERAPIE!




Choosing antihypertensive drug treatment (NICE)

• Where possible, recommend treatment with drugs taken only once a day.

• Prescribe non-proprietary drugs where these are appropriate and minimise cost.

• Offer people with isolated systolic hypertension (systolic blood pressure 160 mmHg or more) the same treatment as people with both raised systolic and diastolic blood pressure.

• Do not combine an ACE inhibitor with an ARB to treat hypertension.

• People aged over 80 years– Offer people aged 80 years and

over the same antihypertensive drug treatment as people aged 55–80 years, taking into account any comorbidities.




Differential/Kombinationstherapie(ESC)

• Diuretics, beta-blockers, calcium antagonists, ACE-inhibitors and angiotensin receptor blockers(ARBs) are all suitable for the initiation and maintenance of antihypertensive treatment, either as monotherapy or in combination therapy.

• Some agents should be considered as the preferential choice in specific conditions, such as – recent myocardial infarction (beta-blocker, ACE-inhibitor, ARB); – heart failure (diuretic, beta-blocker, ACE-inhibitor, ARB, mineralocorticoid receptor antagonist); – diabetes or renal dysfunction (ACE-inhibitor, ARB); – pregnancy (methyldopa, labetalol, nifedipine).




Differentialtherapie (Beispiele)• treten zusätzlich zur Hypertonie andere bzw. begleitende Erkrankungen auf

(also fast IMMER!), müssen diese gezielt behandelt werden. • Zusätzlich muss die antihypertensive Therapie angepasst werden

– Besonders: Kontraindikationenen beachten!

Begleiterkrankung Empfehlung

Koronare Herzerkrankung β-Blocker, Ca-Antagonisten

Linksherzhypertrophie ACE-Hemmer, β-Blocker, Ca-Antagonisten

Herzinsuffizienz ACE-Hemmer, β-Blocker, ev. Diuretika

Asthma bronchiale, COPD β-Blocker kontrainiziert

Diabetes mellitus ACE-Hemmer; β-Blocker und Diuretika vermeiden

Diabetische Nephropathie ACE-Hemmer

Hyperurikämie Zurückhaltung mit Diuretika

Benigne Prostatahypertrophie α1-Blocker (Urapidil), Carvedilol

Schwangerschaft β-Blocker, ev. Methyldopa




Schwangerschaftshypertonie• 1. Wahl

– Alpha-Methyldopa– Alpha-Blocker: Urapidil

• 2. Wahl– Ca2+-Antagonisten: retardiertes Nifedipin– Betablocker: fetaler Minderwuchs?

• Kontraindiziert– ACE-Hemmer („-pril“)– Angiotensin-Blocker (ARB), „Sartane“– Diuretika

• Aldosteron-Antagonisten (Spironolacton, Eplerenon)• Thiazid-Diuretika (Hydrochlorothiazid etc)• Schleifendiuretika (Furosemid, Torasemid) nur im Notfall

(Lungenödem)– Amlodipin

• Historisch – Dihydralazin (nicht mehr registriert), nebenwirkungsreich




Thrombozyten-Aggregationshemmer

Thrombo-zyten-

Aktivierung

P2Y12

GPIIIIIa

TXA

Aggregation

ThienopyridineTicagrelor

ASS

GP IIb/IIIaInhibitoren

Gerinnungshemmer

Endothel



Biosynthese der Eicosanoide

ProstaglandinePGD2,, PGE2,, PGF2α

PGG2,, PGH2,, PGI2 (Prostazyklin)

ThromboxaneTXA2TXB2

LeukotrieneLTA4, LTB4LTC4, LTD4

LTE4

5-HPETEPGG2, PGH2

Phospholipide

Phospholipase A2

Cyclooxygenase Lipoxygenase

Arachidonsäure

oxidierbares Substrat

oxidiertes Substrat

oxidierbares Substrat

oxidiertes Substrat

Gerinnungshemmer



VasodilatationHyperalgesie

FieberLeukozytenaktivierung

Wirkung von unselektiven COX-Hemmern

• Herzinfarktrisiko steigt! (Gilt für ALLE NSARs)• COX2-Hemmer (Coxibe) sind therapeutisch obsolet!

Konstriktion d.Koronarien

Bronchokonstriktion, TXA-Freisetzung

1Cyclooxygenase Lipoxygenase2

Schutz von Magenund DünndarmThrombozyten-

aggregation

Arachidonsäure

NSARNSAR

Daraus ergeben sich die unerwünschen Arzneimittelwirkungen!

Gerinnungshemmer



Niedrigdosierte ASS

Kontakt mit Thrombozyten und

irreversible Hemmungder TXA2-Synthese

0-50% geraten in den Systemischen Kreislauf

„zu wenig für UAWs“(meistens)

75mg-100 ASS in magensaftresistenter Kapsel

mittelgradige Verlängerungder Blutungszeit,

kaum systemische UAWS!

Gerinnungshemmer



Thienopyridine: Clopidogrel, Prasugrel, Ticlopidin

• Wirkung– Blockieren ADP-Rezeptoren in Blutplättchen (P2Y12)– Benötigen 8 – 11 Tage bei täglicher Gabe, ummaximale Inhibition der

Plättchenaggregation zu bewirken– Wirken synergistisch mit ASS

• Anwendung– Nach PTCA (Stent): Dual Platelet Therapy (mit ASS), max. 1 Jahr!– Sekundärprophylaxe nach Myocardinfarkt

• im Vergleich mit der Acetylsalicylsäure wesentlich höhere Kosten, Therapeutische Vorteil nur marginal

• für Patienten, die niedrigdosierte Acetylsalicylsäure nicht vertragen

• UAWs– Blutungen (Purpura, Hämatome, Epistaxis, Hämaturie, intrakranielle,

gastrointestinale und konjunktivale Blutungen) bei 9,3% der Patienten (häufiger wie unter ASS)

– Verdauungsstörungen bzw. Brechreiz oder Erbrechen (bei 15%), Durchfall (bei 4,5%), Hautausschläge (bei 6%) und Leberfunktionsstörungen (bei 3%).

• Prasugrel: Potenter als Clopidogrel– Thienopyridin der 1. Wahl

• Ticlopidin: Nebenwirkungsreich (Neutropenie in 1 % der Fälle, Agranulozytose), Mundulcera, daher obsolet!

Gerinnungshemmer



Ticagrelor

• Antagonist am ADP-Rezeptor P2Y12– ähnlich wie Thienopyridine

• Wirkung– Ticagrelor mindert im Vergleich zu Clopidogrel jeweils als Zusatz

zu ASS bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom in der vorgesehenen Behandlungszeit von einem Jahr einen Kombinationsendpunkt aus Herzinfarkt, Insult und kardiovaskulärbedingtem Tod mit einer Number needed to treat (NNT) von 53.

– Es senkt außerdem die Gesamtsterblichkeit der Patienten signifikant und relevant (NNT = 71/Jahr).

• Indikation– Alternative zu Thienopyridinen bei STEMI für die duale

Plättchenhemmung

• UAWs– Wie Thienopyridiene– Zusätzlich: Bradycardie!, Nierenschäden, Dyspnoe!, Gynäkomastie

Gerinnungshemmer



Thrombozytenaggregationshemmer :Vorgehen bei Operationen

• Thrombozytenaggregationshemmer müssen vor Operationen durch ein fraktioniertes Heparin ersetzt werden!– Prasugrel: 8d vor Operation– Clopidogrel: 5d vor Operation– Ticagrelor: 3d– T-ASS: Abhängig von der Art des Eingriffs

• Kann evtl. weitergenommen werden• Ansonsten: 8d bor Operation

• 1-4d nach Operation kann der Thrombozytenaggregationshemmer wieder eingenommen werden

Gerinnungshemmer



Glycoprotein IIb/IIIa Inhibitoren• Reservepräparate• Eptifibatid (Integrillin):

– Synthetisches cyclisches Heptapeptid, Kompetitiver Antagonist– Parenterale Applikation

• Tirofiban (Aggrastat)– Nicht-Peptiderg, parenterale Applikation

• Indikation: Prävention eines drohenden Myokardinfarkts instabiler Angina pectoris oder Non-Q-wave-Myokardinfarkt, wobei Brustschmerz zuletzt innerhalb von 24 Stunden und EKG-eränderungen aufgetreten und/oder die Herzenzyme erhöht sind.

• UAWs: – Blutungen– Übelkeit, Fieber, Kopfschmerzen, – reversible Thrombopenie (1,5%)

Gerinnungshemmer



Blutgerinnung und ihre pharmakologische Beeinflussung

Gerinnungs-faktoren

ThrombinIIa

Prothrombin

FibrinogenFibrin

XII TF

TFPI

UF

H

NM

H/U

FH

Xa

HS

AT UFH

HirudinDabigatranArgatroban

TFPI: Tissue Factor Pathway InhibitorTF: Tissue FactorAT: Antithrombin IIIXa: Aktivierter Faktor XHS: HeparansulfatNMH: Niedermolekulares HeparinUFH: Unfraktioniertes Heparin

Hemmung

Aktivierung

Gerinnungshemmer

-

+

+

+

+

- -

-

-

--

Riv

oar

oxa

ban

Ap

xava

n,

Ed

oxa

ban

-



Unfraktioniertes Heparin (UFH) • Achtung: unterschiedlich Konzentrationen der Heparin-Lösungen!• Eigenschaften

– Negativ geladene Glucosaminoglycane unterschiedlicher Kettenlänge (6000-30000Da), Gewinnung aus Schweinedarmmukose oder Rinderlunge

– Dosierung in IE/Units, parenterale Verabreichung– Kinetik: Biphasisch, Eliminations-HWZ 60-90 min– Kann während Schwangerschaft und Stillzeit eingesetzt werden

• Wirkung– niedrige Dosierung: Komplexbildung mit AT III, Verstärkung der AT III-Wirkung– hohe Dosierung

• Inaktivierung der Faktoren IXa, Xa, XIa, XIIa, zusätzlich Aufhebung der Thrombinwirkung und Hemmung der Plättchenaggregation

• Freisetzung einer Lipoproteinlipase (Abbau von Chylomikronen, Beschleunigung des Histaminabbaus, Reduktion der Aldosteronbildung)

• Dosierung: in IE (normiert auf anti-Faktor-X-Aktivität)– Low dose

• i.v.: 200 IE/kg tägl., • s.c.: 2 x 7500 IE

– Vollheparinisierung: • Nach PTT: Verlängerung auf das 1,5-2fache des Ausgangswertes • i.v.: 400 IE/kg tägl.; Bolusgabe von 5 000 IE i.v., anschließend Perfusor;• s.c.: 3 x 10000 IE.

Gerinnungshemmer



Unfraktioniertes Heparin (UFH)• Indikationen

– low dose: Prophylaxe postoperativer Venenthrombosen– Vollheparinisierung

• tiefe Venethrombose, Lungenembolie, arterielle Embolien• Begleittherapie bei Thrombolyse• Therapie des akuten Koronarsyndroms, des Myocardinfarktes und der Lungenembolie• bei extracorporaler Zirkulation

• UAWs– Blutungsrisiko– reversibler Haarausfall, allergische Reaktionen, – Osteoporose: Maximal 3 Monate lang anwenden!– HIT: Heparininduzierte Thrombozytopenien

• HIT I: (5-10%)– Frühzeitig, reversibel– Senkung der Thrombozytenzahl um 20-30%

• HIT II: schwerer, lebensbedrohlicher Verlauf– Auftreten zwischen 5. und 11. Tag nach Heparinexposition– Abfall der Plättchenzahl bis auf 50.000/µl, thrombembolische Komplikationen, Letalität 20-30%– Therapie abbrechen, auf Reservesubstanzen ausweichen: Lepirudin, Danaparoid

• Antidot: Protamin– Polykation (Lachs, human)– Dosierung: 1mg neutralisiert 100E Heparin– UAWS: Überempfindlichkeitreaktionen

Gerinnungshemmer



Fraktionierte Heparine (NMH, LMWH)

• Eigenschaften– Fraktionen von unfraktioniertem Heparin aus Schweinedarmmukosa– Bessere Kinetik, Besseres Nebenwirkungsprofil

• Dosierung– 1x tägliche s.c.- Gabe– Körpergewichtskorreliert!– Maximal 3 Monate lang anwenden (Osteoporose!)!

• Indikationen– peri- und postoperative Prophylaxe von venösen Thrombosen– tiefe Venethrombose, nicht massive Lungenembolie– Prophylaxe der Reisethrombose

• UAWs– gleiches Blutungsrisiko wie UFH– gleiche UAWs wie UFH, jedoch in viel geringerem Ausmaß

Mittlere Molmasse

Dosierung zur Thromboseprophylaxe mg/d, 1xtägl s.c.

Dalteparin-Natrium Fragmin ®

6100 15/30

Nadroparin-Calcium Fraxiparin®

4500 30

Enoxaparin-Natrium Lovenox®

4200 20/40/60

Gerinnungshemmer



Direkte orale Antikoagulantien:Präparate

• Wirkung durch direkte Inhibierung aktivierter Gerinnungsfaktoren

• Faktor IIa– Dabigatran (Pradaxa®)

– Argatroban (Argatra®)

– Historisch: Melagatran, Ximelagatran• Wegen Hepatotoxizität vom Markt genommen

• Faktor Xa:– Rivaroxaban (Xarelto®)

– Edoxaban (Lixiana®)®

Gerinnungshemmer



Direkte orale Antikoagulantien

• Problematisches– Studiendesign

• Nur nicht-Unterlegenheitsstudien mit Warfarin• auffallend hohe Komplikationsrate in der Warfarin-Gruppe (10% höher als in

Mitteleuropa)• In der europäischen Studienpopulation kein Vorteil gg. Warfarin• Die Warfarin-Daten werden auf andere Vitamin-K-Antagonisten

(Acenocoumarol, Phenprocoumon) unkritisch extrapoliert– Unterschlagene Todesfälle, Herzinfarkte etc.– Hohe Kosten, hoher Verordnungsdruck– Teilweise keine Antagonisierung möglich (Unfälle/Traumen!)– Laborkontrollen nicht routinemäßig verfügbar– Beschleunigte Zulassungsverfahren– trotz Risiken und geringer Erfahrung schon in Guidelines verankert,

teilweise vor Zulassung• Kontraindikationen

– Niereninsuffizienz– Schwangerschaft und Stillzeit– Mechanische Herzklappen

Gerinnungshemmer



DOAKs: Nierenfunktion(am Beispiel der Fachinformation von

Pradaxa®)• Beurteilung der Nierenfunktion vor und während der Behandlung mit Pradaxa

bei allen Patienten, insbesondere bei älteren (> 75 Jahre), da in dieser Altersgruppe häufig eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion vorliegen kann:

– Vor Einleitung der Behandlung mit Pradaxa sollte die Nierenfunktion durch Berechnung der Kreatinin-Clearance (CrCl) beurteilt werden, um Patienten mit schwerer Einschränkung derNierenfunktion (d. h. CrCl < 30 ml/min) von der Behandlung auszuschließen

– Die Nierenfunktion sollte ebenfalls bestimmt werden, wenn während der Behandlung eine Abnahme der Nierenfunktion vermutet wird (z. B. bei Hypovolämie, Dehydration und bei gleichzeitiger Anwendung bestimmter Arzneimittel).

• Weitere Vorgaben für die Behandlung von Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion und von Patienten >75 Jahre:

– Während der Behandlung mit Pradaxa sollte die Nierenfunktion in bestimmten klinischen Situationen, in denen eine Abnahme oder Verschlechterung der Nierenfunktion zu vermuten ist (z. B. bei Hypovolämie, Dehydration und bei gleichzeitiger Anwendung bestimmter Arzneimittel), mindestens einmal jährlich - bei Bedarf auch häufiger -überprüft werden.

• Die zur Bestimmung der Nierenfunktion (CrCl in ml/min) verwendete Methode ist die Cockcroft-Gault -Methode.

Gerinnungshemmer



Dabigatran• Indikationen

– Zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern (NVAF) zusätzlich muss ein oder mehreren Risikofaktoren vorliegen

• Schlaganfall oder TIA (transitorischer ischämischer Attacke) in der Anamnese, • Alter ≥75 Jahre, • Hypertonie, Diabetes mellitus, • symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA Klasse ≥II).

– Zur Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen

• UAWs– Blutungen (Nasenbluten, Hämaturie, Gastrointestinal, Haut, Hämaturie), Anämie;– Diarrhoe, Übelkeit– Nachtrags-Publikation: Herzinfarkt-Risiko – Vertuschungsversuch von 260 Todesfällen (Blutungen nach Niereninsuffizienz)

durch den Hersteller von Pradaxa• WW

– Verapamil (Dosisreduktion)• Therapeutic drug monitoring:

– Ecarinzeit, verdünnte Thrombinzeit– Leider nicht Routine!

• Idarucizumab (Dabigatran-Antikörper)– Kann die Wirkung von Dabigatran in den allermeisten Fällen zeitnah aufheben. – Klinischer Nutzen bei akuten Blutungen nicht zweifelsfrei belegt, nur rudimentäre

Daten

Gerinnungshemmer



DOAKS: Dosierung

• Dosisreduktion (2/3 bis ½ der Dosis, je nach Präparat)– bei alten Menschen, eingeschränkter Nierenfunktion, Blutungsgefahr etc.– pGP-Inhibitoren, geringes Körpergewicht (<50-60kg)

• Rivaroxaban– Prophylaxe von Schlaganfällen, Embolien: 20mg 1x tägl– TVT, LE

• Therapie Tag 1-21 15mg alle 12 Stunden, Ab Tag 22 20mg 1x täglich• Prophylaxe: 10-20mg 1x tgl.

• Apixaban– VTE nach Gelenksersatz: 2,5mg 2x tägl.– Nichtvalvuläres VHF: 5mg 2x tägl– TVT, LE

• Therapie Tag 1-7 10mg alle 12 Stunden, Ab Tag 8 10mg 1x täglich• Prophylaxe: 2,5mg 2x tgl.

• Pradaxa– Nichtvalvuläres VHF: 300mg 2x tägl– TVT, LE

• Therapie: Tag 1-5: parenterales Antikoagulans, ab Tag 6 150mg 2x tgl • Prophylaxe: 150mg 2x tgl

• Edoxaban– Nichtvalvuläres VHF, TVT, LE: 60mg 1x tägl

Gerinnungshemmer



DOAKS: Indikationen(Fachinformation)

• Zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern (NVAF) – Bei Rivaroxaban und Edoxaban muss ein oder mehreren

Risikofaktoren vorliegen• Schlaganfall oder TIA in der Anamnese, • Alter ≥75 Jahre, • Hypertonie, Diabetes mellitus, • symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA Klasse ≥II).

• Zur Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen

• Zur Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) bei erwachsenen Patienten nach elektiven Hüft-oder Knie-gelenksersatzoperationen (nur Apixaban)

Gerinnungshemmer



DOAKSKontraindikationen

• Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (CrCl < 30 ml/min) • Akute, klinisch relevante Blutung • Läsionen oder klinische Situationen, die als signifikanter Risikofaktor einer schweren

Blutung angesehen werden. – akute oder kürzlich aufgetretene gastrointestinale Ulzerationen, – malign e Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko, – kürzlich aufgetretene Hirn-oder Rückenmarksverletzungen, kürzlich erfolgte chirurgische

Eingriffe an Gehirn, Rückenmark oder Augen, kürzlich aufgetretene intrakranielle Blutungen– bekannte oder vermutete Ösophagusvarizen, – arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen– größere intraspinale oder intrazerebrale vaskuläre Anomalien beinhalten.

• Die gleichzeitige Anwendung von anderen Antikoagulanzien – z. B. unfraktionierte Heparine,niedermo-lekulare Heparine (Enoxaparin, Dalteparin etc.),

Heparinderivate (Fondaparinux etc.), orale Antikoa-gulanzien (Warfarin, Rivaroxaban, Apixaban etc.) außer bei der Umstellung derAntikoagulationsthe-rapie

– oder wenn unfraktioniertes Heparin in Dosengegeben wird, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen-oderarteriellen Katheters zu erhalten

• Beeinträchtigung der Leberfunktion oder Lebererkrankung, die Auswirkungen auf das Überleben erwarten lässt

• Gleichzeitige Behandlung mit den folgenden starken P-Glykoproteinhemmern– systemisch verabreichtes Ketoconazol, Ciclosporin, Itraconazol und Dronedaron

• Patienten mit künstlichen Herzklappen, die eine gerinnungshemmende Therapie benötigen

Gerinnungshemmer



DOAKS:Erhöhtes Blutungsrisiko

• Pharmakodynamische Wechselwirkungen– Thrombozyzenaggregationshemmer– NSAR– SSRIs, SNRIs

• Pharmakokinetische Wechselwirkungen– Erhebliche Risikofaktoren:

• Mäßig beeinträchtigte Nierenfunktion (CrCl 30-50 ml/min)• Starke P-Glykoproteinhemmer

– Gleichzeitige Behandlung mit leichten bis mäßigen P-lykoproteinhemmern (z. B. Amiodaron, Verapamil, Chinidin, Ticagrelor)

– Geringfügige Risikofaktoren: • Niedriges Körpergewicht (< 50 kg)

• Erkrankungen mit erhöhtem Blutungsrisiko– Angeborene oder erworbene Gerinnungsstörungen– Thrombozytopenie oder funktionelle Thrombozytendefekte – Kürzlich durchgeführte Biopsie oder kürzlich aufgetretenes schweres

Trauma – Bakterielle Endokarditis– Ösophagitis, Gastritis oder gastro-ösophagealer Reflux

Gerinnungshemmer



DOAKSWas tun bei Blutung?

• Anamnese– Zeitpunkt der letzten Einnahme des DOAK– weitere antikoagulatorische Medikation

• Labor: – CrCl, Hämoglobin, Hämatokrit, Blutbild, Laktat, Basendefizit– Plasmatische Gerinnung, POCT-Gerinnungsanalyse (sofern verfügbar),

Fibrinogenkonzentration, ggf. Bestimmung der plasmatischen Konzentration des DOAK (sofern verfügbar)

• Erhalt der Homöostase: – Körperkerntemperatur ≥ 34 °C, pH ≥ 7.2, – ionisiertes Kalzium ≥ 3,6 mg/dl (≥0 ,9 mmol/l)

• Leichte Blutungen– Verzögerung / Auslassen der nächsten Dosis – Berücksichtigung der Begleitmedikation– Unspezifische Maßnahmen

• Schwere Blutungen– Unspezifische Maßnahmen– Spezifische Maßnahmen

Gerinnungshemmer



Unspezifische Maßnahmenbei Blutung unter DOAKs

• Hämoglobin: ≥ 7–9 g/dl (≥ 4,34–5,59 mmol/l): Zielwert nach Beendigung der Therapie

• Thrombozyten (Zielwerte, CAVE: medikamentöse Thrombozytopathie):– ≥100•10 3 /µl (Massivblutungen oder beim Vorliegen eines SHT)– − ≥50•10 3 /µl (mäßiger Blutverlust)

• Antifibrinolytische Therapie:– 15–20 mg/kgKG (1–2 g) Tranexamsäurebolus und ggf. kontinuierliche

Infusion von 1–5 mg/kgKG/h– bei diffuser Blutung, Verdacht au f oder nachgewiesener (ROTEM™)

Hyperfibrinolyse• Frischplasma: 15–20 ml/kgKG, ggf. 30 ml/kgKG nach klinischer Notwendigkeit

oder alternativ im Rahmen einer Massivtransfusion FFP/EK 1:1-Verhältnis• Fibrinogenkonzentrat: − Zielwert 150–200 mg/dl (1,5–2 g/l; in der Regel 30–60

mg/kgKG Fibrinogen)

• Ggf. (bei Verdacht auf Thrombozytopathie, Einnahme eines Thrombozytenaggregationshemmers) – Desmopressin:0,3 µg/kgKG über 30 min

Gerinnungshemmer



„Spezifische“ Therapie bei Blutung unter DOAKs

• Prothrombin-Konzentrate– PPSB 25-50 IE/kgKG + 25 IE/kgKG, wenn indiziert – oder die Therapie mit aPPSB (FEIBA ® ) 25-50 IE/kgKG , max. 200

IE/kgKG/d beginnen• „Antagonisten“

– Idarucizumab (Praxbind®)• Humanisiertes Fab –Fragment gegen Dabigatran • Dabigatranbindung (Bindungsaffität ~350-mal höher als die Bindung von

Dabigatran an Thrombin)• Zugelassen zur „Antagonisierung“ von Dabigatran

– In Entwicklung• Andexanet alfa (PRT064445)

– Rekombinant modifizierter FXa

– kompetitive Bindung für direkte FXa-Inhibitoren – Phase-III-Studie: Patienten mit Blutung unter einem Xa-Inhibitor

• Ciraparantag (Aripazine, PER977)– Synthetisches Molekül– Bildet Wasserstoffindungen mit DOAKs, Ladungsbeziehungen (Heparin) Phase II

Gerinnungshemmer



Weitere Direkte Antikoagulanzien• Bivalirudin (Iia)

– Bei PCI (nicht mehr routinemäßig empfohlen)• Argatroban (Argatra, IIa): i.v.

– Zur Antikoagulation bei erwachsenen Patienten mit heparininduzierter Thrombozytopenie Typ II (HIT-II), die einer parenteralen antithrombotischen Therapie bedürfen

• Fondaprinux (Arixtra, Xa): s.c.: Indikation ähnlich DOAKs– Zur Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) bei

Erwachsenen,• die sich größeren orthopädischen Eingriffen an den unteren Extremitäten

unterziehen müssen, wie beispielsweise Hüftfrakturen, größere Knie-oder Hüftersatzoperationen.

• die sich abdominalen Eingriffen unterziehen müssen und voraussichtlich einem hohen Risiko thromboembolischer Komplikationen ausgesetzt sind, wie beispielsweise Patienten, die sich einer abdominalen Krebsoperation unterziehen müssen

– Zur Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) bei erwachsenen internistischen Patienten mit einem erhöhten Risiko für VTE und bei Immobilisation wegen einer akuten Erkrankung, wie beispielswei-se Herzinsuffizienz und/oder akuter Atemwegserkrankung und/oder akuter infektiöser beziehungsweise ent-zündlicher Erkrankung.

– Therapie akuter, symptomatischer, spontaner, oberflächlicher Venenthrombosen(VT) der unteren Extremitäten ohne begleitende tiefe VT

Gerinnungshemmer



Vitamin-K-Antagonisten (Cumarine)

• Wirkung– Hemmung der Bildung der Vitamin-K-abhängigen Gerinnugsfaktoren (II,VII,IX,X, PC,PS)– der maximale Cumarineffekt wird erst nach 24-36h manifest– bis dahin: fraktioniertes Heparin

• Antagonisierung– Vitamin K1 (Konakion), wirkt erst nach Stunden!– Lebensbedrohliche Blutungen müssen durch Substitution der fehlenden

Gerinnungsfaktoren behandelt werden (Prothrombinkomplex, Prothomplex Total S-TIM4)

Erhaltungsdosis (mg)

HWZ (h)

Zeit bis zur Normalisierung der Gerinnung nach Absetzen (d)

Phenprocoumon Marcumar ®

1,5-3 130-160 7-10

Warfarin 5-10 25-60 4-6 (In Österreich nicht regisriert)

Acenocoumarol Sintrom®

2-12 9 3-4

Gerinnungshemmer



Cumarine: Indikationen, Dosierung

• Dosierung– oral– Individuelle Dosierung nach INR

• Prothrombin-Zeit, „Quick-Test“, Thrombotest)

– INR engmaschig kontrollieren, „Cumarinpass“– Ziel-INR: 2-4

• Unter 2 und über 7 wird‘s gefährlich!

• Indikationen– Behandlung und Rezidivprophylaxe bei tiefen Venethrombosen,

Lungenembolie – Verhinderung arterieller Thromboembolien bei Vorhofflimmern,– Herzklappenvitien, Klappenersatz mit Bioprothesen– Thromboembolieprophylaxe nach Herklappenersatz mit

mechanischen Prothesen und bei rezidivierenden systemischen Embolien

Gerinnungshemmer



Cumarine: WW, UAWs

• UAWs– Blutungen

• leicht: Dosis reduzieren/Absetzen• bedrohlich: Vitamin K1• lebensbedrohlich: Vitamin K1+ Prothrombinkomplex

– Allergische Reaktionen– Gastrointestinale Unverträglichkeiten– Störung der Kallusbildung nach Fraktur– passagerer Transaminasenanstieg– Cumarinnekrosen; Nekrosen der Haut und des subkutanen Fettgewebes– Purple-Toes-Syndrom– Embryopathie, Fetopathie: In der Schwangerschaft zu Heparin wechseln

• Wechselwirkungen: s.o.!• „Superwarfarine“ (langwirksame Cumarine): Rattengift

– Brodifacoum, Bromadiolon, Chlorphacion, Difenacoum, etc.– Antidot: Vitamin K

Verstärkung der Wirkung Abschwächung der Wirkung

Acetylsalicylsäure, Allopurinol, Amikacin, Aminoglykoside, Amiodaron, Amoxicillin, Ampicillin, ApacillinAzapropazon, Azithromycin, Azlocillin, Bencyclan, Benzbromaron, Bezafibrat, CefmenoximCefotetan, Cefoxitin, Cephalosporine, Chinidin, Chinin, Chloralhydrat, Chloramphenicol, Clarithromycin, Clofibrat, Cotrimoxazol, CSE-Hemmer, Cycloserin, Danazol, Dextropropoxyphen, Dextrothyroxin, Diazoxid, Dibekacin, Dibekacin, Diclofenac, DiflunisalDipyridamolDisulfiram, Drostanolon, Drostanolon, Erythromycin, Ethacrynsäure, Ethanol (akute Aufnahme) , Ethylestrenol, Fenyramidol, Feprazon, Fluconazol, Flurbiprofen, Gemfibrozil, Gentamicin, Glukagon, Grippe-Impfstoff, Heparin, Ibuprofen, Imidazol-+Triazolderivate, Indomethacin, Isoniazid, Josamycin, Kanamycin, Kebuzon, KetoconazolKetoprofen, Levothyroxin, Liothyronin, Lokalanästhetika, Lovastatin, Makrolide, MAO-Hemmer (Tranylcypromin) , Meclofenamat, Mefenaminsäure, Metenolon, Methandriol, Methandrostenolon, Methaqualon, Methylphenidat, Methyltestosteron und andere anabole Steroide (C17-alkylierte Androgene) , Metronidazol, Miconazol, Mofebutazon, N-Methylthiotetrazol-Cephalosporine, Nalidixinsäure, Nandrolon, Naproxen, Neomycin, Netilmicin, Nichtsteroidale Antiphlogistika, Norethandrolon, Oxandrolon, Oxymesteron, Oxymetholon, Oxyphenbutazon, Oxyphenbutazon, p-Aminosalicylsäure, Phenformin, Phenylbutazon, Phenylbutazon und Analoga, Phenytoin, Piroxicam, Propafenon, Propoxyphen, Reserpin, Ritonavir, Roxythromycin, Salicylate, Salsalin/Cholinsalicylat, Schilddrüsenhormone, Simvastatin, Spiramycin, Stanozolol, Streptomycin, Sulfasalazin, Sulfinpyrazon, Sulfisoxazol, Sulfonamide, Sulfonylharnstoffe, Tamoxifen, Testosteron, Tetracycline, Thiamfenicol, Thrombyzytenaggregationshemmer, Thyroglobulin, Tiaprofensäure, Tobramycin, Tolmetin, Trimipramin, Valproinsäure, Vitamin E

Adrenalin, Aluminiumhydroxid, Aminoglutethimid, Amitryptylin, Amobarbital, Antacida, Anthrachinone, Antihistaminika, Ascorbinsäure, Atropin, Ballaststoffe, Barbiturate, Betamethason, Bisacodyl, Butarbital, Carbamazepin, Carbimazol, Chlorpromazin, Chlortalidon, Clozapin, Colestyramin, Dexamethason, Digitalis, Diuretika, Furosemid, Estrogene, Ethanol(chronische Aufnahme) , Ganglienblocker, Glukokortikoide, Glutethimid, Griseofulvin, Haloperidol, Heptabarbital, Lactulose, Laxanzien, Mercaptopurin, (6-)Methylthiouracil, Methylxanthine, Neuroleptika, Nicotin, Orale Kontrazeptiva, Paraffin, Phenobarbital, PhenolphtaleinPhenytoin, Prednisolon, Prednison, Primidon, Propylthiouracil, Rifabutin, Rifampicin, Rizinusöl, Salinische Laxantien, Secobarbital, Sucralfat, Thiamazol, Thiazide, Thiouracil, Thyreostatik, Triamcinolon, Vitamin K-Derivate

Gerinnungshemmer



Embolieprophylaxe bei Vorhofflimmern: CHADS-Scores

CHADS CHA2DS2‐VASc

C congestive heart failure 1 1

H hypertension 1 1

A age (>75) 1 2

D diabetes 1 1

S stroke 2 2

V vascular disease 1

A age (65‐74) 1

Sc sex (female) 1

• Score = 0: Es überwiegt das Risiko einer schweren Blutung; Prophylaxe mit Acetylsalicylsäure (ASS, 100 mg/Tag)

• Score = 1: Individuelle Abwägung ASS/Cumarine/DOAK je nach Schwere und Häufigkeit des Vorhofflimmerns, Schwere der Risikofaktoren usw.)

• Score > 1: Antikoagulation mit DOAKs/Cumarinen (INR 2–3).

Gerinnungshemmer



Embolieprophylaxe bei Vorhofflimmern:HASBLED-Score

H Hypertonie (RR systolisch über 160 mmHg) 1

A Schwere Leber‐/ Nierenfunktionstörung (je 1 Punkt) 1‐2

S Schlaganfall in der Vorgeschichte 1

B stattgehabte Blutung oder Blutungsneigung 1

L Labile Einstellung (<60% der INR‐Werte im Zielbereich) 1

E Alter über 65 Jahre 1

D Drugs, Drug of abuse 1‐2

Ab einem Score = 3 besteht eine relevante Blutungsgefahr, die eine besondere Vorsicht bei der Verordnung von Antikoagulantien erfordert.

Gerinnungshemmer



Embolieprophylaxe bei Vorhofflimmern:Auswahl des Gerinnungshemmers

• Mechanischer Klappenersatz, moderate/schwere Mitralstenose– Vitamin-K-Antagonist

• Schlaganfallrisiko nach CHA2DS2-VASC-Risikofaktoren– 0: keine Gerinnungshemmer– 1: evtl. oraler Gerinnungshemmer– 2: oraler Gerinnungshemmer indiziert

• 1. Wahl: DOAK, 2. Wahl: Vitamin-K-Antagonist• Bei Kontraindikation gegenüber OAK: operative

Verfahren (LAA etc.)

Gerinnungshemmer



Thrombolyse

• Wirkungsmechanismus– Aktivierung von Plasminogen zu Plasmin– Plasmin spaltet Fibrin, Thrombus wird aufgelöst

• Indikationen– Myocardinfarkt– tiefe Venenthrobose, Lungenembolie– periphere arterielle Gefäßthrombosen

Substanz Eigenschaft, Herkunft Anwendung

Steptokinase Steptase®

Polypeptid aus hämolysiernden Streptokokken, kein Enzym!

Bolus, Erhaltungsdosis über 2-5d

1. G

ener

atio

n

Urokinase Urokinase Torrex®, Actosolv®

rekombinante humane Serinprotease Bolus, Erhaltungsdosis über 2-5d

Alteplase (t-PA) Actilyse®

rekombinante humane Serinprotease Bolus, Infusion über 1,5h

Reteplase(r-PA) Rapilysin®

rekombinanter Plasminogenaktivato r (tPA mit eingeführten Mutationen)

2 Einzelgaben

2. G

ener

atio

n

Tenecteplase(TNK-t-PA) Metalyse®

rekombinanter Plasminogenaktivator (tPA mit eingeführten Mutationen)

Einzelgabe als Bolus

Gerinnungshemmer



Thrombolyse• UAWs

– (intracerebrale) Blutungen– allergische Reaktionen (Streptokinase)

• Kontraindikationen– Absolut

• Intrakraniale Blutungen in der KG, bekannte Gefäßmißbildungen, intracerebraleNeoplasien

• Schlaganfall innerhalb der letzten 3 Monate (Ausnahme: die letzten 3 Stunden)• Verdacht auf Aortenaneurisma• Blutungsgeschehen (Ausnahme: Menses)• Schädel-Hirn-Traume in den letzten 3 Monaten

– Relativ• Hypertonie• CPR, größere chirurgische Eingriffe• Zweitgabe (Streptokinase/Antistreplase)• Schwangerschaft• Ulcus pepticum• Antikoagulantien

• Was tun bei Verdacht auf intracerebrale Blutung?– Notfall-CT– Throbolyse stoppen, Laborparameter erheben – FFP, TK, Protamin, ε -Aminokapronsäure– Maßnahmen zur Verringerung des Hirndrucks

Gerinnungshemmer



KHK: Pathophysiologie

• Risikofaktoren– Alter: >55a (Männer), >65a (Frauen)– Rauchen– Diabetes Mellitus, Dyslipidämie, Adipositas– Positive Familienanmnese– Hypertonie– Niereninsuffizienz– Physische Inaktivität– Strukturelle Herzerkrankungen

• Aggravierende Faktoren– Fehlmedikation (Vasodilatatoren, Vasokonstriktoren etc.)– Abusus von Schilddrüsenhormonen– Exsikkose, Polycythämie

KHK



Definitionen• Stabile Angina

– Vorhersehbarer und reproduzierbarer Thoraxschmerz– Belastungsabhängig– Verschwindet in Ruhe oder auf Nitroglycerin

• Instabile Angina = Myocardinfarkt– nur „theoretische“ Unterschiede– Angina in Ruhe, Dauer >20 Minuten– Neuaufgetretene Angina mit Beeinträchtigung der körperlichen Aktivität– Zunehmende Symptomatik (häufiger, längerdauernd, Eintritt bei geringerer

Anstrengung als zuvor)– Angina nach Herzinfarkt und nach Revaskularisierung

• Sonderformen– z.B. Vasospastische Angina (Prinzmetal-Angina)– Ausschlussdiagnosen

• Therapieziel– Linderung der Symptomatik– Prävention bzw. Verlangsamung der Progression– Prävention von MI, instabiler Angina– Vermeidung von Operationen (Revaskularisierung)

KHK



Therapie der stabilen Angina Pectoris

• Therapie des akuten Anfalls– leichte Formen: Glyceroltrinitrat– schwere Formen

• Thrombozytenaggregationshemmung, Antikoagultion• Interventionelle Revaskularisierung: PTCA, CABG

– Senkung der Herzfrequenz• Betablocker oder Verapamil/Diltiazem• Betablocker plus Dihydropyridine (bei Angina CCS >2)

– Reservepräparate (Nebenwirkungsreich, schlechtere Datenlage• Ivabradin, langwirksame Nitrate, Trimetazidin, Nicorandil, Ranolazin

• Anfallsprophylaxe („Intervalltherapie“)– Lifestyle Management, Risikofaktoren reduzieren– Patientenedukation– Statine – ACE-Hemmer– Evtl. Acetylsalicylsäure 75-150mg (oder Clopidogrel)

KHK



Ranolazinunterlegenes therapeutisches Prinzip

• Wirkung (schwach!)– Absenkung der Natrium- und Calciumüberlast, Verbesserung der

Perfusion des Herzmuskels (?), im Detail ungeklärt– Dzt. negatives Nutzen-Risiko-Profil

• Indikationen– Ergänzung zur oder Alternative bei Kontraindikationen gegenüber

der Standardtherapie bei stabiler Angina pectoris (ß-Blocker, Ca-Antagonisten)

– die Prognose der Koronaren Herzkrankheit wird nach der randomisierten Studie MERLIN-TIMI 36 mit 6500 Patienten mit akutem Koronarsyndrom nicht signifikant verbessert

• Kontraindikationen– Polypharmazie (QT-Verlängerung!) etc.

• UAWs– Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schwindel, Schwächegefühl– Obstipation

KHK



TrimetazidinReservepräparat

• Wirkung– beeinflusst den Zellstoffwechsel mittels unterschiedlicher Mechanismen

• Verbessert den myocardiale Glucose-Stoffwechsel• Hemmt die Fettsäureoxidation im Herzmuskel

– im Placebovergleich effektiv bei stabiler Angina pectoris, alleine oder in Kombination mit anderen antianginösen Wirkprinzipien, aber keine Langzeit-Endpunkt-Vergleichsstudien

• Indikation– Reservepräparat bei diabetischen Patienten mit stabiler Angina pectoris (ESC; die Empfehlung stützt

sich auf eine zweiwöchige Placebovergleichsstudie mit kleiner Population)– Zusatztherapie bei Versagen der Erstlinientherapie der Angina pectoris (EMA); die Anwendung in

Therapie von Tinnitus, Schwindel oder Sehstörung wird von der EMA nicht empfohlen– add-on-Therapie zur Standardtherapie bei Herzinsuffizienz (55 Patienten, 13 Monate) fand eine

Verbesserung der Auswurffraktion von 36 auf 43%, Aussagen zu harten Endpunkten liegen nicht vor• Anwendung

– 35 mg Trimetazidin zweimal täglich zu den Mahlzeiten.– Absetzen, wenn der Patient nach 3 Monaten nicht auf die Behandlung anspricht

• UAWs: zahlreich, häufig!– Schlafstörungen (Insomnie, Schläfrigkeit)– Abdominelle Schmerzen, Diarrhoe, Dyspepsie, Übelkeit und Erbrechen– Benommenheit (Verkehrstüchtigkeit!!!), Kopfschmerzen – Selten, aber gefährlich : Parkinson oid

• meist innerhalb 4 Monaten ach Behandlungsende reversibel

• Kontraindikationen:– Morbus Parkinson und andere verwandte Bewegungsstörungen– Schwere Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min)

KHK



Therapie des akuten Myocardinfarktes

• Präklinisch– MO(N)A – Be (Happy)

• Morphin 5 – 10 mg i.v• Oxygen über Maske, nur bei Sättigung unter 90%!• ASS 250 mg i.v.

– falls keine KI vorliegen bzw. kein ASS in den letzten 24 h eingenommen wurde• β – Blockade (Metroprolol) erwägen, je nach HF und RR• Nitrat: wurde meist bereits verabreicht; keine Wiederholte Gabe!• Fraktioniertes „Happyrin“ (Heparin): wird nicht mehr empfohlen

– Übelkeit: Domperidon oder Metoclopramid i.v.– Prähospitale Thrombolyse ("Golden hour")– Weitere Gerinnungshemmer vermeiden: chirurgische

Akutintervention (z.B. CABG) kann verzögert werden (z.B. wenn PTCA nicht möglich!)

• Klinisch– Chirurgische Akutintervention

• Weiterführende medikamentöse Therapie

Herzinfarkt



Prähospitale Thrombolyse• Substanzen

– Tenecteplase• Einzelgabe als Bolus

– Indikation• STEMI (ST-Elevation MI)• Symptomatik länger

als 15min und kürzerals 3 (max. 12h)

– Richtlinien• Nur durch Notarzt oder speziell geschultes Personal

EKG-Überwachung (12-Pol)• Funkkontakt zu Spezialisten• unter Qualitätsmanagement

Herzinfarkt



Prähospitale Thrombolyse

• UAWs– (intracerebrale) Blutungen– allergische Reaktionen

(Streptokinase)

• Was tun bei Verdacht auf intracerebrale Blutung?– Notfall-CT– Throbolyse stoppen,

Laborparameter erheben – FFP, TK, Protamin, ε-

Aminokapronsäure– Maßnahmen zur

Verringerung des Hirndrucks

• Kontraindikationen– Absolut

• Intrakraniale Blutungen in der KG• bekannte Gefäßmißbildungen• Intracerebrale Neoplasien• Schlaganfall innerhalb der letzten 3

Monate(Ausnahme: die letzten 3 Stunden)

• Verdacht auf Aortenaneurisma• Blutungsgeschehen (Ausnahme:

Menses)• Schädel-Hirn-Traume in den letzten

3 Monaten– Relativ

• Hypertonie• CPR, größere chirurgische Eingriffe• Zweitgabe

(Streptokinase/Antistreplase)• Schwangerschaft• Ulcus pepticum• Antikoagulantien

Herzinfarkt



STEMI-Reperfusion in Tirol

Lyse oder Primär-PCI

Herzinfarkt



Sekundärprophylaxe nach MI

• ß-Blocker (akut bzw. innerhalb 24h)– Verlängerung der Diastolendauer

– Verhinderung Infarktbedingter Arrhythmien

– Reverse Cardiac Modelling

– cave: Herzblock, Bradycardie

• ACE-Hemmer (innerhalb 24h)– Besonders für Patienten mit Herzinsuffizienz, Diabetes, Vorderwandinfarkt

– Reverse Cardiac Modelling

• Mineralocorticoiderezeptorantagonisten– Cave: Hyperkaliämie

• Statine: bis zur höchstverträglichen Dosis (Myalgien!)

• Thrombozytenaggregationshemmer– Thrombo-ASS 75-150mg, lebenslang

– Dual Platelet Therapy (DAPT)• Auswahl von Arzneimittel nach Kontraindikationen

• Bestimmung der Therapiedauer durch Scores

Herzinfarkt



Auswahl der Thrombozyten-aggregationshemmer zur DAPT (ESC)

Herzinfarkt



Scores zur Festlegung der Therapiedauer der DAPT:

Minimierung der Blutungsgefahr

Herzinfarkt



DAPT nach Herzinfarkt (Übersicht, ESC)

Herzinfarkt



Inotropika und Vasopressoren: Allgemeines

• Digitalis: erstes Inotropikum (1785)• Seit den 1940er Jahren in klinischem Gebrauch, kaum kontrollierte

Studien, Nutzen schlecht dokumentiert• 1940: erstes synthetisches Analogon: Isoprenalin (H. Konzett)• Agonisten

– α-Adrenozeptoren: Vasokonstriktion, Verlängerung der Kontraktionsdauer ohne negative Chronotropie

– β1-Adrenozeptoren: Inotropie, Chronotropie, minimale Vasokonstriktion– β2-Adrenozeptoren: Vasodilatitation– Dopamin-Rezeptoren

• Niere, Splanchnicusgebiet, Coronarien, große cerebrale Gefäße• Noradrenalinfreisetzung

• Besonderheiten– Eine Substanz, viele Rezeptoren– Dose-Response-Curve: dosisabhängige Rezeptor-Spezifität– Direkte Wirkung versus Reflektorische Wirkung

Inotropika, Vasopressoren



Inotropika und Vasopressoren

• Adrenerge Substanzen– Phenylephrin, Noradrenalin, Adrenalin, Ephedrin, Dopamin, Dubutamin, Isoproterenol

• Andere– Vasopressin, Terlipressin– Levosimendan

HypotensionHypoperfusion

Multiorganversagen, Exitus letalis

Hypovolämiehypovol. Schock

Umverteilungseptischer Schock

Pumpversagencardiogener Schock

Vas

o-

pre

sso

ren

Volumen InotropikaVasopressoren




Inotropika und Vasopressoren

• Phenylephrin– α-Agonist– Vasokonstriktion ohne direkte

cardiale Wirkung– Indikationen

• Sepsis• Hypotonie durch Anästhesie• Neurogener Schock

• Noradrenalin– Agonist an α1, β1-adrenergen

Rezeptoren– potenter Vasokonstriktor,

Erhöhung des CardialenOutputs, Reflexbradycardie

– Indikation: Septischer Schock

• Adrenalin– starke β1, moderate α1 und β2-

adrenerge Wirkung• Positiv Inotrop• Senkung oder Erhöhung des

peripheren Gefäßwiderstandes (Dosisabhängig), variabler Effekt auf den MAP

– UAWs• Arrhthmien (β1-vermittelt)• Vasokonstriktion im

Splanchnicusgebiet– Indikation

• Therapie der Anaphylaxis, Septischer Schock

• Hypotonie als Folge von CABG

• Ephedrin– Wirkung analog Adrenalin,

Freisetzung von Noradrenalin– Indikation: Anästhesieinduzierte

Hypotonie




Dobutamin, Isoproterenol, Dopamin

• Dobutamin– positiv inotrop und chronotrop,

Reduktion des LVEDP (β1)– reflektorische Vasodilatation

(minimale α und β2-agonistische Wirkung)

– Indikation• Schweres, therapierefraktäres

Herzversagen (ACC Stage D)• Cardiogener Schock• Nicht bei Sepsis

(Vasodilatation!)

• Isoproterenol– positiv inotrop, starke

chronotrope Wirkung– β2-vermittelte Vasodilatation mit

Senkung des MAP– Indikation: Hypotension bei

Bradycardie

• Dopamin– Dosisabhängige Wirkung– 1-2µg/kg/min

• D1-Rezeptor-vermittelte Vasodilatation in renalen, mesenterialen, cererbralen und coronalen Gefäßen

• erhöht RPF und GFR, Urinproduktion("Nierendosis")

• UAWs: Hypotension, Tachycardie– 5-10µg/kg/min

• zusätzlich β1-Stimulation, • Erhöhung des Herzschlagvolumens,

Vasodliatation/Vaskonstriktion– >10µg/kg/min

• zusätzlich α-Stimulation, Vaskonstriktion• β1-Stimulation: Arrhythmien (Dosis-

limitierend!)– Indikation: Sepsis, Cardiogener Schock– Dosis nach individuellem Effekt titrieren!

• oben angeführte Werte sind lediglich Richtwerte!




Levosimendan

• Wirkungsmechanismus– Ca2+-Sensitizer

• Erhöhte Affinität von Troponin gg. Ca2+

• inotrop

– Agonist am KATP-Kanal• Vasodilatation, Vor/Nachlastsenkung

• UAWs– Tachycardie, Hypotonie, Kopfschmerzen Schlaflosigkeit, Vertigo– Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Durchfall– Hypokaliämie

• Indikation: Reservepräparat– Kurzzeitbehandlung der akut dekompensierten schweren chronischen

Herzinsuffizienz– „Wenn Therapie mit inotrop wirkenden Substanzen nicht geeignet

erscheint“

• Kontraindikationen– Tachycardie, Hypotonie; Aortenstenose; Herzrhythmusstörungen




Inotropika: weitere Substanzen

• Vasopressin (ADH)– Indikationen

• In Kombination mit Noradrenalin zur Therapie schwerer/später Schockzustände; Therapie des septischen Schocks

• Stillung von Ösophagusvarizenblutungen• Nephroprotektive Wirkung

– UAWs• Coronare und mesenterische Ischämie• Hyponatriämie• Pulmonale Vasokonstriktion• Hautnekrosen an der Infusionsstelle

• Terlipressin– analog Vasopressin, doch schlechter dokumentiert

• Phosphodiesteraseinhibitoren (Amrinon, Milrinon)– positiv inotrop und vasodilatatorisch (limitierend!) analog Dopamin,

aber geringere proarrythmische Wirkung; Therapeutisch obsolet!



Modul 2.13: Pharmakotherapie des Herz-Kreislauf-Systems Herzinsuffizienz



Kontraindizierte Substanzen

• NSAR, COX2-Hemmer• orale Antidiabetika: Metformin• Klasse 1 – Antiarrhythmika: Chinidin, Propafenon, Flecainid• Mansche Calciumantagonisten : Verapamil, Diltiazem• Manche Betablocker

– mit intrinischer sympathomimetischer Aktivitat– Atenolol

• Phosphodieserasehemmer– III:Amrinon, Enoximon– V: Cilostazol, Sildenafil

• EF1- Antagonisten: Bosentan, Darnsetan• Omapatrilid• TNF-α Blocker

Herzinsuffizienz



2013 ACCF/AHA Guideline

Herzinsuffizienz



ESC 2016

Herzinsuffizienz

In Österreich nicht regisitriert



Management der therapierefraktären Herzinsuffizienz

• Rechtzeitig für HTX listen!• Intravenöse inotrope Substanzen (kontinuierlich)

– Dobutamin• 5-7,5µg/kg/min über 3-5 d• Effekt hält 30d an (Dobutamine Holiday)

– Dopamin– cAMP-Agonisten: Milrinon, Amrinon: obsolet!

• Vasodilatatoren– Glyceroltrinitrat bzw. langwirksame Nitrate– Nesiritide

• „Patienten, die nicht von der Maschine wollen“– Perfusor für den Hausgebrauch: Dobutamin

• Chirurgische Verfahren– Coronary revascularization

• bei Patienten mit ischämischer Cardiomyopathie und hibernating myocardium– Rekontruktive Cardioplastik– Mitralklappen-Operation

• für Patienten mit dilatativer Cardiomyopathie• Operation nach Battista

• Assist devices: als Überbrückung bis zur Herztransplantation– Left ventricular assist devices (LVADs), „Kunstherz“– Intraarterial Assist Device / Inatraarterial Balloon Pump

Herzinsuffizienz



High-Output Heart Failure: Ursachen

• Output erhöht, Niedriger Gefäßwiderstand– Nach cardiologischen Erkrankungen suchen!

• Aufregung, Körperliche Anstrengung, Fieber, Heißes, Feuchtes Klima• Schwangerschaft

– Ther: Bettruhe, Schleifendiuretika, Beendigung der Schwangerschaft• Arteriovenöse Anastomosen

– angeboren: Mb. Osler-Weber-Rendu)– erworben: iatrogen, traumatisch

• Hyperthyroidismus– Therapie: Thyreostatika, Jod, Beta-Blocker

• Anämie– Hb <5g/dl, Nierenversagen; Ther: Eisen, Folsäure, B12, EPO, O2,

Erythrozytenkonzentrat: Cave: Volumsbelastung) • Beriberi: Thiamin (B1)• Hauterkrankungen (Psoriasis)• Nierenerkrankung, Lebererkrankung

– AV-Shunts; Ther: Lebertransplantation• Mb. Paget, Multiples Myelom• Syndrom des Hyperkinetischen Herzens

Herzinsuffizienz



Ätiologie des Schocks

Verminderung der pulm. Sauerstoffaufhanme

SauerstoffmangelVerlegung der Atemwege

Versagen des AtemantriebsVersagen d. Gasaustauschfunktion der Lunge

Verminderung desSauerstofftransportes/

der SauerstoffverwertungCO-Vergiftung

Cyanidvergiftung

Zusammenbruch der geregelten Druck-Fluss-

Verhältnisse im Herz-Kreislaufsystem

Kreislaufversagen

Schock

MultiorganversagenExitus letalis

Cardiogener Schock



Klinik

• Veränderte Bewußtseinslage: Unruhe, Angst, Apathie, Somnolenz, Koma

• Tachycardie, Pulsus celer et parvus

• Systolischer Blutdruck <90mmHg

• Schockindex (Puls/RRsystol >1)

• Kaltfeuchte, blaßgraue Extremitäten (Ausnahme: Hypoglycämie, Sepsis)

• Periphere Cyanose (Ausnahme: CO-Vergiftung)

• Hyperventilation, Dyspnoe bei Azidose

• Oligurie

Cardiogener Schock



Akute Differentialdiagnostik

• Kardiogener Schock– gestaute Halsvenen, Herzgeräusche– feuchte Rasselgeräusche beidseitig basal– EKG: Herzinfarkt, Arrhythmien

• Hypovolämischer Schock– Blutungsanamnese, Exsikkosezeichen

• Septischer Schock– rosige Haut, Fieber oder Hyperthermie– ev. Fokus

• Anaphylaktischer Schock– Anamnese

• Neurogener Schock: Atonische Kreislaufinsuffizienz– Trauma (Rückenmarksverletzung), Anästhesiezwischenfall– Therapie; Noradrenalin

Cardiogener Schock



Cardiogener Schock• Ätiologie

– Myocardinfarkt, Arrhythmien– akute Herzinsuffizienz, Lungenembolie, akute Klappenvitien– akut dekompensierte chronische Herzinsuffizienz, Myocarditis,

Herzbeuteltamponade

• Management– Lagerung: Oberkörper hoch, Beine fief– O2, Schmerztherapie, ev. Sedierung– Wenn Blutdruck ausreichend hoch: Nitro-Spray (2 Hübe sublingual)– bei Hypotonie: Inotropika (Dobutamin, Vasopressin/Terlipressin,

Dopamin, [Nor]Adrenalin)– Volumen nach Bedarf, Furosemid

• Zusatztherapie– Myocardinfarkt: Lyse, Revaskularisierung– Ventrikelseptumruptur, Papillarmuskelabriss: OP– Arrhythmien: Antiarrhythmische Therapie, Defibrillation– Lungenembolie: O2, Fibrinolyse, Embolektomie– Perikardtamponade: Punktion

Cardiogener Schock

herzphysiologie: herzaktion - i-med.ac.at · imidapril – k-serumspiegel überprüfen •...

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