HERENCIA MENDELIANA

Cariotipo humano: Bandeo GFórmula cromosómica: 46, XY

diploides

2n = 23

NIÑOS ADULTOS

HER. MONOGÉNICA 0.5% 2%

ALTERACIONES 0.7%

CROMOSÓMICAS

HER. MULTIFACTORIAL 5% 60%

ENFERMEDADES GENETICASA

AThompson & Thompson Genetics in Medicine

6a Ed. W.B Saunders Co, 2001

Mendeliana

Autosomas Crom. X

Dom AD XD

Rec AR XR

MODOS NO TRADICIONALES DE HERENCIA

Herencia mitocondrial

Mosaicismo

Mutaciones dinámicas

Disomía uniparental

Imprinting genómico

HERENCIA MONOGÉNICA

Approximate frequency of most common Mendelian disorders in the UK population

Genetic Interest Group http://www.gig.org.uk

Disorder Frequency per 1000 births

Autosomal recessive

Frequency per 1000 births

Cystic fibrosis 0.4

Autosomal dominant

alpha-1-antitrypsin deficiency

0.2

Familial combined hyperlipidaemia

5.0 Phenylketonuria 0.1

Familial hypercholsterolaemia

2.0 Congenital adrenal hyperplasia

0.1

Dominant otosclerosis

1.0 Spinal muscular atrophy

0.1

Adult polycystic kidney disease

0.8 Sickle cell anaemia

0.1

Multiple exostoses 0.5 beta-Thalassaemia

0.05

Huntington's disease 0.5 X-Linked recessive

Neurofibromatosis 0.4 Fragile X syndrome

0.5

Myotonic Dystrophy 0.2 Duchenne muscular dystrophy

0.3

Congenital spherocytosis

0.2 X-linked ichthyosis 0.2

Polyposis coli 0.1 Haemophilia A 0.1

Becker muscular dystrophy

0.05

Diseases that have different frequencies in ethnic groups

Disease Population/Race Freq live births carrier

Albinism Caucasian (european) 1/40,000 1/100

Indian (asian) 1/40 1/6

sickle cell anaemia African 1/40 1/3

Afroamerican 1/400 1/10

Caucasian 1/100,000 1/100

cystic fibrosis N. Europeans 1/2000 1/23

Afroamerican 1/100,000 1/160

Huntington's Disease Tasmanians 1/5740 1/38

Japanese 1/333,000 1/289

N. Europeans 1/18,000 1/68

Dominant Obsclerosis Caucasian 1/330 1/10

Negro 1/3300 1/29

Oriental 1/330,000 1/288

Tay-Sachs Disease Ashkerazi Jews 1/4000 1/32

Sephardi Jews 1/70,000 1/182

  Lecture notes last updated 12/3/2003 Back to Dr Lutz's BB211 Lecture list http://homepages.strath.ac.uk/~dfs99109/BB211/BB211AddLectlist.html

Símbolos utilizados en la elaboración de

genealogías

Herencia autosómica recesiva:Fibrosis quística

•Enfermedad muy frecuente en población europea: Enfermedad muy frecuente en población europea: 1/2000 en promedio (el 4 % - 5% de la población es 1/2000 en promedio (el 4 % - 5% de la población es portadora – heterozigótica).portadora – heterozigótica).

•Desequilibrio iónico por alteración del transporte del Desequilibrio iónico por alteración del transporte del ion cloro lo cual provoca la formación de moco ion cloro lo cual provoca la formación de moco obstructivo en pulmones y páncreas y elevadas obstructivo en pulmones y páncreas y elevadas concentraciones de cloro en las secreciones concentraciones de cloro en las secreciones sudoríparas.sudoríparas.

•Enfermedad de herencia autosómica recesiva.Enfermedad de herencia autosómica recesiva.

•Gen responsable: CFTR (Cystic Fibrosis Gen responsable: CFTR (Cystic Fibrosis transmembrane regulator)transmembrane regulator)

•Localización molecular: 7q31Localización molecular: 7q31

•Alteración molecular: mutaciones en el gen CFTRAlteración molecular: mutaciones en el gen CFTR

Mutaciones del gen CFTR Enf. pulmonar con

insuficiencia pancreática

F508 G542X G551D R553X W1282X N1303K 3905 ins T

Enf. pulmonar con

suficiencia pancreática

R117H 3849+10KB C o T 2789+G to A R334W G85E R347P R347H

Schematic representation of proposed CFTR structure. CFTR is made up of five domains: two membrane-spanning domains that form the chloride ion channel, two nucleotide-binding domains that bind and hydrolyze ATP and a regulatory domain.http://prometheus.mse.uiuc.edu/research/cysticFibrosis/cysf.html

A a

A AA Aa

a Aa aa

Herencia autosómica recesiva

afectado transmite la enfermedad

sano NO transmite la enfermedad

sano transmite la enfermedad

PORTADOR

Herencia autosómica recesivaHombres y mujeres están afectados y transmiten por igual

Se observa en una hermandad, los padres y el resto de la familia son sanos

Los padres sanos de los afectados son portadores

En muchos casos los padres de los afectados son consanguíneos

El riesgo para un hermano de un afectado es 1/4 (25%)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

I

II

III

I

II

III

IV

V

Herencia autosómica recesiva

Herencia autosómica dominante

•Hombres y mujeres están afectados y transmiten por igual

•Aparece en todas las generaciones, los afectados tienen un progenitor afectado

•El riesgo de tener un hijo afectado es 50% (Aa X aa)

•Mayor gravedad en homocigotos

•Los sanos no transmiten la enfermedad

I

II

III

IV

Ejemplos:

Distrofia óculo-faríngea

Braquidactilia

Ejemplos:Ejemplos:

Hipercolesterolemia Familiar (1/500)

Neurofibromatosis tipo I (1/3.500)

Distrofia Miotónica (1/10.000)

Acondroplasia (1/10.000)

Poliposis colónica familiar

Hemoglobinopatías

Colágeno:Osteogénesis imperfecta; Ehlers-Danlos

Espectrina (Esferocitosis hereditaria)

Fibrilina (matriz extracelular) (Sd. de Marfan)

(2 loci: 3p24 y 15q21.1).

Miocardiopatías Hipertróficas Familiares

Herencia autosómica dominante: Braquidactilia

Incidencia: 1/106

DDefectefectosos eenn genes del genes del col coláágengeno:o: Osteogénesis imperfectaOsteogénesis imperfecta

Síndrome de Ehlers - DanlosSíndrome de Ehlers - Danlos

A a

A Aa aa

a Aa aa

Herencia autosómica dominante

afectado transmite la enfermedad

sano NO transmite la enfermedad

A a

a

a

Aa

Aa aa

aa AA

Aa aa

Aa

A a

a

A

Aa

Aa Aa

Aa

A

a

A

a

Herencia Autosómica Dominante

Mecanismos de herencia dominante (Causas por la cual un gen produce la enfermedad aun en presencia del gen normal)

Haploinsuficiencia: no alcanza con la cantidad de producto producida a partir de un solo alelo.

Factores de transcripción, proteínas estructurales, receptores de la superficie celular.

Ej.: hipercolesterolemia familiar, mutaciones en el receptor de LDL (lipoproteína plasmática de baja densidad).

Ganancia de función: la proteína adquiere una nueva función, o modificaciones de sus funciones normales que la vuelven tóxica para la célula.

Ej.: Corea de Huntington, distrofia óculo-faríngea.

Mecanismos de herencia dominante

Efecto dominante negativo: la proteína producida por el alelo mutado interfiere con la función de la proteína funcional producida por el alelo normal.

Ej.: osteogénesis imperfecta. Las mutaciones en una de las cadenas que forman el colágeno interfiere con el correcto procesamiento de la molécula de colágeno formada por varias subunidades.

Predisposición hereditaria al cáncer: A nivel celular se necesita la alteración de ambas copias del gen para que se genere la enfermedad, como en la herencia recesiva. Se hereda la mutación en un alelo, y la mutación del otro alelo se produce a nivel somático.

Ej: retinoblastoma familiar.

Herencia autosómica dominanteVariaciones

Heterogeneidad de locus

Heterogeneidad alélica

Influenciada por el sexo

Variaciones en Penetrancia

Variaciones en Expresividad

Mutación de novo

Variaciones en Penetrancia

Mayor gravedad en los homocigotos

Mutación de novoMutación de novo

El enano Sebastián de Morra

VELÁZQUEZ, Diego Rodríguez de Silva y

c. 1645

Óleo sobre lienzo, 106,5 x 81,5 cmMuseo del Prado, Madrid

Herencia Autosómica Dominante

Penetrancia incompletaPenetrancia incompleta

Expresividad variableExpresividad variable

Neurofibromatosis 1Neurofibromatosis 1

Herencia Autosómica CodominanteHerencia Autosómica Codominante

Xeroderma pigmentoso

Mutaciones en los siete genes con función complementaria en el mecanismo de reparación de ADN por excisión-resíntesis, que es el principal mecanismo de reparación de aductos del ADN y lesiones causadas por rayos UV.

Heterogeneidad:Heterogeneidad:   1. Genética o de locus:1. Genética o de locus:

Heterogeneidad:Heterogeneidad:

1.1. Genética o de locus:Genética o de locus:

Miocardiopatía Hipertrófica primariaMiocardiopatía Hipertrófica primaria

Heterogeneidad:Heterogeneidad: Molecular o alélica:Molecular o alélica:

· Fibrosis Quística: donde claramente algunas mutaciones se asocian con un fenotipo mucho más leve (azoospermia como única manifestación) mientras que la mutación DF508 en homocigosis se asocia con un fenotipo más severo.

Osteogenesis Imperfecta:Osteogenesis Imperfecta: diferentes mutaciones diferentes mutaciones a lo largo de las cadenas de Colágeno se asocian a lo largo de las cadenas de Colágeno se asocian

con diferentes grados de severidad con diferentes grados de severidad

GENÉTICA HUMANA BIBLIOGRAFIA FUNDAMENTAL

Cox, T.M. & Sinclair, J. 1998. Biología Molecular en Medicina. Ed. Med. Panamericana, S.A. Madrid.  Cummings, M.R. 1995. Herencia humana. Principios y conceptos. Ed. McGraw-Hill Interamericana. Madrid. Jorde, L.B., Carey, J.C., Bamshad, M.J. & White, R..L. 2005. Genética médica. 3ª ed. Ed. Elsevier España, S.A. Madrid. Mosby, 2003. Diccionario Mosby de Medicina, Enfermería y Ciencias de la Salud. 6ª ed. Ed. Harcourt España, S.A. Madrid. Mueller; R.F. & Young, I.D. 2001. Genética Médica. Ed. Marbán, S.L. Madrid. Nussbaum, R.L., McInnes, R.R. & Willard, H.F. 2004. Genética en Medicina (Thompson & Thompson). 5ª ed. Ed. Masson, S.A. Barcelona.  Oliva, R. 1996. Genoma Humano. Ed. Masson, S.A. Barcelona. Passarge, E. 2004. Genética. Texto y Atlas. Ed. Médica Panamericana. MadridSack, G.H. 2002. Genética Médica. Ed. McGraw-Hill Interamericana. Madrid.Solari, A.J. 2004. Genética Humana. Fundamentos y aplicaciones en medicina. 3ª ed. Ed. Med. Panamericana. S.A. Madrid. Strachan, T. & Read, A.P. 1999. Genética Molecular Humana. Ediciones Omega, S.A. Barcelona. Existe una edición en inglés de 2004 (Garland Science, London).Sudbery, P. 2004. Genética Molecular Humana. Ed. Pearson Educación, S.A. Madrid.Vogel, F., Motulsky, A.G. 1996. Human Genetics. Problems and Approaches. 3rd ed. Ed. Springer. Berlin.

1. Jorde LB, Carey JC, Bamshad MJ, White RL. Genética Médica. 3ª edición. Marbán Libros. Madrid. 2005.

2. Solari JC. Genética Médica. Fundamentos y aplicaciones en medicina. 3ª edición. Ed. Médica Panamericana. Buenos Aires, 2004.

3. Muller RF, Young ID. Emery's Genética Médica. 10ª edición. Marbán Libros. Madrid, 2001.

4. Nussbaum RL, McInnes RR, Willard HF. Thompson & Thompson. Genética Médica. 5ª. edición. Editorial Masson, 2004

Glosario:

Herencia autosómicaGenético – Congénito – Innato – HereditarioGenotipoFenotipoHomocigotaHeterocigotaPortadorDominanteRecesivoLocus (plural: loci)Relaciones de dominancia: dominancia completa, dominancia incompleta, codominanciaConsanguinidadHeterogeneidad de locus (intergénica) ComplementaciónHeterogeneidad alélica (intragénica)PleiotropíaPolimorfismoHerencia influenciada por el sexo

Herencia autosómica dominantePenetrancia Expresividad AnticipaciónHomocigotos presentan mayor gravedadMutación de novo

Herencia autosómica recesivaHeterocigota obligadoVentaja selectiva del heterocigotoHeterocigota compuesto - heterogeneidadConsanguinidadEndogamia

Herencia ligada al XHemicigotoInactivación al azar de un cromosoma X en la mujer. “Mosaicismo” de los genes del cromosoma X.Región pseudoautosómica de los cromosomas sexuales