hereditární nádorové syndromy git – přehled problematikyhereditární nádorové syndromy git...
TRANSCRIPT
Hereditární nádorové syndromy GIT –přehled problematiky
Pavel FabianOddělení onkologické patologie, MOÚ Brno
XXV. ČS sjezd patologů, Mikulov, 2018
Hereditární nádorové syndromys projevy v GIT
• Polypózní syndromy– Adenomové
– Hamartomové
• Nepolypózní syndromy
Non- hereditární GI polypózy
• Inflammatory and postinflammatory
• Lymphoid– Lymphoid hyperplasia
– Lymphoma
• Lipomatosis
• Angiomatosis
• Leiomyomatosis
• Pneumatosis cystoides intestinalis
• Cronkhite-Canada syndrome
• Cap iflammatory polyposis
Familiární adenomová polypóza
• Dědičnost: AD
• Frekvence: 1:7 000 -10 000
• Mutace v genech: APC
• Funkce/dráha: Wnt – beta catenin
Familiární adenomová polypóza
• Typ polypů: konvenční tubulární adenomy, LG>HG
• Typický počet polypů: stovky až tisíce polypů, často kobercové
• Výskyt polypů od věku: 10 – 15
• Typická lokalizace polypů: colon– Méně duodenum, žaludek…
• Aberantní kryptální fokus – více než 2 = FAP
Familiární adenomová polypóza
• Celoživotní riziko vzniku malignity: až 100%
• Vrchol incidence malignit: pod 40
• Typické malignity: CRC, periampulární ca, štítná žláza (ženy, papil.), NET pankreatu a hypofýzy, uroteliální ca, hepatoblastom (muži)
Familiární adenomová polypóza
• Asociované léze: CHRPE (kongenitální hyperplázie pigmentového epitelu sítnice) abnormality zubů, osteomy čelisti, exostózy, endostózy, epidermoidní cysty, trichoepiteliom, desmoid, zejména mesenteria a RP (více ženy, po chirurg. výkonu).
• Fundic gland polyps: 20-60% postižených , histologie nespecifická, ale dysplázie vysoce suspektní z FAP
Familiární adenomová polypóza
– Gardnerův syndrom –• zcela v intencích klasické FAP
– Atenuovaná FAP – aFAP • 30 – 100 polypů, často s šetřením rekta, pozdnější
nástup o 10 – 15 let, riziko CRC „jen“ 70%
– Turcotův syndrom (polypóza + mozkový tumor)• APC mutace = medulloblastom
• MMR mutace = glioblastom a jiné
• Způsobeno genotypicko – fenotypickou korelací– Místo mutace koreluje s fenotypem (např. CHRPE, desmoidy)
Gastric adenocarcinoma and proximal polyposis
of the stomach (GAPPS)
• Dědičnost: AD s nekompletní penetrancí
• Frekvence: ?
• Mutace v genech: 1B promotor APC
• Funkce/dráha: Wnt – beta catenin
• Celoživotní riziko vzniku malignity: ?
• Vrchol incidence malignit: ?
• Typické malignity: intestinální karcinom žaludku
GAPPS
• Asociované léze: mnohočené fundic gland polyps: histologie nespecifická, ale dysplázie vysoce suspektní z GAPPS
Peutz – Jeghersův sydnrom
• Dědičnost: AD
• Frekvence: 1: 25 000 -120 000
• Mutace v genech: STK11 (LKB1)
• Funkce/dráha: interaguje s p53 zprostředkovanou apoptózou
Peutz – Jeghersův sydnrom
• Typ polypů: PJP
• Typický počet polypů: desítky, často do 20
• Výskyt polypů od věku: dětství
• Typická lokalizace polypů: celý GIT, nejvíce tenké střevo
Peutz – Jeghersův sydnrom
• Celoživotní riziko vzniku malignity: až 85%
• Vrchol incidence malignit: ??
• Typické malignity: mamma, CRC, – téměř všechny GIT a gynek. tumory
– Sertoli cell u mužů
• Specifické tumory: – ovarian sex cord tumor with annular tubules
– endocervikální mucinózní gastrického typu „adenoma malignum, minimal deviation adenocarcinoma“
Peutz – Jeghersův sydnrom
• Asociované léze: mukokutánní pigmentace (periorificiální lentiginóza), hamartomové polypy v močových a dýchacích cestách
Lynchův syndrom
• Dědičnost: AD
• Frekvence: 1:200 -2 000 !!!
• Mutace v genech: MMR, EPCAM, EXO1
• Funkce/dráha: opravy DNA (MMR)
Lynchův syndrom
• Typ polypů: vilózní, často HG dysplázie– Ojediněle i serrated léze
– Nejde o polypózu
• Aberantní MMR deficientní kryptální fokus
• PLosOne, 2015; 10(3): e0121980.
Lynchův syndrom
• Celoživotní riziko vzniku malignity: až 80%
• Vrchol incidence malignit: pod 45-50
• Typické malignity: CRC, endometrium,
ovarium, mamma, uroteliální ca, žaludek…
Lynchův syndrom
• Asociované léze: nejsou známy
• Varianta:
• Muir-Torre– Sebaceózní tumory,keratoakantomy
Sdruženy s poruchou funkce:
• Opravných mechanizmů DNA
• Wnt-beta cateninové dráhy
• AKT kinázové dráhy
• TGF beta dráhy
Jsou možnosti skríningu?
• Zvažuje se plošné vyšetřování MMR proteinů u vybraných skupin tumorů (CRC, endometrium)
MUTYH- asociovaná polypóza (MAP)
• Dědičnost: AR!
• Frekvence: 1: cca 100 000
• Mutace v genech: MUTYH
• Funkce/dráha: reparace DNA (BER)
MUTYH- asociovaná polypóza (MAP)
• Typ polypů: konvenční tubulární adenomy, hyperplastické polypy, méně i SSA/P
• Typický počet polypů: desítky až stovky
• Lokalizace polypů: celý GIT
• Výskyt polypů od věku: ??
MUTYH- asociovaná polypóza (MAP)
• Celoživotní riziko vzniku malignity: až 80%
• Vrchol incidence malignit: 45-50
• Typické malignity: CRC,– Ostatní malignity jen s minimálně zvýšeným
rizikem
Polymerase proof reading associated polyposis
• Dědičnost: AD
• Frekvence: ???
• Mutace v genech: POLE, POLD1
• Funkce/dráha: reparace DNA
Polymerase proof reading associated polyposis
• Typ polypů: konvenční tubulární adenomy
• Typický počet polypů: jednotky
• Výskyt polypů od věku: ??
• Typická lokalizace polypů: výhradně colon
Polymerase proof reading associated polyposis
• Celoživotní riziko vzniku malignity: mírně vyšší
• Vrchol incidence malignit: 54
• Typické malignity: CRC, endometrium– POLE mutace – melanom, mamma, ovarium,
plíce, prostata
• Associované léze nejsou
NTHL1 associated tumor syndrome
• Dědičnost: AR!
• Frekvence: ??
• Mutace v genech: NTHL1
• Funkce/dráha: reparace DNA (BER)
NTHL1 associated tumor syndrome
• Typ polypů: konvenční tubulární adenomy, serrated léze
• Typický počet polypů: desítky
• Výskyt polypů od věku: ??
• Typická lokalizace polypů: výhradně colon
NTHL1 associated tumor syndrome
• Celoživotní riziko vzniku malignity: ??
• Vrchol incidence malignit: 40 - 67
• Typické malignity: CRC, mamma (50%), štítná žláza, endometrium, duodenum, prostata, pankreas, mozek
• Associované léze nejsou
Serrated polyposis syndrome
• Dědičnost: ??? AD, AR, familiární i nezjištěná
• Frekvence: 1: 100 000
• Mutace v genech: RNF43, MBD4, MUTYH
• Funkce/dráha: Wnt – beta catenin
Serrated polyposis syndrome
• Typ polypů: serrated léze jakéhokoliv typu
• Typický počet polypů: 5 - 100
• Výskyt polypů od věku: ??
• Typická lokalizace polypů: výhradně colon
Serrated polyposis syndrome
• Celoživotní riziko vzniku malignity: 35-70%
• Vrchol incidence malignit: ??
• Typické malignity: CRC
• Associované léze nejsou
Birt Hogg Dube syndrome
• Dědičnost: AD
• Frekvence: ??
• Mutace v genech: FLCN (folliculin)
• Funkce/dráha: různé, včetně AKT-mTOR pathway
Birt Hogg Dube syndrome
• Typ polypů: konvenční adenomy
• Typický počet polypů: ???
• Výskyt polypů od věku: ??
• Typická lokalizace polypů: výhradně colon
Birt Hogg Dube syndrome
• Celoživotní riziko vzniku malignity: ??
• Vrchol incidence malignit: ??
• Typické malignity: chromofobní renální
karcinom
• Associované léze: fibrofolliculom, trichodiskom, plicní cysty + spontaneous pneumothorax
Hereditary mixed polyposis syndrome
• Dědičnost: AD
• Frekvence: několik rodin Ashkenazi původu
• Mutace v genech: BMPR1A, SCG5, GREM1, CRAC1
• Funkce/dráha: TGF beta pathway
Hereditary mixed polyposis syndrome
• Typ polypů: konvenční tubulární adenomy, serrated léze, juvenilní polypy
• Typický počet polypů: desítky
• Výskyt polypů od věku: ??
• Typická lokalizace polypů: výhradně colon
Hereditary mixed polyposis syndrome
• Celoživotní riziko vzniku malignity: ??
• Vrchol incidence malignit: ??
• Typické malignity: CRC
• Associované léze nejsou
Juvenile polyposis syndrome
• Dědičnost: AD
• Frekvence: 1: 100 000 -160 000
• Mutace v genech: BMPR1A, SMAD4
• Funkce/dráha: TGF-beta pathway
Juvenile polyposis syndrome
• Typ polypů: juvenilní
• Typický počet polypů: 5 – 500 – (do 2 juvenilních polypů – bez rizika)
• Výskyt polypů od věku: pod 20, i ranné dětství
• Typická lokalizace polypů: celý GIT
Juvenile polyposis syndrome
• Celoživotní riziko vzniku malignity: 10 -68%
• Vrchol incidence malignit: ??
• Typické malignity: CRC, žaludek, duodenum, pankreas
Juvenile polyposis syndrome
• Intestinální malrotace, polydactylia, rozštěp patra, mentální retardace a daší malformace
PTEN hamartomatous tumor syndrome
• Dědičnost: AD
• Frekvence: 1: 200 000
• Mutace v genech: PTEN, – SDHB, SDHD, KLLN
• Funkce/dráha: MAPK/AKT
PTEN hamartomatous tumor syndrome
• Typ polypů: juvenilní a jiné hamartomové – Ganglioneuromatózní či tuková tkáň, lymfoidní
hyperplázie
• Typický počet polypů: ???
• Výskyt polypů od věku: dětství
• Typická lokalizace polypů: celý GIT, nejvíce tenké střevo
PTEN hamartomatous tumor syndrome
• Celoživotní riziko vzniku malignity: až 85%
• Vrchol incidence malignit: ??
• Typické malignity: mamma, štítná žláza (folikulární), pankreas, ovarium, testis, plíce, endometrium, CRC, ledviny, melanom
PTEN hamartomatous tumor syndrome
• Asociované léze: papilomy dutiny ústní, trichilemmomy, Lhermitte-Duclos disease (dysplastic gangliocytoma of the cerebellum), macrocefalie, mentální retardace, poruchy autistického spektra,
PTEN hamartomatous tumor syndrome
• Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome (BRR)
• Varianta s podobným klinickým obrazem a spektrem malignit– makrocefalie, mentální retardace, lipomatóza,
hemangiomatóza, pigmentové makuly penisu
Gorlin - Goltzův syndrom
• Dědičnost: AD
• Frekvence: 1: 31 000
• Mutace v genech: PTCH
• Funkce/dráha:
Gorlin - Goltzův syndrom
• Typ polypů: hamartomové
• Typický počet polypů: ???
• Výskyt polypů od věku: ??
• Typická lokalizace polypů: výhradně žaludek
Gorlin - Goltzův syndrom
• Celoživotní riziko vzniku malignity: ??
• Vrchol incidence malignit: ??
• Typické malignity: mnohočetné basaliomy kůže
Gorlin - Goltzův syndrom
• Asociované léze: kostní cysty, keratocystické odontogenní tumory, macrocefalie, obrovské čelo, fibromy srdce a ovárií
Familiární žaludeční polypóza
• Dědičnost: AD
• Typ polypů: hyperplastické, juvenilní, fundic gland
• Typický počet polypů: 50
• Typická lokalizace polypů: výhradně žaludek
• Asociace: psoriáza
• Malignita: karcinom žaludku, nízké riziko
Hereditární difúzní karcinom žaludku
• Dědičnost: AD
• Frekvence: ??
• Mutace v genech: CDH1, CTNNA1
• Funkce/dráha: Wnt - beta catenin pathway
• Typ polypů: žádné
• Asociované léze: rozštěp rtu nebo patra
Hereditární difúzní karcinom žaludku
• Celoživotní riziko vzniku malignity: 80%
• Vrchol incidence malignit: ??
• Typické malignity: difúzní karcinom žaludku, lobulární karcinom prsu