hepatİt c tedavİsİnde yenİdÖnem «İnterferonsuz tedavi

Hepatitisweb study

Prof.Dr.Yılmaz ÇakaloğluMemorial Şişli Hastanesi, İstanbul

[email protected]

1. Türkiye Azerbaycan Ortak Hepatoloji Kursu18 Eylül 2015 Radisson Blu Hotel, Şişli, Istanbul

HEPATİT C TEDAVİSİNDE YENİ DÖNEM«İnterferonsuz Tedavi - Pangenotipik Etki»

Hepatitisweb study

HCV Enfeksiyonu: Dünyadaki Sıklığı

* %0.9

*Tozun N, Ozdogan O, Cakaloglu Y, et al. Clin Microbiol Infect 2015

Dünyada 170-200 milyon HCV infeksiyonlu kişi varTürkiye’de HCV infeksiyonlu sayısı 750.000 kişi

Hepatitisweb study

HCV RNA

Anti-HCV

ALT

AL

T (

U/L

)

1000

800

600

400

200

00 0,5 1 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Temas sonrası yıllar

Fibrozis Siroz

HCC

1+2+ 3+ 4+

Hoofnagle et al. Hepatology 2002

Kronik Hepatit C - Uzun dönem Komplikasyonları

KRONİKLEŞME %50-80 SİROZA İLERLEME %15-25

Hepatitisweb study

HCV-KONAK İLİŞKİSİ !“Paranteral transmission has a downside: When there is no way

out, home can turn into the prison”

“HCV has little to gain, and much to lose, by causing liver injury”

Branch AD, Seef LB. Semin Liver Dis 2000

• Bulaşma parenteral , konakları karaciğer ve lenfatik sistem

– İmmunolojik tolerans ve çoğu kez zararsız kontrollü birliktelik

• Kc vücudun en büyük ve yenilenme gücü en yüksek organı

– Dekatlar boyu süren, karşılıklı menfaatlere dayanan ilişki

• Kadınlar ve çocuklarda daha selim seyirli – Centilmen bir virus

• Erkekleri sevmez (>50 yaş ve alkolik)- Alkolle arası iyi

Hepatitisweb study

Farklı Bölgelerde siroz / HSK Etiyolojisinde HBV ve HCV

Türkiye/Rusya

WPRO-A (Japonya), AMRO-A (Amerika), EURO-A (Avrupa) HCVWPRO-B (Çin), EURO B/C (Rusya, Türkiye), AFRO-D/E(Afrika) HBV

Siroz %57: HBV %30, HCV %27 HSK %78: HBV %53, HCV %25

Perz et al. J Hepatol 2006

Hepatitisweb study

777.800

1.030.800

463.000

752.100

Karaciğer sirozu (KcS) ve hepatoselüler karsinomaya (HSK)bağlı bütün yaş gruplarını içeren global ölüm oranları

Lozano et al Lancet 2012

Hepatitisweb study

Türkiye ve Batı Avrupa’da HCV İnfeksiyonu Sorunun Boyutları

10%

20%

30%

70%

30%

40%

25%

60%

10%

30%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

AH KH Siroz HSK Kc Nakli

Türkiye Batı Avrupa

HCV inf. sıklığı (anti-HCV pozitif): Türkiye %1.0, Avrupa %1.0-3.3Hastaların yaklaşık yarısı hastalığını bilmiyor (Fransa %40, Türkiye >%60)

EASL HCV consensus statement J Hepatol 1999-2012, Mühlberger BMC Public Health 2009, Tözün et al. Clin Microbiol Infect 2015

Hepatitisweb study

Kantitatif HCV RNA ÖlçümleriAssay (Üretici)[1] Metod Dinamik aralık, IU/mL

(LLOQ-ULOQ) LLOD, IU/mL

FDA Onayı

Amplicor HCV Monitor (Roche Molecular Systems)

Manual RT-PCR 600-500,000 N/A Var

Cobas Amplicor HCV Monitor V2.0 (Roche Molecular Systems)

Semiautomated RT-PCR 600-500,000 600 Var

Versant HCV RNA 3.0 Assay (bDNA) (Siemens Health Care Diagnostics)

Semiautomated bDNA signal amplification

615-7,700,000 615 Var

LCx HCV RNA-Quantitative Assay (Abbott Diagnostics)

Semiautomated RT-PCR 25-2,630,000 23 Yok

SuperQuant (National Genetics Institute)

Semiautomated RT-PCR 30-1,470,000 30 Yok

Cobas TaqMan HCV Test (Roche Molecular Systems)

Semiautomated RT-PCR

43-69,000,000 18 Var

COBAS TaqMan HCV Test v2.0 for use with High Pure System (Roche Molecular Systems)

Semiautomated RT-PCR

25-300,000,000 10 Var

Abbott RealTime HCV Assay (Abbott Diagnostics)

Semiautomated RT-PCR 12-100,000,000 12 Var

Hem BOC hem de TVR registration çalışmalarında COBAS TaqMan HCV Test v2.0 for use with High Pure System kullanıldı. 1.3% yalancı pozitiflik oranı[2]

1. Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1355-1374. 2. Naeger LK, et al. Intl Workshop on Clinical Pharmacology of Hepatitis Therapy 2011. Abstract R-8.

Hepatitisweb study

Türkiye >%90 genotip 1 (1b)

HCV Genotipleri

G1 - %95

Yaklaşık 500 hastanın sonuçları

GENOTİP:%33 fark

AŞI olmamasınınen önemli sebebi?

Hepatitisweb study

HCV tedavisinde köşe taşlarıFDA Onayları

1991 IFN alfa-2b

1996 IFN alfa-2a

1997 “consensus” IFN

1998 IFN alfa-2b ve Ribavirin

2001 PegIFN alfa-2b ve Ribavirin

2002 PegIFN alfa-2a ve Ribavirin

2011 DAA I (Boceprevir ve Telaprevir)

2013 DAA II (SOFOSBUVIR ve Simeprevir)

2014 SOFOSBUVIR+Ledipasvir

2014 PARITAPREVIR+ritonavir+OMBITASVIR ve DASABUVIR (PrOD)

2015 SOFOSBUVIR+DACLATASVIR

2015+ IFN’suz TEDAVİLER;DAHA ETKİLİ, DAHA KISA SÜRELİ

Hepatitisweb study

0

20

40

60

80

100

IFN6 ay

IFN12 ay

IFN/RBV6 ay

IFN/RBV12 ay

PEG-IFN12 ay

PEG-IFN/ RBV12 ay

PI/PEG-IFN/RBV6-12 ay

SOF/PEG-IFN/RBV

3 ay

63–79

54–56

394234

16

6

>90*

1986 1998 20022001 2011 2013

KV

C O

ran

ları

(%)

* NEUTRINO çalışması: GT1 hastalarda KVY 12 oranı %90 (12 hafta SOF+PEG-IFN+RBV)

Adapted from Strader DB, et al. Hepatology 2004;39:1147-71; INCIVEK [PI]. Cambridge, MA: Vertex Pharmaceuticals, 2013; VICTRELIS [PI]. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co, 2014; Jacobson I, et al. EASL 2013. Amsterdam. Poster #1425; Manns M, et al. EASL 2013. Amsterdam. The Netherlands. Oral #1413; Lawitz E, et al. APASL 2013. Singapore. Oral #LB-02.

SMV/PEG-IFN/RBV6-12 ay

81

HCV’li Hastalarda KVC Oranları

BOCTPV

Hepatitisweb study

KRONİK VİRAL HEPATİTLER

5 – 50 yıl

NORMAL KRONİK HEPATİT SİROZ Kc Kanseri

DEKOMPANSE SİROZ

Hepatitisweb study

HCV eredikasyonu - KÜR• KVC (+) 344 hastada 3.5 yıl izleme (0.5-18 yıl arası)

• 1300 serum, 126 kc biyopsisi, 156 PBMC

– Serumda HCV RNA negatif (TMA yöntemi)

– PBMC örneklerinde HCV RNA negatif

– Kc dokusunda HCV RNA %1.7 pozitif/anlamı?

• KVC gerçekten kalıcıdır-nüks yoktur

• Belirgin histolojik düzelme/stabilizasyon (%88) ve sirozde gerileme (%64) söz konusudur.

• KVC; HCV infeksiyonunun eredikasyonudur.

Maylin et al Gastroenterology 2008Muir Aj, Naggie S. Clin Gastroenterol Hepatol 2015

Hepatitisweb study

9%

26% 27.4%

%2

5%

22%

30%

2%

İleri evre fibrozisi/sirozu olan kronik C hepatiti hastalarında tedavi ile sağlanan kalıcı viral cevabın hastalığın seyrine etkileri

Van der meer et al. JAMA 2012

Hepatoselüler karsinomaKaraciğer Yetersizliği

Karaciğer ilişkili mortaliteGenel mortalite

Hepatitisweb study

1. van der Meer AJ, et al. JAMA. 2012;308:2584-2593. 2. van der Meer AJ. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2015;9:559-566. 3. Younossi Z, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2014;12:1349-1359.

HCV Treatment Improves Health

• Advanced fibrosis

– Multicenter study[1]

• 5 hospitals (Europe, Canada)

– 530 pts with HCV

• IFN regimens 1990-2003

• Advanced fibrosis or cirrhosis

• Median follow-up: 8.4 yrs

• Early-stage disease

– Extra-hepatic manifestations[2]

– Health-related quality of life[3]

30

20

10

All cause mortality

Liver-related mortality or transplant

HCC

10-Yr Cumulative Incidence[1]

0

26

8.9

1.9

27.4

5.1

21.8

SVR No SVR

Perc

en

t

Hepatitisweb study

HCV Tedavisinde Yeni Dönem; IFN’suz Tedavilere DoğruHedefe Yönelik Oral Direk Antiviral Etkili İlaçlar

TelaprevirBoceprevir

Mayıs 2011 FDA Onayı

Hepatitisweb study

An Update on Treatment of Genotype 1 Chronic HCV Infection: 2011 Practice Guideline by AASLD

• New standard of care for all genotype 1 HCV patients with

compensated liver disease is PI-based triple therapy (boceprevir or telaprevir plus pegIFN/RBV)

– Both treatment-naïve and

treatment-experienced patients

– PegIFN/RBV;

standard of care

for other HCV genotypes

Bocepreviror

Telaprevir

RibavirinPegIFN-αMay 2011FDA approval

Ghany et al. AASLD Practice Guidline . Hepatology 2011

Hepatitisweb study

%6-19

sIFN

%45sIFN+RBV

%56PegIFN+RBV

1986

1998-

2002-

2011-

Kronik C Hepatiti Tedavisi“Hepatolojinin en başarılı

tedavi öyküsüdür”

Kalıcı Viral Cevap (KVC);Klinik olarak HCV kürüdür.

Genotip/Viral yükTedavi uyumuYandaş faktörlerHistoloji/sirozIL 28B genotipi

dün

bugün

>%70-80

PegIFN/RBV + DAA

Hepatitisweb study

“CUPIC* Trial”“French early accessProgramme” HCV-kompanse Siroz

674 G1 hasta; 497 hastanın 16 haftalık sonuçlarına göre:

• Ciddi yan etki %40

• Mortalite %6.4

• Ciddi anemi– Eritropoietin alan hastalar %50.7

– Transfüzyon yapılan hastalar %12.1

Ciddi yan etkiler ve ölüm için risk faktörleri

• Trombositopeni (≤100.000/uL), albumin düzeyi (<3.5g/dl)

• Her ikisi varsa ciddi yan etkiler ve ölüm riski %44.1

• Bu iki risk faktörü olanlara üçlü tedavi verilmemelidir.

Hezode et al. J Hepatol 2013; 59: 434-41.

*CUPIC: Compassionate use of protease inhibitors in viral C cirrhosis.

Hepatitisweb study

INTERFERON-standart-pegile-diğer

RİBAVİRİN +DAA (ÜÇLÜ TEDAVİ)

PERFECTovir-Tek doz-Yan etki yok-Kısa süreli-%100 KVC-Ulaşılabilir lüks*

ARAF

*SGK

Hepatit C’li hasta 2012-

Hepatitisweb study

Sofosbuvir + ribavirin ±pegIFN

Simeprevir + sofosbuvir

Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir

2015 DAA’lar

Sofosbuvir + daclatasvir

Ledipasvir/ sofosbuvir

CENNETPARADISOHAVEN

Hepatitisweb study

KapsidKapsidRNARNA

PolPolimerazimeraz

MetalloMetalloproteazproteazSerSerin Proteazin ProteazRNA heliRNA helikazkaz

ZarfZarfGlikoproteinleriGlikoproteinleri

E1C E2

Yapısal Olmayan ProteinlerYapYapıısal Proteinlersal Proteinler55’’NTRNTR 33’’NTRNTR

NS1 NS2 NS3 NS4A NS4B

KofaktKofaktöörlerrler

NS5A NS5B

Proteaz İnhibitörleriParitaprevirTelaprevirBoceprevirSimeprevirFaldaprevirAsunaprevirMK-5172SovaprevirACH-2684

NS5A İnhibitörleriOmbitasvirDaclatasvirLedipasvirGS-5816ACH-3102PPI-668GSK-2336805SamatasvirMK-8742

Polimeraz İnhibitörleriNucNucleot(s)ideleot(s)ide NonNon--NucNuc

Sofosbuvir DasabuvirVX-135 DeleobuvirIDX-20963 BMS-791325ACH-3422 PPI-383GS-9669TMC-647055

Direkt Etkili Antiviraller (DAA)

Schinazi et al. Liver International 2014

Hepatitisweb study

Genotip 1 Hepatit C Tedavisi 2015

Protease Inhibitors

Polymerase InhibitorsNS5A

InhibitorsOther

Nucleotide Nonnucleoside

Simeprevir Sofosbuvir Ledipasvir Ribavirin

Paritaprevir/ritonavir

Dasabuvir Ombitasvir

Daclatasvir

www.hcvguidelines.org

previr’ler buvir’ler asvir’ler «unique»

Hepatitisweb study

Sofosbuvir (SOF, GS-7977) HCV-spesifik üridin nükleotid NS5B polimeraz inhibitörü (zincir sonlandırıcı)

Pangenotipik etki (G 1-6 hepsinde etkili)

Günde tek doz, oral, gıda ile alınan 400 mg tablet

Dirence karşı yüksek bariyer

Faz 3’te S282T gözlenmez

Uygun klinik farmakoloji profili

Renal yolla klirens

Hepatik CYP450 (P4503A4) metabolizması yok

İlaç etkileşimleri için sınırlı potansiyel (intestinal gP ile etkileşim)

Yan etki profili çok iyi, emniyetli

Bugüne kadar yapılan klinik çalışmalarda genel olarak iyi tolere edilmiştir (>3.000 hasta)

OO N

NH

O

O

P

O

HN

O

O

O

H3C

H3C

CH3

HO F

CH3

Hepatitisweb study

SofosbuvirNS5B Polymerase Inhibitor

Ingestion of Prodrug

Predominant Circulating form

Intracellular Active Triphosphate

SofosbuvirSofosbuvir GS-331007GS-331007 GS-461203

Hepatocyte

P P P

Hepatitisweb study

2 saatlik pulse inkübasyonu takip eden süre içinde oratalama intraselüler metabolit konsantrasyonları in vitro primer insan hepatositlerinde 1 µM sofosbuvir olan normale döndü

Primer insan hepatositlerinde in vitro olarak metabolit X’in yüksek düzeyleri

hızla oluşur ve etkin bir şekilde aktif trifosfat metaboliti GS-461203 ‘e dönüştürülür.

0

10

20

30

40

50

60

0 4 8 12 16 20 24

İntr

ase

lüle

r k

on

sa

ntr

asyo

nla

r(p

mo

l/m

ilyo

n h

üc

re)

Zaman (saat)

Metabolite X

Monophosphate Metabolite

Diphosphate Metabolite

Triphosphate Metabolite (GS-461203)

Sofosbuvir ile 2 saatlik inkübasyon

Murakami E, et al. HEP DART 2013. Big Island, HI. #105.

Sofosbuvir Metabolik Konsantrasyonlar

Hepatitisweb study

AG C

UC CA GCGG

C G

RNA zinciri sonlandırılmış

3’

5’

5’

Şablon dizi

Primer dizi

SOF

G

HCV RNA Replikasyonu:Sofosbuvirin Rolü

SOF: sofosbuvir

Hepatitisweb study

Sofosbuvir (Sovaldi)

• Approval Status: FDA approved December 6, 2013

• Indication for HCV Monoinfection and HCV-HIV Coinfection- GT 1,4: Sofosbuvir + peginterferon + ribavirin (12 weeks)- GT 2: Sofosbuvir + ribavirin (12 weeks) - GT 3: Sofosbuvir + ribavirin (24 weeks)

• Additional Indication for HCV Monoinfection- GT 1 (interferon ineligible): Sofosbuvir + ribavirin (24 weeks)- HCC and awaiting transplant: Sofosbuvir + ribavirin (up to 48 weeks)

• Class & Mechanism- Nucleotide analog inhibitor of NS5B polymerase enzyme

• Dosing: 400 mg PO once daily with or without food

• Adverse Effects (AE) attributable to Sofosbuvir- Fatigue, headache

• Wholesaler Acquisition Cost in United States- 28 tablet bottle = $28,000; estimated 12-week cost = $84,000

Hepatitisweb study

Sofosbuvir«Drug-Drug Interactions»

Intestinal pGp (p-Glycoprotein)

Aşağıdaki ilaçlarla birlikte SOF kullanılması önerilmez*:

•Antikonvülzan ilaçlar- Carbamazepine- Oxcarbazepine- Phenobarbital- Phenytoin

•Antimikobakteriyeller- Rifabutin- Rifampin- Rifapentine

•«Herbal» ürünler- St. John’s wort

•HIV Proteaz İnhibitörleri- Tipranavir/ritonavir

Source: Sofosbuvir Prescribing Information. Gilead Sciences.

*Not recommended because of potential marked decrease in sofosbuvir levels

SofosbuvircP450 3A4 (CYP 3A4)enzim sistemi içinsubstrat değildir…

Hepatitisweb study

Sofosbuvir

Ledipasvir

PegIFN+RBV

Ribavirin

Daclatasvir

SimeprevirTelaprevir

GS 5816/GS 9857

Grazoprevir/Elbasvir FDC

GS 9669/GS 9451

Pangenotipik HCV Tedavisinin Omurgası: SOFOSBUVIR

FDC

Hepatitisweb study

sofosbuvirledipasvir

SOF+LDV

FDC

HARVONI tb

Peki,Perfectovirbumu dur ?

Hepatitisweb study

Hepatitisweb study

• Treatment Naïve (Phase 3)

- NEUTRINO: GT 1,4,5,6 / SOF + PEG + RBV x 12 weeks

- FISSION: GT 2,3 / SOF + RBV x 12 weeks vs. PEG + RBV x 24 weeks


- ATOMIC: GT 1,4,5,6 / SOF + PEG + RBV x 12 or 24 weeks

- NIH Spare: GT-1 / SOF + RBV x 24 weeks

- PROTON: GT 1-3 / SOF x 12 weeks + PEG + RBV x 12, 24, or 48 weeks

- QUANTUM: GT 1-4 / SOF, RBV, and GS-0938 x 12 or 24 weeks

• Treatment Experienced (Phase 3)

- FUSION: GT 2,3 / SOF + RBV for 12 or 16 weeks


- LONESTAR-2: GT 2,3 / SOF + PEG + RBV x 12 weeks


- NEUTRINO: GT 1,4,5,6 / SOF + PEG + RBV x 12 weeks

- FISSION: GT 2,3 / SOF + RBV x 12 weeks vs. PEG + RBV x 24 weeks


- ATOMIC: GT 1,4,5,6 / SOF + PEG + RBV x 12 or 24 weeks

- NIH Spare: GT-1 / SOF + RBV x 24 weeks

- PROTON: GT 1-3 / SOF x 12 weeks + PEG + RBV x 12, 24, or 48 weeks

- QUANTUM: GT 1-4 / SOF, RBV, and GS-0938 x 12 or 24 weeks


- FUSION: GT 2,3 / SOF + RBV for 12 or 16 weeks


- LONESTAR-2: GT 2,3 / SOF + PEG + RBV x 12 weeks

Sofosbuvir: Summary of Key Studies

Hepatitisweb study

Hepatitisweb study

• Treatment Naïve or Treatment Experienced (Phase 3)

- VALENCE: GT 2,3 / SOF + RBV for 12 or 16 weeks

- POSITRON: GT 2 or 3 / SOF + RBV x 12 weeks


- ELECTRON: GT 1-3 / SOF + RBV +/- PEG x 8-12 weeks

- Egyptian Ancestry: GT 4 / SOF + RBV x 8 or 12 weeks

• Retreatment of Prior Sofosbuvir Failure (Phase 2)

- Retreat: GT 2,3 / SOF + RBV x 24 weeks vs. SOF, RBV, PEG x 12

weeks


- VALENCE: GT 2,3 / SOF + RBV for 12 or 16 weeks

- POSITRON: GT 2 or 3 / SOF + RBV x 12 weeks


- ELECTRON: GT 1-3 / SOF + RBV +/- PEG x 8-12 weeks

- Egyptian Ancestry: GT 4 / SOF + RBV x 8 or 12 weeks

• Retreatment of Prior Sofosbuvir Failure (Phase 2)

- Retreat: GT 2,3 / SOF + RBV x 24 weeks vs. SOF, RBV, PEG x 12

weeks


Hepatitisweb study

Hepatitisweb study

• HIV Coinfection: Treatment Naïve/Experienced (Phase 3)

- PHOTON-1: GT 1-3 / SOF + RBV x 12 or 24 weeks


• HIV Coinfection: Treatment Naïve (Phase 2)

- GT 1-4 / SOF + PEG + RBV x 12 weeks

• Renal Disease

- HCV Target: GT 1-6 / Sofosbuvir-containing regimens

• Liver Transplantation (Phase 2)

- Pre-Liver Transplantation: Any GT / SOF + RBV x 12-48 weeks

- Post-Liver Transplantation: Any GT / SOF + RBV x 24 weeks

• Sofosbuvir plus Simeprevir (Phase 2)

- COSMOS: GT 1 / SOF + Simeprevir +/- RBV x 12 or 24 weeks

• HIV Coinfection: Treatment Naïve/Experienced (Phase 3)



• HIV Coinfection: Treatment Naïve (Phase 2)

- GT 1-4 / SOF + PEG + RBV x 12 weeks

• Renal Disease

- HCV Target: GT 1-6 / Sofosbuvir-containing regimens

• Liver Transplantation (Phase 2)

- Pre-Liver Transplantation: Any GT / SOF + RBV x 12-48 weeks

- Post-Liver Transplantation: Any GT / SOF + RBV x 24 weeks

• Sofosbuvir plus Simeprevir (Phase 2)

- COSMOS: GT 1 / SOF + Simeprevir +/- RBV x 12 or 24 weeks


Hepatitisweb study

NEUTRINO: Genotipe göre KVC 12 (SVR12)

Source: Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013;368:1878-87.

GT = genotip

261/292 27/28 7/7

SOF+ PegIFN + RBV (12 hafta): Tedavi Almamış (Naif) HCV GT 1,4,5,6

hastalarda tedavi: “NEUTRINO Trial”

Hepatitisweb study

NEUTRINO: Genotipe göre KVC 12 (“SVR12”)

Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013;368:1878-87.

GT = genotip

261/292 206/225 54/66 34/35

Sofosbuvir + PEG + RBV: Tedavi Almamış (Naif) HCV GT 1,4,5,6

hastalar: “NEUTRINO Trial”

Hepatitisweb study

NEUTRINO: Siroz ve KVC 12 (SVR12)

Source: Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013;368:1878-87.

252/273 43/54

Sofosbuvir + PEG + RBV: Tedavi Almamış (Naif) HCV GT 1,4,5,6

hastalar: “NEUTRINO Trial”

Hepatitisweb study

G2 G2

G3-naif G3-tedavi almış

Değişik Faz Çalışmalarında G2 ve G3 kronik hepatit C Hastalarında Sofosbuvir + Ribavirin Tedavisi Sonuçları

Pawlotsky J-M. Gastroenterology 2014

Hepatitisweb study

Esteban R, et al. 49th EASL; April 2014. Abstract 08.

N = 73

N = 34

Sofosbuvir + RBV

Sofosbuvir +PEG + RBV

İlaç Dozları

Sofosbuvir: 400 mg/gün

Peginterferon alfa-2a: 180 µg/hafta

Kiloya Bağlı RBV dozu: <75kg ise 1000 mg/gün, ≥ 75 kg ise 1200mg/gün

GT2

veya

GT3

0 24 36Haftalar 12

KVC 12

KVC 12

Sofosbuvir + Ribavirin Tedavi Yetersizliği Olan HCV GT2 ve 3 Hastalarda SOF-İçeren Rejimlerle YenidenTedavi - Dizayn

*Toplam 107 kronik C Hepatiti (33 siroz) hastası ( 11 GT2, 96 GT3 )

*FISSION, POSITRON ve FUSION çalışmalarında cevapsız-nükseden hastalar

Hepatitisweb study

Genotip ve Tedavi Rejimlerine Göre KVC 12


4/4 1/2 20/22 24/3824/26 25/40

Sofosbuvir + Ribavirin Tedavi Yetersizliği Olan HCV GT2 ve 3 Hastalarda Yeniden Sofosbuvir-İçeren Rejimlerle Tedavi

?

Hepatitisweb study

Siroz olan ve olmayan hastalarda KVC12 sonuçları


7/8 7/15 13/14 17/23

Sofosbuvir + Ribavirin Tedavi Yetersizliği Olan HCV GT2 ve 3 Hastalarda Yeniden Sofosbuvir-İçeren Rejimlerle Tedavi

Hepatitisweb study

HCV GT 2 veya 3 Hastalarda “Sofosbuvir + Ribavirin +/-Peginterferon” Tedavisi Sonuçları

“BOSON Trial”

Tedavi Rejimleri ve Genotiplere Göre SVR12

Source: Foster GR, et al. 50th EASL. 2015. Abstract L05.

141/196

170/199

183/197

13/15

17/17

15/16

128/181

153/182

166/181

Hepatitisweb study

Charlton M, et al. Gastroenterology. 2015;148:108-17.

Drug DosingSofosbuvir: 400 mg/gün once dailyRibavirin: Günlük doz 2 kerede verilmiştir. 400mg/gün ile başlanıp (kilo, hemoglobin, GFR değerlerine göre) 1200mg/gün dozuna kadar arttırılmıştır.

Sofosbuvir + Ribavirin24 hafta tedavi

N = 40 KVC 12

0 24 36Haftalar

Karaciğer Nakli Sonrası HCV Nüksü Gelişen Hastalarda Sofosbuvir + Ribavirin Tedavisi

Hepatitisweb study

Charlton M, et al. Gastroenterology. 2015;148:108-17.

Karaciğer Nakli Sonrası HCV Nüksü Gelişen Hastalarda Sofosbuvir + Ribavirin Tedavisi

SONUÇLAR

SOF+RBV 24 hafta tedavisi, posttransplant nüks HCV tedavisinde etkilidir ve iyi tolere edilmektedir.

Hepatitisweb study

Hepatitisweb study

GT 1 HCV Tedavisinde

Simeprevir + Sofosbuvir +/- Ribavirin

COSMOS Trial

Faz 2a Çalışma (Naif ve tedavi almış hastalar)

“Treatment Naïve and Treatment Experienced”

Lawitz E, et al. Lancet. 2014;384;1756-65.

Hepatitisweb study

Simeprevir + Sofosbuvir +/- Ribavirin for HCV GT 1COSMOS Trial: Design for Cohort 1

Cohort 1: Prior Nonresponders; Metavir Scores F0-F2

Source: Lawitz E, et al. Lancet. 2014;384;1756-65.

SOF + SMV + RBVSOF + SMV + RBV

SOF + SMV + RBVSOF + SMV + RBV

SOF + SMVSOF + SMVN = 14

SOF + SMVSOF + SMV

N = 27

N = 15

N = 24

Drug Dosing

SOF= Sofosbuvir: 400 mg once daily

SMP =Simeprevir: 150 mg once daily

RBV = Ribavirin (weight-based and divided bid): 1000 mg/day if < 75 kg or 1200 mg/day if ≥ 75 kg

0 24 36Week 12

SVR12

SVR12

SVR12

SVR12

Hepatitisweb study

Cohort 1(F0-2) ve 2 (F3-4) : KVC 12 Oranları

Lawitz E, et al. Lancet. 2014;384;1756-65.

19/24

24-Hafta Tedavi 12-Hafta Tedavi

14/15 26/27 13/1428/30 16/16 25/27 13/14 72/80 82/87

Bütün grup

GT 1 HCV Tedavisinde “Simeprevir + Sofosbuvir +/- Ribavirin”

COSMOS Trial: Cohort 1 ve 2 Sonuçları

Hepatitisweb study

Hepatitisweb study

GT 1-3 HCV Hastalarında

Daclatasvir + Sofosbuvir +/- Ribavirin Tedavisi

Ally 3 ve A1444-040 Trial

Faz 2a çalışma

“Treatment Naïve and Treatment Experienced”

Hepatitisweb study

Genotip 3 Naif veya Tedavi almış HCV Hastalarında 12 hafta Daclatasvir + Sofosbuvir Tedavisi Sonuçları

“ALLY-3 Trial”

ALLY-3: SVR12, Siroz durumuna göre

Source: Nelson DR, et al. Hepatology 2015;61:1127-35.

73/75 11/19 9/1332/34

Note: Sirozlu 11 hastada takip olmaması veya eksik bilgiler söz konusu idi.

105/109 20/32 73/75 11/19 32/34 9/13

Hepatitisweb study

Sulkowski MS, et al. N Engl J Med. 2014;370:211-21.

Tedavi Almamış (Naif): GT 2 or 3 (44 hasta) Tedavi Almamış (Naif): GT 1a ve 1b (44 hasta)

DCV = daclatasvir; SOF = sofosbuvir; RBV = ribavirin

14/16 13/14 12/14 15/15 14/14 15/15

GT 1-3 HCV: Daclatasvir + Sofosbuvir +/- Ribavirin Tedavisi

A1444-040 Trial: 24 Hafta Tedavi Sonuçları

Hepatitisweb study


Haftalar 0 24

N =14

“Rx Naïve”GT 1a, 1b

n = 82

n = 41

12

DCV + SOFDCV + SOF

n = 41 DCV + SOF + RBVDCV + SOF + RBV

KVC 12

KVC 12

“Rx Experienced”GT 1a, 1b

Boceprevir- veyaTelaprevir Cevapsız

n = 41

n = 21 DCV + SOFDCV + SOF

n = 20 DCV + SOF + RBVDCV + SOF + RBV

KVC 12

KVC 12

Daclatasvir (DCV): 60 mg/günSofosbuvir (SOF): 400 mg/gün, Ribavirin (RBV): GT 2,3 (800 mg/gün)Ribavirin (RBV): GT1, kiloya bağlı doz (<75 kg ise 1000 mg/gün, ≥ 75 kg ise 1200 mg/gün)

GT1 Naif veya Tedavi Almış Hastalarda Tedavi

12 Hafta DCV+SOF ±RBV - A1444-040 Trial

Hepatitisweb study


Tedavi Almamış (Naif): GT 1a veya 1b Tedavi Deneyimli: GT 1a veya 1b

DCV = daclatasvir; SOF = sofosbuvir; RBV = ribavirin

41/41 41/41 19/21 19/20

GT1 Naif veya Tedavi Almış 123 Hastada Tedavi

12 Hafta DCV+SOF ±RBV - A1444-040 Trial

Hepatitisweb study

Genotip 1 HCV için Simeprevir + Sofosbuvir +/- Ribavirin “COSMOS Trial: Results for Cohort 1 & 2”

“Cohort 1 & 2: SVR12 (Non-VR excluded analysis*)”

Source: Lawitz E, et al. Lancet. 2014;July 28

95100

96 93 96100 100

93 93 96

0

20

40

60

80

100

SOF + SMV + RBV SOF + SMV SOF + SMV + RBV SOF + SMV SOF + SMV +/- RBVKV

C 1

2 s

ağ

lan

an

ha

sta

lar (

%)

Cohort 1 Cohort 2

*Non-VR excluded analysis = SVR12 excludes early discontinuation due to non-virologic reasons or missing data at SVR12 time point

19/20 13/13 26/27 13/1428/28 15/15 25/27 13/14 71/74 81/84

24-Hafta Tedavi 12-Hafta Tedavi Bütün hastalar

Hepatitisweb study

Figure 3

Gastroenterology 2014 146, 1176-1192DOI: (10.1053/j.gastro.2014.03.003) Copyright © 2014 AGA Institute Terms and Conditions

SAPPHIRE-I, SAPPHIRE-II, PEARL-II, PEARL-III, PEARL-IV, ve TURQUOISE-II faz III çalışmalarda sağlanan SVR12 oranları… Naif veya Tedavi Almış HCV genotip 1 hastalarda 12 – 24 hafta süreler ile «ombitasvir, paritaprevir, ritonavir ve dasabuvir» ± weight-based ribavirin tedavisi.

VIEKIRAX (Ombitasvir/Prataprevir/Ritonavir ) + EXVIERA (Dasabuvir) ± RBV ile IFN’suz Kronik C Hepatiti Tedavisi Sonuçları

Hepatitisweb study

BİR

SONRAKİ

AŞAMADA

DAHA

ETKİLİ

İLÇLARLA

DAHA KISA

SÜRELİ

TEDAVİ….

Hepatitisweb study

Figure 2

Gastroenterology 2014 146, 1176-1192DOI: (10.1053/j.gastro.2014.03.003) Copyright © 2014 AGA Institute Terms and Conditions

ION-1, ION-2, ve ION-3 faz 3 çalışmalarında sağlanan SVR12 oranları. HCV genotip 1 hastalarda 8-12 hafta sofosbuvir (400 mg/gün) ve ledipasvir(90 mg/gün) FDC (tek tablet/gün) ± ribavirin tedavisi sonuçları….

HARVONI tb (Sofosbuvir 400mg + Ledipasvir 90mg) ± RBV ile G1 Kronik C Hepatiti Tedavisi

Hepatitisweb study

Türkiye’de ruhsatlı ancak SGK geri ödeme kapsamı dışında olan HARVONI (Gilead) ve VIEKIRA PAK (Abbvie) kombine oralhepatit C tedavisi ilaçlarının indikasyonları ve KVC oranları…

HARVONI* (sofosbuvir 400mg/ledipasvir 90mg) tbGenotip 1 hastalar Tedavi Süresi KVC Naif ninsirotik-sirotik 12 hafta %99 Tedavi almış nonsirotik 12 hafta %95Tedavi almış sirotik 24 hafta %100*Tedavi öncesi HCV RNA <6.000.000 IU/ml olan naif-nonsirotik hastalarda 8 haftalık tedavi yeterli olabilir.

VIEKIRA PAK** (Ombitasvir/Paritepravir/Ritonavir ve Dasabuvir ) tbGenotip 1 hastalar Süre Ek ilaç KVC Genotip 1a nonsirotik 12 hafta Ribavirin %96Genotip 1a sirotik 24 hafta Ribavirin %95

Genotip 1b nonsirotik 12 hafta %100Genotip 1b sirotik 12 hafta Ribavirin %99

*Türkiye’deki hastalarda >%90 genotip 1b HCV vardır.**Türkiye’det VIEKIRAX tb (Ombitasvir/Paritepravir/Ritonavir) ve EXVIERA tb (Dasabuvir) FDA 2015

KÜR>%95

Hepatitisweb study

HANGİ HASTALAR TEDAVİ EDİLMELİ?

ZENGİN ÜLKELERDE

• Hepatit C’li her hasta

(Kc hastalığı dışı sebeplerle yaşam beklentisi 12 aydan az olan

hastalar hariç)

GELİR DÜZEYİ ORTA-DÜŞÜK ÜLKELERDE

• Öncelikle tedavisi gereken hastalar

Kendi Parası ile Tedavi Olacak Hastalar

• Uzman doktor kararı ile (YÇ görüşü)

Hepatitis C Guidance (AASLD/IDSA) 29/05/2015

Hepatitisweb study

İleri derecede öncelikli hasta grupları•İleri fibrozis (Metavir F3) veya kompanse siroz (Metavir F4)•Organ Transplantasyonu Hastaları (Karaciğer Nakli Sonrası)•Ekstrahepatik Ciddi Hastalık

1)Mikst Kriyoglobulinemi Tip2 ve Tip 3 – Vaskülitik sendrom2)Nefrotik sendrom, Membranoproliferatif Glomerulonefrit

Diğer öncelikli hasta grupları•Belirgin, ilerleyici fibrozisli (Metavir ≥F2)•HIV-1 koinfeksiyonu•HBV koinfeksiyonu•Diğer eşlik eden karaciğer patolojileri (NASH vb)•İleri derecede halsizlik (“Debilitating Fatique”)•Tip 2 Diabetes Mellitus (insüline dirençli)•Profiria Cutanea Tarda

Bulaşma için yüksek risk oluşturan hasta grupları•Erkeklerle seks yapam erkekler-riskli seks•Aktif damar içi uyuşturucu bağımlıları•Uzun süreli hemodiyaliz hastaları

“AASLD&IDSA”HCV Kılavuzu: Yeni İlaçlar ile HCV Tedavisi İndikasyonları –Hangi Hastada, Ne Zaman ? 2014

Hepatitisweb study

Genotip 1a

• SOF+LDV 12 hafta

• PrOD+RBV

– Nonsirotik 12 hafta

– Sirotik hasta 24 hafta

• SOF+SMV±RBV*


– Sirotik 24 hafta

Genotip 1b


• PrOD ± RBV


– Sirotik hasta(+RBV) 12 hafta

• SOF+SMV±RBV



AASLD/IDSA Kılavuzu (29/05/2015)

NAİF HASTALAR

SOF: Sofosbuvir, LDV: Ledipasvir, RBV: RibavirinPrOD: Paritepravir, Ritonavir, Ombitasvir, Dasabuvir)

*SOF+SMV kombinasyonu Q80K mutasyonu olan genotip 1a hastalarda önerilmez (by direct sequence analysis).

Hepatitisweb study

Genotip 2

• SOF+RBV 12 hafta

– Siroz varsa 16 hafta

Genotip 4


• PrO+RBV 12 hafta


• SOF+SMP ±RBV 12 hafta

Genotip 3

• SOF+PegIFN+ RBV 12 hafta


• SOF+DAC±RBV* 12 hafta

Genotip 5/6


• SOF+PegIFN+RBV 12 hafta


NAİF HASTALAR

SOF: Sofosbuvir, RBV: Ribavirin (kiloya dayalı doz),PegIFN: Pegile İnterferon, DAC: Daclatasvir, PrOD: Paritepravir, Ritonavir, Ombitasvir, Dasabuvir)

*24 Temmuz 2015’de FDA onayı aldı…

Hepatitisweb study

Genotip 1a

• SOF+LDV

-Nonsirotik 12 hafta

-Sirotik 24 hafta

veya +RBV 12 hafta

• PrOD+RBV


– Sirotik hasta 24 hafta

• SOF+SMV±RBV



Genotip 1b

• SOF+LDV

-Nonsirotik 12 hafta

-Sirotik 24 hafta

veya +RBV 12 hafta

• PrOD ± RBV*


– Sirotik hasta* 12 hafta

• SOF+SMV±RBV




Tedavi Almış Hastalar; PegIFN+RBVPegIFN+RBV Tedavisine CevapsTedavisine Cevapsıızz


Hepatitisweb study



PegIFN+RBV+ PI (+BOC/TPV) Tedavisine Cevapsız

G1a veya 1b nonsirotik SOF+LDV 12 hafta

sirotik SOF+LDV 24 haftaSOF+LDV+RBV 12 hafta

SOF’lu tedaviye cevapsız SOF+LDV+RBV 12 haftasirotik 24 hafta

Hepatitisweb study

Genotip 2


Sirotiklerde 16 hafta

Genotip 3




Tedavi Deneyimli HastalarPegIFN+RBV cevapsız

SOF: Sofosbuvir, LDV: Ledipasvir, RBV: Ribavirin, PegIFN: Pegile interferonPrOD: Paritepravir, Ritonavir, Ombitasvir, Dasabuvir)

Genotip 4


-Sirotiklerde 24 hafta

• PrOD+RBV 12 hafta



Genotip 5, 6



Hepatitisweb study

Türkiye’de mevcut ilaçlar ve Sofosbuvir (SOF) ile hepatit C tedavisi konusundaki öneriler

Genotip 1 Hastalar IFN’lu tedavi IFN’suz tedavi Naif hastalar-kompanseKronik hepatit / siroz (Metavir ≥F3, Ishak ≥F4 fibrozis) SOF+PegIFN+RBV SOF+RBV

Kronik hepatit(Metavir F0-2, Ishak F0-3 fibrozis) PegIFN+RBV+TPV/BOC --IL28B CC ve/veya HVC pozitif PegIFN+RBV

PegIFN+RBV veya TPV/BOC ile

üçlü tedaviye yanıtsız hastalar SOF+PegIFN+RBV SOF+RBV

Genotip 2 ve 3 HastalarNaif hastalar - kompanse PegIFN+RBV SOF+RBV Tedaviye yanıtsız hastalar SOF+PegIFN+RBV SOF+RBV

Genotipten bağımsızDekompanse siroz ve/veya HSK

için karaciğer nakli adayı hastalar SOF+RBV SOF+RBVPostransplant hepatit C hastaları SOF+PegIFN+RBV SOF+RBV

Hepatitisweb study

MEMORİAL ŞİŞLİ HASTANESİSOFOSBUVİR İÇEREN İLAÇLARLA HCV TEDAVİSİ

Mayıs 2014 - Eylül 2015 • Toplam 45 hastaya SOF içeren tedavi kararı

• 2 hastada SOF+SMV

• 2 hastada SOF+RBV (genotip 2)

• 33 hastada SOF+PegIFN+RBV– 22 hasta genotip 1b (+ 1 hasta 1a, 1 hasta 1)

– 1 hasta genotip 3a (Yeni tedavi başlandı)

– 1 hasta genotip 4a; HVC; PegIFN+RBV ile devam

• 7 hastada SOF+LDV (Harvoni)– Posttransplant HCV (1)

– IFN “ineligible” ya da IFN istemiyor (6 hasta)…

• «Harvoni Early Access Program»– 10 hasta için başvuru / 8 hasta için onay

Hepatitisweb study

Ad Y/C TanıFIBROZ- kPa

Gen/IL28B

Vir al Yük (IU/ml) İlk Ted. Tedavi

HCV RNA (-) KVC4 KVC12

GM 44/K KS F4- 23 1b/CT 2.243.328 TPV+PR SOF+PR 2 h Evet Evet

HA 80/E KS F4- 21 1b/CT 13.483.100 PR SOF+PR 2h Evet Evet

IM 52/K KS F4- 41 1b/CT 118.508 PR-R SOF+PR 2h Evet Evet

HH 37/E DKS F4- 61 1b/TT 850.005 Naif SOF-PR 2h Evet Evet

VH 50/E KS F4- 35 1b/CT 358.000 PR-R SOF+PR 2h Evet Evet

TA 54/E KS F4- 33 1b/CT 691.654 Naif SOF+PR 4h Evet

AG 64/E KS* F4 - 1b/CT 220.900 Naif SOF+PR 4h Evet NÜKS

TM 39/E DKS† F4- 17 1b/ 411.000 Naif SOF+PR 2h Evet

ZH 37/E KH F3- 11 1a/CT 2.126.118 Naif SOF+PR 2h Evet

NS 53/K KH F2-7.9 2/CC 80.001 Naif SOF+R 2h (1h) Evet Evet

AA 38/E KH F1-2 2/TT 22.284.250 Naif SOF+R 2h Evet Evet

İP 82/E DKS F4- 21 1b/CT 38.000.000 Naif SOF+SMV 2h (1h) Evet Evet

SK 67/E KH‡ F2- 1b/TT 11.780.000 Naif SOF+SMV ?

*HSK, †Eltrombopag alıyor, ‡Karaciğer transplant alıcıs-hemodiyaliz hastası

Bulgular-Sonuçlar

Hepatitisweb study

Ad Y/C TanıFIBROZ- kPa

Gen/IL28B

Vir al Yük (IU/ml) İlk Ted. Tedavi

HCV RNA (-) KVC4 KVC12

GG 60/E KS* F4- 1b/TT 3.000.000 Naif SOF+PR 2 h Evet

FB 35/E KS F4- ÖV 1b/CT 2.940.000 BOC+PR SOF+PR 4h Evet

HN 53/K KS F4- 21 1b/CT 311.000 Naif SOF+PR 6h Evet

IM 53/K KH F4- 51 1b/CT 850.005 PR-Rel SOF-PR 2h Evet

JB 33/E KS F4- 13 1b/CT 358.000 PR-Rel SOF+PR 2h Evet Evet

RM 26/E KH F1- 6.2 1b/CT 2.925.928 Naif SOF+PR 4h Evet

MD34/K KS F4-33.3 1b/CC 2.404.078 PR-NR SOF+PR 4h Evet

TH 36/E KS F4- 21 1b/TT 133.900 Naif SOF+PR 4h Evet

Dİ 58/K KH F3-10.2 1b/CT 1.190.000 Naif SOF+PR 2h

SA 63/K KS** F4-29.4 1b/CT 2.850.280 PR-NR SOF+PR 2h Evet

SG 64/K KS F4- 3a/ PR-NR SOF+PR

TA 34/E KS F4-16.8 1b/CT 824.000 PR-Rel SOF+PR 4h Evet

*inaktif HBV inf (+), **Eltrombopag ve GCSF kullanıldı…

Bulgular-Sonuçlar 2

21/25 hasta Gt 1b %84 , 2 hasta G2 %5, 1’er hasta G 1a ve G 3a %4

Hepatitisweb study

• 45 hastanın 25’i SOF içeren tedaviye başladı

(+7 hasta SOF+Ledipasvir tedavisi aldı)

• 13 hastaya ne oldu?– 1 hasta (Gt 4a) PegIFN+RBV ile HVC - devam

– 1 hasta ilaç temin etme aşamasında

– 7 hasta (ulaşılamadı-maddi sorunlar)

– 4 hasta IFN kullanmak istemiyor

• «Harvoni Early Access Program»

– 10 hasta için başvuru yapıldı, 8 hasta için onay alındı.

– Bu hafta içinde tedaviler başlandı…

MEMORİAL ŞİŞLİ HASTANESİSOFOSBUVİR İÇEREN HEPATİT C TEDAVİSİ DENEYİMİ

1 Gt 11 Gt 4a11 Gt 1b

Hepatitisweb study

MEMORİAL ŞİŞLİ HASTANESİSOFOSBUVİR İÇEREN İLAÇLARLA HEPATİT C

TEDAVİSİ DENEYİMİ

13%

54%

27%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

CC CT TT

IL28 B Gt

36 hastanın 30’unda IL28B Gt (rs 12969860) çalışılmıştır.

Hepatitisweb study

MEMORIAL ŞİŞLİ HASTANESİSOF içeren rejimlerle tedavi 1/1

• GM, 49 yaş, bayan hasta

• 2012: Anti-HCV pozitif. HCV RNA 2.800.000 IU/ml, HCV Gt 1b, IL28B Genotip C/T, ANA (+). Hb 11.9 g/dl, Lök 6940/uL, Plt 143.000/uL. ALT/AST 45/80 U/L, T bil 1.53 mg/dl. CA 19-9 60 U/L. AFP 5.6 ng/ml.

• US: Splenomegali, kc sirotik, assit yok. Gastroskopi: özofagus varisleri .

TANI: HCV -Kompanse Siroz

• Hastaya “Lead-in” PegIFN+RBV tedavisi başlandı;

4. hafta sonunda HCV RNA pozitif (39.8 IU/ml)-HVC (“RVR”) negatif

Tedaviye (8. haftada) Telaprevir (TPV) 3x2 tb eklendi.

12. ve 24. haftalarda HCV RNA PCR negatif (TPV 12 hafta tamamlandı)

36. haftada bakılan HCV RNA 2.243.378 IU/ml (“Breakthrough”)

Hepatitisweb study



PegIFN+RBV+ PI (+BOC/TPV) Tedavisine Cevapsız

G1a veya 1b nonsirotik SOF+LDV 12 hafta

sirotik SOF+LDV 24 haftaSOF+LDV+RBV 12 hafta

SOF’lu tedaviye cevapsız SOF+LDV+RBV 12 haftasirotik 24 hafta

EASL 2015: SOF+LDV+RBV veya SOF+DAC+RBV 12 hafta

AASLD 2014“Nonresponder to PEG/RBV (with or without an HCV protease inhibitor);HCV genotype 1 (1a or 1b) pts who are eligible to receive IFN; SOF+RBV+PegIFN therapy for 12 weeks.”

Hepatitisweb study

• Kasım 2013: Fibroscan F4 fibrozis (22.8 kPa), Klinik tablo stabil.

• Mayıs 2014; HCV RNA 2.935.813 IU/ml. ALT/AST 33/37 U/L.

SOFOSBUVIR+PEG+RBV tedavisi başlandı.

2. PegIFN inj.-5 gün sonra: HCV RNA PCR <15 IU/ml, ALT/AST 15/16, Hb 12.3 g/dl, Plt138.000/uL. TSH 1.05.

4., 8. ve 12. hafta HCV RNA PCR negatif (“undetectable)

Tedavi sonrası 4., 12. ve 24. hafta HCV RNA PCR negatif (“undetectable”). ALT/AST 18/25, ALP/GGT 41/28, T bil 0.6mg.

SONUÇ: PegIFN+TPV+RBV tedavisine cevapsız hastada

SOF+PegIFN+RBV tedavisi ile KVC…

MEMORIAL ŞİŞLİ HASTANESİSofosbuvir içeren rejimlerle tedavi 1/2

Hepatitisweb study

Hepatitisweb study

Kronik C Hepatiti Tedavisi Siroz olana kadar bekledik!..

Dr. Yılmaz Çakaloğlu

Memorial Şişli Hastanesi, İstanbul

1.Türkiye-Azerbaycan Ortak Hepatoloji Kursu18-19 Eylül 2015, Radisson Blu Hotel Şişli, İstanbul

Hepatitisweb study

SA, 64/K 2/1• 1972 appendektomi, 1991 HBsAg (+), ailede HBV inf. hikayesi var.

• 1996 menengioma tanısı ile beyin ameliyatı

• İlk kez 1998/2000 anti-HCV pozitif, HCV RNA pozitif.

• Ocak 2003

– ALT/AST 128/78, Hemogram N, anti-HCV ve HCV RNA (+).

– Anti-HAV IgG, anti-HBs ve anti-HBc IgG pozitif. HBsAg (-).

– Kc biyopsisi: F0-1, aktivite belirgin, yağlanma %10

– HCV RNA 200.000 IU/ml, ve HCV serotipi 1

• Nisan 2003 Tedavi; PegIFN / Ribavirin 1200mg/gün

12. haftada; ALT/AST 42/32, HCV RNA PCR (+)

Lök 1900-3000/uL, Hb 9.9g/dl ve Plt 117.000 (RBV dozu 1000mg/g)

24/36 haftada: ALT/AST 40/23, HCV RNA PCR (+);

TEDAVİYE CEVAPSIZ.

Hepatitisweb study

• Aralık 2008

– Obes (96kg), Hipertansiyon, Tip 2 DM

– ALT/AST 140/95 U/L, HCV RNA 5.170.000 IU/ml

Kc İğne biyopsisi (2)

– Fibrozis 5/6, HAI 12/18 ve Yağlanma %20…

• Aralık 2011

– HCV genotipi 1b, IL28 B genotipi C/T

– Child Pugh skoru A, MELD skoru 10

– AFP 1.6 IU/ml, ALT/AST 61/55 U/L, Plt 96.000/uL

– Hasta tekrar pegIFN ve RBV tedavisi istemedi.

SA 64/K 2/2

Hepatitisweb study

SA 64/K Karaciğer İğne BiyopsisiAralık 2008

Hepatitisweb study

Hepatitisweb study

PegIFN+RBV tedavisine yanıtsız genotip 1b kompanse sirotik kronik C hepatiti

Obesite, DM, IL28B genotipi C/T

Mayıs 2015 AASLD/IDSA ve EASL kılavuzlarına göre;


• SOF+LDV+RBV 12 hafta• Paritaprevir/ritonavir/Ombitasvir ve Dasabuvir

±RBV (PrOD±RBV) 12 hafta

• DAC+SOF± 24 hafta

• SOF+SMV±RBV 24 hafta

MART 2014 AASLD/IDSA




Hepatitisweb study

5 Ocak 2015

• HCV-Kompanse siroz, Obes, Tip II DM, Hipertansiyon,

Depresyon, Osteoporoz , Eritema nodozum, vb.

Lök 2560, Hb 12.5 ve Plt 94.000…. ALT 63 U/L.

• “SOVALDI (SOF) + PEG IFN + RBV” tedavisi kararı

– HCV RNA 2.850.280 IU/ml; 15. günde <25 IU/ml…

– ALT/AST 42/31 U/L, Lök 1300 (PNL 520), Hb 11.0 g/dl

– Plt 46.000, T bil 1.6, dir bil 0.75mg/dl. Glikoz 228mg/dl.

• Revolade tb 25mg 1x1 ve NEUPOGEN fl her hafta

• 4.hafta sonunda HCV RNA negatif (“undetectable”)

– RBV dozu azaltıldı (1200mg/gün’den 800mg/gün’e)

SA 64/K 2/3

Hepatitisweb study

SOVALDI + PegIFN + RBV tedavisi (12 hafta)

Eltrombopag ve Neupogen (GCSF) yardımcı tedavi ile

• Tedavinin 8. ve 12. haftası sonu HCV RNA PCR negatif.

• Tedavi bittikten 4 ve 12 hafta sonra HCV RNA negatif.

Eylül 2015/Tedavi sonrası 24. hafta;Genel durum iyi.

Lök 3000/uL, Hb 10.9 (98/35), Plt 121.000

ALT/AST 31/32, TSH 2.4 uIU/ml. HCV RNA PCR (-).

Tedavi ile HCV kürü sağlanan sirozlu hastada HSK için

düzenli izleme ve tarama ihmal edilmemelidir.

SA 64/K 2/4

Hepatitisweb study

Kronik C Hepatiti Tedavisi «IFN İstemeyen Hasta»




Hepatitisweb study

NS, 52/K 3/1Nisan 2014

• Dispeptik yakınmalar, ALT, AST yüksek (44 ve 38 U/L)

• Anti-HCV (+) ve HCV RNA 71.945 IU/ml. Anti-HAV IgG, anti-HBc Igg ve anti-HBs pozitif, anti-HIV negatif.

• Genotip 2, IL28 B genotipi C/C. Biyokimya, Hemogram N.

• Fibroscan/CAP: F2 (7.6 kPa), Yağlanma orta derecede (270 dB/m). US: Hepatosteatoz (I).

Kasım 2011; Tedavi Kararı

• Hasta kesinlikle IFN tedavisi istemiyor.

• Aile ilaç sanayii ile ilgili. Maddi durum iyi.

• Bakalım kılavuzlar ne diyor.

Hepatitisweb study

Kronik C Hepatiti, Naif, Genotip 2

F2, Obesite/hepatosteatoz ve “IFN ineligible”

Mayıs 2015 AASLD/IDSA ve EASL kılavuzları1) SOF+RBV 12 hafta – hastaya başlandı…

SOF+RBV sirotik hasta 24 hafta

2) SOF+DAC 12 hafta

SOF+DAC sirotik hasta 24 hafta

Tedavi deneyimlilerde

IFN+RBV tedavisine cevapsızlar

1) SOF+RBV 16-24 hafta

SOF+RBV tedavisine cevapsızlar

1) SOF+DAC+RBV 24 hafta

Her iki grupta da IFN alabilenlerde

1) SOF+PegIFN+RBV 12 hafta (alternatif)

NS, 52/K 3/2

Hepatitisweb study

SOF+RBV Tedavisi

HCV RNA ALT (U/L)

08.gün <15 IU/ml ?

15.gün Negatif 19

29.gün Negatif 17

85.Gün Negatif 16

Tedavi sonrası

12. ve 24. haftada Negatif Normal.

KVC ve HCV’siz hayat…

NS, 52/K 3/3

Hepatitisweb study

Kronik C Hepatiti Tedavisi Siroz olana kadar beklemişler!..




Hepatitisweb study

İP, 84/E 5/1Şubat 2013

• ALT yüksekliği, Kronik HBV İnf. hikayesi (HBV DNA PCR negatif)

(Hipertansiyon, Opere mesane Ca-15 yıl önce)

• Plt 102.000-76.000/uL, ALT/AST 243/116 U/L, GGT 175 U/L

T bil 1.8, dir bil 0.7mg/dl. Albumin 3.5g/dl. INR 1.1

Hasta Endokrinoloji uzmanı tarafından Hematoloji’ye gönderiliyor: Hematolog hemokromatozis düşünüyor. Fe 196, TDBK 343 ug/dl, Ferritin 575 ng/ml.

• MR ve MRCP: Kc normal. Kolesistolityaz ve splenomegali var. Safra yolları normal. Demir birikmesi bulgusu yok. YKL yok.

Hasta bir şekilde YÇ’ye ulaşıyor;

• Genel durum iyi, hepatomegali 2cm, Traube kapalı.

• HBsAg, anti-HBs, HBV DNA PCR, anti-HDV negatif

• Anti-HCV (+), HCV RNA PCR 12.400.000 IU/ml, Genotip 1b

IL28 B genotipi C/T… Protein elektroforezi N. AFP 6.3ng/ml.

FIBROSCAN/CAP: F4 (20.9 kPa), Yağlanma hafif (220 dB/m).

Hepatitisweb study

Kronik C Hepatiti, Kompanse Siroz, Naif

Genotip 1b, IL28 B genotipi C/T, GFR 47ml/dk

AASLD/IDSA ve EASL kılavuzlarına göre


• *PrOD±RBV 12-24 hafta

• SOF+SMV±RBV 12-24 hafta ***

• DAC+SOF±RBV 24 hafta

MART 2014 AASLD/IDSA




*PrOD: Peritaprevir, Ritonavir, Ombitasvir, Dasabuvir

İP, 84/E 5/2

Hepatitisweb study

HCV Gt 1 Hastalarda “Simeprevir + Sofosbuvir +/- Ribavirin”“COSMOS Trial”: Sonuçlar

COSMOS (Kohort 2; F3-F4 Fibrozis): SVR12 Oranları

Source: Lawitz E, et al. Lancet. 2014;384;1756-65.

SOF = sofosbuvir; SMV = simeprevir; RBV = ribavirin

28/30 16/16 25/27 13/14

24-Hafta Tedavi 12-Hafta Tedavi

Hepatitisweb study

KARAR: Sofosbuvir + Simeprevir 12 hafta

HCV RNA(IU/ml) ALT (U/L)

Tedavi öncesi 12.400.000 213

08.gün 109 73

15.gün Negatif 41

28.gün Negatif 37

57.gün Negatif 32

85.gün Negatif 38

Tedavi sonrası

12. Ve 24. hafta Negatif 25

İP, 84/E 5/3

KVC; Normal yaşama devam ediyor.

Hepatitisweb study

Hepatitisweb study

KRONİK C HEPATİTİEkstrahepatik Yolculuk!..

Prof.Dr.Yılmaz Çakaloğlu


1.Türkiye Azerbaycan Ortak Hepatoloji Kursu18-19 Eylül 2015 Radisson Blu Hotel Şişli, İstanbul

Hepatitisweb study

CY, 66/E 6/1

• 1996 anti-HCV, HCV RNA (+)

Biyopsi: Evre 1 fibrozis, hafif aktiviteli KH

6 ay sIFN alfa monoterapi-CEVAPSIZ.

• 1999 (YÇ) sIFN-alfa + RBV tedavisi kararı

Ağır halsizlik, bulantı, belağrısı, depresyon

Tedavi 6. haftada kesildi (“IFN ineligible”)

• 2001 HCV genotipi 1b. HCV RNA PCR 288.000 IU/ml, ALT/AST 1-2 kat yüksek. Diğerleri normal.

Hipertansiyon, GÖRH, İrritabl Barsak Sendromu, Hiperlipidemi, Depresyon vb.

• 2004 2. karaciğer biyopsisi: Karaciğer hastalığında histolojik ilerleme ?

Hepatitisweb study

2004 karaciğer biopsisiEvre 1, Aktivite 1

Hepatitisweb study

Hepatitisweb study

• Kronik C Hepatiti, Genotip 1b, Histoloji Hafif (F1)

• sIFN monoterapi cevapsız, IFN+RBV intolerant…

• Stabil histoloji-progresyon yok.

Karar: IFN’suz Tedavi Seçenekleri Beklenecek…

Ocak 2015

• Ciddi epigastrik ağrı, ishal atakları, kilo kaybı.

• Gastroskopi: Mide büyük kurvaturada ülserler

Duodenumda 0.3-3.0 cm kütleler

• Torakoabdominal BT: Karaciğer sol lobunda ekzofitik kütle-mide duvarına infiltre?

• HCV RNA 3.379.056 IU/ml, Genotip 1b, IL28 B T/T.

CY, 66/E 6/2

Hepatitisweb study

CY, 66/E Endoskopik Görüntüler

Hepatitisweb study

CY, 66/E Radyoloji BT Görüntüleri

Hepatitisweb study

duodenum

antrum

korpus

Endoskopik Biyopsiler: Lenfoma

antrum

duodenum 1 duodenum 2

Hepatitisweb study

CD20

Hepatitisweb study

Bcl-6

Ki-67

Hepatitisweb study

HCV G 1 KRONİK C HEPATİTİ

F 1-2, HCV RNA 1.488.658 IU/ml, ALT/AST 43/35 U/L -IFN ve IFN+RBV tedavilerine yanıtsız

+

NON-HODGKIN LENFOMA (BURKITT L.)

• EPOCH-R kemoterapi protokolü– Etoposide

– Prednizone

– Vincristine + Rituximab Toplam 7 seans

– Cyclophosphamid

– Doxorubicin

CY, 66/E 6/3

Hepatitisweb study

Kronik C Hepatiti + NH Lenfoma• HCV tedavisi lenfomayı etkiler mi?

– Marjinal zon (splenik) lenfomalarında etkili olabilir.

– Ciddi diffüz büyük hücreli lenfomada ?

• Lenfoma tedavisi (PRD ve rituximab içeren) HCV alevlenmesine yol açar mı?

– Evet olabilir. %20-30 ihtimalle alevlenme olabilir.

• EPOCH-R hepatotoksisitesi sorun olur mu?

– Evet olur. HCV alevlenmesinden ayırıcı tanı…

• Önce kemoterapi, sonra HCV tedavisi

– Yararlı olabilen, daha az komplike bir yaklaşım.

– Hafif karaciğer hastalığı olanlarda daha uygun.

Pavelin-Oberhag J et al. J hepatol 2013Sagnelli et al. WJG 2014

Hepatitisweb study

CY, 66/E Radyoloji BT Görüntüleri

Hepatitisweb study

KEMOTERAPİ HCV RNA (IU/ml) ALT U/L

1.ay 8.749.962 64

2.ay 33.461.826 89

3.ay 27.609.582 64

6. ay 62.293.388 50

Kemoterapi bitiminden 1 ay sonra Tedavi başandı.

Tedavi: SOF+LDV (HARVONI tb) 1x1 12 hafta

15. gün HCV RNA PCR negatif (<31.6 IU/ml), ALT 15 U/L

CY, 66/E 6/4

Hepatitisweb study

hepatİt c tedavİsİnde yenİdÖnem «İnterferonsuz tedavi

Documents