hepatitis autoinmune

HEPATITIS AUTOINMUNEMARIA ALEJANDRA ENRIQUEZ MED INTERNA FUSM

HEPATITIS AUTOINMUNE

La hepatitis autoinmune (HAI) es una enfermedad inflamatoria del tejido hepático, caracterizada porla elevación de las transaminasas séricas, presencia de autoanticuerpos específicos, elevación de IgG, y un cuadro histológico de hepatitis de interfase.

Influence of Genes, Sex, Age and Environment on the Onset of Autoimmune Hepatitis, Journal of Gastroenterology, 2009


La etiología de la AIH se desconoce, aunque estan implicados tanto factores genéticos como factores ambientales en su expresión



CLASIFICACION

HAI Tipo 1 HAI Tipo2

Acs antimusculo liso ANA Acs anti Ag soluble hepáticoLa edad media inicio: 10 años Mujeres : Hombres : 3:1Frecuentemente asociado a la EII y colangitis esclerosante

Acs Anti-microsomales tipo 1 Hepático-RenalAcs anti- Citosol tipo1La edad media inicio: 6,5 años Mujeres: Hombres 9:01 Enfermedad más graveMás probabilidades de ser resistentes al tratamiento


EPIDEMIOLOGIA

Prevalencia en el mundo desconoce. ocurre en niños y adultos

Mayor parte de

información HAI tipo 1.

prevalencia1,9/100mil Hab. En Noruega

1/200mil Hab. USA

20 de /100mil son ♀ >14

años, España

Vergani D., Autoimmune hepatitis, Semin Immunopathol (2009) 31:421–435

FISIOPATOLOGIA

hígado

Factores geneticos

Respuesta inmunologica

autoanticuerpos

Fact. ambientales

FISIOPATOLOGIA

FACTORES

GENETICOS

La susceptibilidad de los genes para el desarrollo de HAI esta dado por el CMH.

Genes de cromosoma 6 que codifican para el HLA

HAI 1, raza caucásica haplotipos: HLA DR3 (+ frecuente en niños y severo), HLA DR4 (en inicio tardío edad adulta)


FISIOPATOLOGIA

FACTORES

GENETICOS

HAI 2, relacionada con los alelos HLA DRB1-07 y en < frecuencia con HLA DRB1-03

Evidencia que los Loci que codifican para factores del complemento, Ig, y receptores de cel. T papel importante en HAI.


FISIOPATOLOGIA

FACTORES

GENETICOS

Deficiencia de IgA es común en HAI bajos niveles de C4a se encuentran en el

69% de los niños con HAI. polimorfismos de genes de los linfocitos T

citotóxicos se han encontrado en niños con HAI. (CTLA-4)

Polimorfismo del Gen FAS implicado en aparicion y progresión hacia cirrosis temprana.

Polimorfismos en receptor de Vit. D se ha visto como factor inductor de enf. Hepáticas autoinmunes.


FISIOPATOLOGIA

FACTORES

GENETICOS

polimorfismos en genes de TNF-α confiere una> susceptibilidad a la HAI

Mutaciones gen regulador autoinmune (AIRE) responsable del Dllo de Poliendocrinopatia autoinmune- candidiasis-distrofia ectodérmica En un 10% conduce a HAI


FISIOPATOLOGIA

GENERO

Y

EDAD

Mas estudios para entender interaccion entre genero y Dllo de enf autoinmune.

Mujeres mas susceptibles a desarrollar HAI. Rta inmune ≠ entre ♂ y ♀.

estrógeno ↑la producción de citoquinas Th1 por LT.

17β-estradiol ↓secreción de IL-2 por las células T e inhibe expresión del receptor de LT activados a la IL-2

Testosterona afecta directa/ a las células TCD4+ y a producción de IL10 citoquina antiinflamatoria.


FISIOPATOLOGIA

FACTORES

AMBIENTALES

Factores ambientales podrían ser medicamentos, productos químicoso virus. Activación no específica de células T

en reposo Liberación de secuestrador de

proteinas Reactividad cruzada entre virus y auto

proteínas (mimetismo molecular) Modulación de la expresión génica


FISIOPATOLOGIA

Activación no específica de células T en reposo

Relación con infecciones virales ej. Epstein Barr.

Uso de Concanavalin A (xenobiotico) estimula liberacion de citoquinas de LT, mediados por INF y FNT

Estimulación de LT→ hepatitisInfluence of Genes, Sex, Age and Environment on the Onset of Autoimmune Hepatitis, Journal of Gastroenterology, 2009

FISIOPATOLOGIA

Liberación de secuestrador de proteinas

Relación con ingesta de Minociclina: HAI-like , mejora al suspender droga

Sustancias herbales: Japón casos de tto herbal para sx de menopausia

Atorvastatina, sinvastatina efecto hepatotóxico de productos qcos, que podría

liberar auto antígenos. Durante rta inflamatoria por hepatitis virales,

hepatocitos desarrollan capacidad para activar LTCD4+ que se transforman en CD4 Th2 → ↓rtaCD8+


FISIOPATOLOGIA

Reactividad cruzada entre virus y auto proteínas

mimetismo molecular ocurre cuando una proteína de la secuencia estructural del virus se comparte con una auto-proteína.

Rta inmunológica contra el virus genera rta contra auto proteínas

HVC, HVA, HVB, Herpes virus tipo 6, herpes simplex


FISIOPATOLOGIA

Modulación de la expresión génica Reacción inmunológica mediante la

creación micro-ambientes pro-inflamatorios en el que podrían ser presentados auto antígenos.

Activacion de receptores Toll-like que se unen a patógeno →rta rápida a través de inducción de genes que →interferones tipo1 →rta inflamatoria


FISIOPATOLOGIA



CLINICA

10 al 20% de los ptes con hepatitis crónica activa pueden ser clasificados hepatitis autoinmune.

Dllo de enf. Prolongado sin ser notado subjetivamente.

HAI no se Dx antes de la etapade hepatitis crónica.

Hepatology, Principles and Practice, 2th edition, 2008


CLINICA

• astenia, adinamia, hiporexia,disminución del rendimiento

• A.v artralgias, mialgia• frecuentemente acompañada x fiebre.• Asintomatica en algunas ocasiones.

Manifestaciones de HT portal ( varices esofágicas con sangrado)

Sintomas inespecíficos

• hepato / esplenomegalia,• eritema palmar• hirsutismo • Teleangiectasia araña• Amenorrea • Ictericia prolongada

Los hallazgos clínicos



CLINICA

Manifestaciones extra hepáticas de otras enfermedades autoinmunes asociadas: Sindrome poli glandular

autoinmune (APECED) Anemia hemolítica autoinmune PTI DM tipo 1 Enfermedad celiaca Tiroiditis autoinmune Colitis ulcerosa


DIAGNOSTICO

AUTO

ANTICUERPOS

Autoimmune liver serology: Current diagnostic and clinical challenges, Journal of Gastroenterology, 2008

DIAGNOSTICO

Criterios Diagnósticos International Autoimmune Hepatitis Group 1999

DIAGNOSTICO

Criterios Diagnósticos International Autoimmune Hepatitis Group 1999

Hepatitis autoinmune definida (15 pretratamiento, 17 con tto)Hepatitis autoinmune probable (10–15 pretratamiento, 12 –17 con tto)

DIAGNOSTICO

CRITERIOS

SIMPLIFICADOS


DIAGNOSTICO

ANA:

Mas frecuente detectados HAI 1

Técnica ELISA o IFI.

Patrón homogéneo en la mayoría, puede ser moteado

>1/40 (+)


DIAGNOSTICO

Acs anti musculo liso SMAFrente a actina y no actina

Tipifican HAI 1.

>1/40 (+)

> sensibilidad si AAA• Acs IgG anti F-actina• 20% AAA (-) y SMA(+) No

excluye dx


DIAGNOSTICO

Acs anti antígeno soluble hepático/Ag hepato pancreático SLA/LP

20-30% ptes HAI 1

También en HAI 2

Subtipo IgG1

Asociación (+) con alelo HLA DRB1-03

(+) en falla hep. Aguda (22%), y HVC (10%)


DIAGNOSTICO

Acs antimicrosoma de hígado y riñón LKM1Altamente específicos para HAI 2

Dirigidos contra citocromo P450IID6

Particulas de antígenos retículo sarcoplasmico IFI.Autoimmune liver serology: Current diagnostic and clinical challenges, Journal of Gastroenterology, 2008

DIAGNOSTICO

Acs anti Citosol hepático tipo1 LC1

Acompañando a LKM1 en HAI 2

Marcador aislado en 15% de ptes

Dirigidos contra

Formimino-transferasa ciclodeaminasa

Pronostican mayor inflamación y progresión a cirrosis

Relacionado con presencia de otras enf autoinmunes


DIAGNOSTICO

Acs anti mitocondriales AMA

Contra mitocondrias tej hepático

(+) en Cirrosis biliar P.

Son menos visibles que Anti-LKM1

Igual que LKM estan en tej renal y hepático

Se visualiza patrón en cadena de perlas


DIAGNOSTICO

Acs receptor de asialoglicoproteina

ASGPR Dirigidos contra una prot.

transmembrana de la superficie el hepatocito llamada lectina hepática (+) en actividad histológica (-) respuesta al tto.

Positivos en HAI1(90%), CBP(14%) HVB y HVC (7%)

La falta de especificidad y dificultades en la técnica para la detección

Han caído en desuso


DIAGNOSTICO

ANCAS

• c-ANCA citoplasmático• p-ANCA peri nuclear

p-ANCAS atípicos denominados p-ANNA

(+) HAI 1 no específicos también en • Colangitis esclerosante

primaria• Enf. Inflamatoria intestinal


DIAGNOSTICO

HISTOLOGIA Transtorno hepático

necroinflamatorio crónico

Para DX Para determinar

remisión de la enf. Definir retiro de Tto

inmunosupresor

Clinical features and management of autoimmune hepatitis, Journal of Gastroenterology, 2008

DIAGNOSTICO

Infiltrado mononuclear y plasmáticas q sobrepasan limite entre espacio porta y lobulillo hep. Con erosión del mismo ( hep. interfase)

Av. Infiltrado en sinusoides (hep. acinar)

Regeneración hep. Rosetas

Fibrosis 25% cambios en ductos

biliaresClinical features and management of autoimmune hepatitis, Journal of Gastroenterology, 2008

DIAGNOSTICO


TRATAMIENTO

Diagnóstico temprano detallado Terapia adecuada, continua Eliminación y la prevención de factores

de riesgo exógenos

Disminuye inflamación

Progresión de enfermedad

Prolonga la sobrevida

Mejora calidad de vida

Respuesta al tto en 65%-80%


TRATAMIENTO

• 6-Mercaptopurina, metabolito a.v toxicidad. Reacción catalizada por Tiopurina metiltransferasa toxicidad x acumulacion hepática • Esteroides no obvian la necesidad de transplante (complicaciones septicas)


TRATAMIENTO

• Micofenolato• Metotrexato• Ciclofosfamida • Tacrolimus• Budesonida • Acido ursodesoxicólico

El progreso en la terapia no-estándar para pacientes conrespuestas inadecuadas o intolerancia al tratamiento conglucocorticoides solos o en combinación con azatioprina, LENTO

Terapia Se basa en los datos obtenidosde los informes de series de casos de pequeños números de pacientes.


TRATAMIENTO

Ciclosporina, que se ha utilizado con éxito enlos niños para inducir la remisión

tacrolimus TTO adultos. El uso no aprobado de micofenolato se

ha utilizado con mas frecuencia en ptes que no responden.


TRATAMIENTO

Trasplante hepático. Cirrosis descompensada Sobrevida a Cinco años de paciente y

sobrevida del injerto va del 80% al 90%. Recurrencia y la cirrosis después del

trasplante. HAI de Novo, también conocida como

hepatitis inmune post-transplante disfunción de rta injerto-huesped también

puede ser interpretada como HAI de novo. Requieren modificación de la terapia


BIBLIOGRAFIA

hepatitis autoinmune

Documents

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