Hépatite E :

Etat de l’art et recommandations

Pr AM Roque-Afonso

Virologie – CNR Hépatites A&E - INSERM U1193Hôpitaux Universitaires Paris-Sud, Villejuifanne-marie.roque@aphp.fr

Le virus de l’hépatite E

Microscopie électronique sur des selles Virus nu 27-34 nm (1)

1-Balayan, Intervirology 1983; 2-Reyes, Science 1989; 3-Xing, J Biol Chem 2010; 4-Takahashi, J Clin Microbiol 2010

Capside icosaédrique T = 3, 180 monomères (3)

Clonage du Génome: ARN+ de 7.2 kb ; 3 cadres de lecture (2)

Virus « enveloppé » dans le sang circulant (4)

Un cycle viral encore mal connu

Revue Debing J hepatol 2016

Une grande diversité génétique: Classification des hepeviridae

• Identification de nouveaux HEV like chez de nombreux animaux

• Nouvelle classification en 20141

• Les orthohepevirus A : <60% d’identité avec les autres orthohepevirus

Susceptibles d’infecter l’homme

1-Smith J Gen Virol 2014

Orthohepevirus A classés en génotypes

Smith J Gen Virol 2014; Revue Doceul Viruses 2016

Génotypes 1 et 2 strictement humains

Orthohepevirus A classés en génotypes

Smith J Gen Virol 2014; Revue Doceul Viruses 2016; Huang, Hepatology 2016

• Porc : Réservoir majeur des génotypes 3&4Séroprévalence 46%–100%

• Sanglier, cerf• Lapins (variant de g3)• Souches divergentes chez sanglier et dromadaire

Génotypes 3-7 : zoonotiques

• Vache: excrétion ARN infectieux chez 37% (Yunnan, Chine)

L’hépatite E est une infection ubiquitaire

HEV-3

HEV-1&2

HEV-4

Deux zones d’endémie correspondant à des génotypes, des modes de transmissions et des formes cliniques différents

http://www.cdc.gov/; Kamar, Lancet 2012

L’hépatite E dans les pays endéveloppement

• Grandes épidémies et cas sporadiques– Cause de 20 à 50% des hépatites aigues

• Clinique20 M d’infections/an

20% symptomatiques (15-30 ans) /2% mortalité70000 morts/an

Grossesse: 20% mortalité1-2-3

Pathologie hépatique sous-jacente: jusqu’à 70% de mortalité)4-5

Rein, Hepatology 2012; The Global Prevalence of HEV. A Systematic Review. 2014 http://www.who.int/vaccines-documents/

24%

25%

Genotypes

1&2

Transmission par ingestion d’eau contaminéeRéservoir humain

Péril Fécal !

L’hépatite E dans les pays endéveloppement

• Grandes épidémies et cas sporadiques– Cause de 20 à 50% des hépatites aigues

• Clinique20 M d’infections/an

20% symptomatiques (15-30 ans) /2% mortalité70000 morts/an

Grossesse: 20% mortalité1-2-3

Pathologie hépatique sous-jacente: jusqu’à 70% de mortalité)4-5

Rein, Hepatology 2012; The Global Prevalence of HEV. A Systematic Review. 2014 http://www.who.int/vaccines-documents/

24%

25%

Genotypes

1&2

Transmission par ingestion d’eau contaminéeRéservoir humain

Péril Fécal !

Vaccin sous-unitaire recombinant homologué en Chine

La transmission dans les pays riches

Transmission zoonotique

• Consommation de viande infectée

– Démonstration directe

– ARN infectieux dans les aliments

• Contact avec les animaux

– Séroprévalences plus élevées chez les personnels exposés

• Exposition environnementale

– ARN infectieux dans le lisier

Pavio Curr Opin Virol 2015

Prévention du risque zoonotique• Information et précautions d’hygiène

Pavio Curr Opin Virol 2015

Risque transfusionnel

• Tous les produits sanguins labiles ont été incriminés• Risque élevé de don virémique en Europe :

Pays % dons virémiques

Ref.

England 1: 7,040 Ijaz Vox Sang 2012

Germany 1: 4,415 Baylis Vox Sang 2012

Sweden 1: 8,278 Baylis Vox Sang 2012

USA <1: 50,456 Baylis Vox Sang 2012

Netherlands 1: 2,671 Slot EuroSurveill 2013

France 1: 2218 Gallian Emerg Infect Dis 2014

England 1:2848 Hewitt Lancet 2014

Courrier de Janvier 2015

Données de séroprévalenceEtudes réalisées avec le test IgG Wantai chez les donneurs de sang

Petrik, Vox sanguinis 2015; Mansuy et al. Hepatology 2016; Bendall, J Med Virol 2010

Mansuy et al, EID, 2011268/512 52 %South West France

Guo et al; JCM, 201014608/44816 32,6%Chine

Slot et al; Eurosurv , 20131401/5239 26,7%Hollande

EFS (Gallian ) et CNR ( Izopet )2410/10569 22.8%France

Xu et al; Transfusion, 2013 364/1939 18,8 %USA

Beale et al; Vox Sang, 2011 58/595 10%Angleterre/Galles

Cleland et al; Vox Sang, 201373/1559 4.7%Ecosse

Mansuy et al, EID, 2011268/512 52 %South West France

Guo et al; JCM, 201014608/44816 32,6%Chine

Slot et al; Eurosurv , 20131401/5239 26,7%Hollande

Mansuy Hepatology 20162410/10569 22.8%France

Xu et al; Transfusion, 2013 364/1939 18,8 %USA

Beale et al; Vox Sang, 2011 58/595 10%Angleterre/Galles

Cleland et al; Vox Sang, 201373/1559 4.7%Ecosse

Grande hétérogénéité de performance des tests IgG: données de prévalence comparables si le même test est utilisé

VHE zoonotique: Une infection le plus souvent asymptomatique expliquant le risque transfusionnel et la forte séroprévalence

Hépatite symptomatique

– 1800 cas diagnostiqués /an (données CNR)

– Patient type: 50-55 ans, comorbidités, 20% immunodépression

– Rapidement résolutive chez l’immunocompétent

– Parfois méconnue: Pseudotoxicitémédicamenteuse

Formes cliniques sévères

– Infection chronique (1)

– ACLF (2, 3)

– Manifestations extra-hépatiques, notamment neurologiques (4)

– Ne concernent pas la femme enceinte

Asymptomatique

Kamar Lancet 2012; 1-Kamar NEJM 2008;2-Péron J Viral Hepat 2007; 3-Dalton Eur J Gastro Hepato 2008; 4-Dalton, Nat Rev Neurol. 2016

Manifestations extra-hépatiques

• Neurologiques: 5-10 %

• Rénales

– Glomérulonéphrites

• Hématologiques

– Thrombopénie, anémie

• Immunomédiées ou action directe ?

Décompensation hépatique

Patients SettingAcute HEV

(IgM or HEV RNA)

Mortality

HEV+/HEV-

France 84 100% CAL/HAA 3.6% 33%/29% at M1Haim-Boukobza et al. Liver Int

2015

France/UK 343 80% CAL3.2%

(7.9 /1.2%)27%/26%

Blasco-Perrin et al. Alim Pharm.

Ther.2015

France 93 100% CAL/HAA 6.5% 50%/52% at M6Rudler et al.Eur J Gastroenterol

Hepatol. 2016

France 181 CAL/62% HAA 1.7% (ARN-) 22% at M6 Renou at al. Hepatology 2016

Des infections VHE sont diagnostiquées dans ce contexte et peuvent avoir joué un rôle dans la décompensation

Pas de différence de Mortalité entre HEV+ et HEV- mais faibles effectifs

Rôle des co-morbidités dans l’insuffisance hépatique ou la décompensation

• Sévérité: Age, Pathologie hépatite sous jacente (OR 8.78), Pathologie chronique respiratoire et rénale, Cancers

• Mortalité: Age, sexe, nombre de co-morbiditésZhang, Alim Pharm Ther 2016

Infection chronique

• Situations à risque (1)– Transplantés d’organes solides

– Maladies hématologiques et greffe de moelle

– Patients infectés par le VIH avec CD4 < 50-100/mm3

• Infections virémiques chez 0%-6.5% des transplantés (1)– Cytolyse hépatique présente

• Risque de passage à la chronicité : 65.9% (2)– Lymphocytes et de plaquettes plus faibles, usage de Tacrolimus, délai/greffe (2)

– Réponse cellulaire spécifique faible ou absente (3); hétérogénéité de la quasiespèceVHE (4); Expression plus forte de certains ISG (5)

• Infection rapidement fibrosante (6, 7)

1-Kamar CMR 2014; 2-Kamar Gastroenterology 2011; 3- Suneetha Hepatology 2011; 4- Lhomme J Infect Dis 2014 ; 5-Moal J Infect Dis 2013; 6-Gerolami NEJM 2008; 7-Haagsma, Liver Transplant 2008

Hépatite E: Diagnostic

2-6 semaines d’incubation

Pour le diagnostic d’une hépatite aiguë

Permet le diagnostic dans>90% des cas chez l’Immunocompétent

Peut être retardée : à répéter à la consultation suivante si une hépatite reste inexpliquée

Hépatite E: Diagnostic

2-6 semaines d’incubation

Pour le diagnostic chez l’immunodéprimé

Pourquoi la recherche d’ARN viral?

•Infections séronégatives possibles

•La baisse des transaminases ne signifie pas élimination virale dans ce contexte

•Les ALAT peuvent être peu élevées en cas d’infection chronique = ARN + >3-6 mois

Hépatite E: Diagnostic

2-6 semaines d’incubation

Pour le diagnostic chez l’immunodéprimé

Les IgG ne protègent pas d’une réinfection

Molécules actives sur le VHE

Molécule

Action sur la

réplication In

vitro

Action In vivo Mécanisme d’action

Ribavirine Inhibition ClearanceDepletion du pool GTP/error

catastrophe

PegINF Inhibition Clearance Immuno-modulation

Sofosbuvir inhibition Partielle ? Cible RdRp

Mycophenolate

mofetilinhibition ? Depletion pool GTP ; IS

anti mTOR Stimulation CV Inhibition signalisation mTOR

Anti-Calcineurines Stimulation chronicité

(Tacrolimus)Anti-cyclophilines

Debing J Hepatol 2016

Traitement de l’infection chronique

• Réduction de l’immunosuppression guérison 25%-35% (1)

• Interféron peu de cas traités, risque de rejet (1)

• Ribavirine faible dose 3 mois guérison 80% (2)

Facteur prédictif de réponse≥ 0.5 log c/ml à J7 ou ARN- à M1 (3)

Facteur prédictif de non réponseARN+ dans les selles en fin de TT (4)

Effet secondaire : anémie

Surveillance du Traitement

1-Wedemeyer, Gastroenterology 2012; 2-Kamar NEJM 2014; 3-Kamar Transplantation 2015; 4-Abravanel CID 2014

Echecs du traitement par RibavirineLa RBV est mutagène (1)

G1634R ne prédit pas l’échec ni la cinétique de décroissance de la charge virale (4)

1-Todt et al. Gut 2016; 2-Debing Gastroenterology 2014; 3-Debing J Hepatol 2016; 4-Lhomme et al. AAC 2016; 5-van der Valk et al. J Hepatol 2016

La mutation G1634R n’altère pas la sensibilité à la RBV mais augmente le fitness (2, 3)

Présente à baseline chez31% des SVR47% des Rechuteurs

Malgré un effet additif in vitro, la bi-thérapiesofosbuvir/RBV peut être insuffisante (5)

A retenir• Il y a deux hépatites E

– Une maladie du péril Fécal dans les pays pauvres

– Une maladie zoonotique dans les pays riches

• L’hépatite E est une infection fréquente souvent asymptomatique– Diagnostic = IgM VHE chez l’immunocompétent + ARN viral chez

l’immunodéprimé.– Une infection très symptomatique ou sévère doit faire

rechercher des co-morbidités

A retenir• L’infection VHE peut devenir chronique chez

l’immuno-déprimé– Exposition zoonotique et transfusionnelle

– Le bilan d’une cytolyse hépatique comporte l’ARN VHE

– Allègement de l’IS et Ribavirine permettent l’éradication virale: Arrêter le traitement après négativation de l’ARN dans les selles

– Pas d’alternatives thérapeutiques efficaces

• Prévention– Mesures d’hygiène : alimentaires et contact

– Plasmas VHE négatifs pour les ID