hemostasis fisiologis
DESCRIPTION
HemostatisTRANSCRIPT
Usi Sukorini
Fakultas Kedokteran
Universitas Muhammadiyah Yogyakarta
Universitas Gadjah MAda
?
Hemostasis
mempertahankan darah tetap dalam keadaan
cair di dlm pembuluh darah
mencegah hilangnya darah berlebihan akibat
luka dengan pembentukan sumbat hemostatik
menstabilkan kembali aliran darah selama
proses penyembuhan luka
Faktor yang berperan dlm
mekanisme hemostasis
• A. Pembuluh darah
• B. Trombosit
• C. Faktor koagulasi
•D. Sistim fibrinolisis
•E. Inhibitor
eritrosit
trombosit
lekosit
Pembuluh darah
Faktor
koagulasi
Inhibitor
.. ..
.. ..
..
Fibrinolisis
Perdarahan Trombosis
><
Supaya tidak terjadi hal tsb tubuh mengadakan mekanisme
keseimbangan HAEMOSTASIS
Gangguan keseimbangan hemostasis
SISTEM HEMOSTASIS
koagulasi fibrinolisis
KESEIMBANGAN
SISTEM HEMOSTASIS
fibrinolisis
Trombosis
TIDAK SEIMBANG
SISTEM HEMOSTASIS
Koagulasi
Fibrinolisis >>
TIDAK SEIMBANG
Perdarahan
Hemostasis PRIMER
Dipacu oleh luka kecil pada pembuluh darah
(tusukan kecil, deskuamasi sel endotel yang
hampir mati atau rusak)
Melibatkan vaskuler intima dan trombosit
Cepat, “ short-lived response”
Aktivasi sel endotel (vasokonstriksi) dan trombosit
(adhesi, agregasi, sekresi,) sumbat trombosit reversibel
Dipacu oleh luka besar pada pembuluh
darah dan jaringan lain
Melibatkan trombosit dan sistem koagulasi
Lambat, “ long-term response”
• Aktivasi faktor koagulasi dan formasi jendalan fibrin
• Stabilisasi sumbat hemostasis primer
Hemostasis SEKUNDER
• Merupakan sistem kontrol agar tidak
terjadi sumbat trombosit dan proses
koagulasi lanjut
• Penghancuran fibrin
• Diatasi dengan mekanisme FIBRINOLISIS
Hemostasis TERSIER
luka
Sel endotel
Melepaskan
endothelin
VASOKONSTRIKSI
Kolagen
terpapar
Adesi
trombosit
Tr teraktivasi
Perubahan
btk
Reaksi pelepasan
Agregasi trombosit)
Sumbat hemostatik
HEMOSTASIS PRIMER
Faktor jaringan / tissue factor
dilepaskan dr. perlukaan
Aktivasi sistim koagulasi
dg tujuan akhir: aktivasi trombin
Fibrin polimerisasi
fibrinogen fibrin
Deposit jaringan fibrin
HEMOSTASIS SEKUNDER
Induksi tr
& reaksi
pelepasan
Polimerisasi fibrin & agregat tr
membtk sumbat hemostatik permanen
Utk keseimbangan:
t-PA & trombomodulin dilepaskan
FIBRINOLISIS
A. Pembuluh darah
Sel otot halus
Membran
basalis
Fibroblas (serabut otot)
Sel endotel
lumen
Eritrosit
Trombosit
Kolagen
Pembuluh Darah
Permukaan
trombogenik atau
sifat Prokoagulan
Kondisi non-trombogenik
atau Antikoagulan
Tunika intima
Endothelial cell (EC) Antithrombotic substances:
SMC SMC SMC FB FB FB
TF
• Heparan sulfate (HS) • tPA • urokinase (UK) • thrombomodulin (TM) • prostacyclin (PGI 2)
• nitric oxide (NO) • 13-HODE • protease nexin • TM
• PAI-1
• PAI-2
• 15-HETE
• vWF
• endothelin
• platelet activating factor (PAF)
• endothelin
Prothrombotic substances:
B. Trombosit
Trombosit adalah sel darah tak berinti yang diproduksi dari sitoplasma
megakariosit diameter 2-3 μm sel yang aktif sec metabolik, berinteraksi dg.lingk. inisiasi hemostasis
ANATOMI & SEKRESI TROMBOSIT
Trombosit berperan penting dlm mekanisme normal
hemostasis
Sirkulasi : berbentuk diskus dg membran yang halus
Membran: mengekskpresi reseptor glikoprotein (Gp):
- reseptor GpIb: adesi trombosit
- reseptor GpIIb/IIIa : agregasi tr
Trombosit mengandung 2 granula spesifik :
1. Granula alfa ( - granules): - fibrinogen (merup mediator agregasi trombosit dg perantara reseptor GpIIb/IIIa) - fibronectin - faktor V dan VIII - Platetet factor 4 (PF4) - Platelet-derived growth factor (PDGF) - Transforming growth factor (TGF- )
2. Granula delta (dense-bodies) - granules: - adenine nucleotides (ADP & ATP) - kalsium (Ca) - histamin - serotonin - epinefrin
Aktivasi trombosit
1. Adesi trombosit • merupakan perlekatan antara trombosit dg
kolagen yg terpapar
• dimediasi oleh von Willebrand factor (VWF)
sebagai jembatan antara reseptor GpIb dg
kolagen yg terpapar
• Perubahan bentuk trombosit (pseudopodia)
• Reaksi pelepasan (release reaction) • Sekresi isi granula trombosit segera setelah
adesi
• Sekresi: ADP (agregasi tr), sintesis thromboxan
A2 (TXA2), Ca (koagulasi)
Aktivasi trombosit
3. Agregasi trombosit
• Tjd setelah adesi & sekresi
• ADP & TXA2 merup agonis (agregator)
• Trombosit saling beragregasi, & mensekresi ADP
& sintesis TXA2 dst
• Tjd amplifikasi agregasi tr
• Hasil dr aktivasi tr : ekpresi kompleks fosfolipid
di permukaan Ca binding site & koagulasi
intrinsik
luka
Kolagen
terpapar
Adesi
trombosit
Tr teraktivasi
Perubahan
btk
Reaksi pelepasan
Agregasi trombosit)
Sumbat hemostatik
/ sumbat trombosit
HEMOSTASIS PRIMER
(di dlm subendotelium)
Proses koagulasi: Serangkaian reaksi enzimatik yg melibatkan:
1. Protein plasma sbg faktor koagulasi/prokoag
2. Fosfolipid
3. Ca ++
SISTEM KOAGULASI
Mekanisme koagulasi teori cascade / waterfall berturutan
konversi satu faktor koag. (zymogen) menjadi btk aktif
(enzim/protease) yg akan mengaktifkan faktor koagulasi
berikutnya dlm serangkaian reaksi enzimatik
jendalan fibrin sebagai produk akhir
Faktor Nama Sinonim
I Fibrinogen -
II Prothrombin -
III Tromboplasti jaringan Tissue factor
IV Ca 2+ -
V Proaccelerin Faktor labil
VII Proconvertin Faktor stabil
VIII Anti Hemophilic Factor (AHF) Anti Hem Glob
(AHG)
FAKTOR KOAGULASI
Faktor Nama Sinonim
IX Plasma Tromboplastin
Componen (PTC)
Chrimas factor
X Stuart Factor Prower Factor
XI Plasma tromboplastin
Antecedent (PTA)
Anti hemophilic
factor C
XII Hageman Factor Contact Factor
XIII Fibrin Stabilizing Factor (FSF) Fibrinase
- Fletcher Factor Pre Kallikrein
- Fitzgerald Factor High Molecular
Weight Kininogen
(HMWK)
FAKTOR KOAGULASI
PROSES KOAGULASI
3 jalur
1. Instrinsik
2. Ekstrinsik
3. Jalur bersama
Formasi fibrin
fibrinolisis
Kaskade koagulasi
(1964)
Air terjun
Urutan pemecahan
proteolitik
Anak tangga
koagulasi
„coagulation
cascade‟
„waterfall‟
Tahap proses
koagulasi
PT
APTT
TT
Sistim fibrinolisis
Sistim fibrinolisis
KONSEP BARU KASKADE
KOAGULASI
CELL-BASED MODEL OF COAGULATION
Model klasik
(waterfall)
Becker, 2005
McParlane, Davie & Ratnoff (1960):
Cascade model, waterfall model
Intrinsik dan ekstrinsik, jalur bersama
Tidak melibatkan trombosit
walaupun model klasik mendukung tes laboratorium utk
penyakit koagulasi tetapi tidak dpt menerangkan secara
adekuat mekanisme hemostasis in vivo (Hoffman & Monroe,
2001)
tidak dapat memprediksi secara akurat bahwa pasien dengan
tendensi perdarahan akan benar-benar mengalami perdarahan
Bukti ketidaksesuaian model klasik
Defisiensi F. IX: perdarahan (-)
Jalur intrinsik (sistim kontak) tidak mempunyai peranan fisiologik yang benar dlm
hemostasis (Hoffbrand et al, 2005)
Hemofilia + inhibitor:
tx F. VII
Riddel et al, 2007
Cell-Based Model of Coagulation
Terdapat penemuan bhw paparan darah terhadap sel yang mengekspresikan tromboplastin jaringan (Tissue Factor=TF) di permukaannya, diperlukan & cukup utk menginisiasi koagulasi darah in vivo
Dalam proses hemostasis, membutuhkan formasi trombosit & sumbat fibrin impermeable di area perlukaan pembuluh darah.
Membutuhkan substansi prokoagulan yg teraktivasi & terlokalisir pada area luka
Cell-Based Model of Coagulation
Proses dimulai dg adanya paparan sel yg mengekspresi TF terhadap darah yang mengalir
TF diekspresikan oleh sel : SMC & fibroblas, tidak pada resting endothelium
TF terletak dalam membran sel yg diselimuti oleh pembuluh darah, secara normal tidak kontak dengan dgn darah
Cell-Based Model of Coagulation
TF akan terpapar terhadap darah di sirkulasi dengan adanya kerusakan endotelium atau aktivasi sel endotel atau monosit
TF –bearing cell :
Monosit, makrofag, netrofil, trombosit, sel apoptosis, circulating vesicle
TF terletak dalam membran sel yg diselimuti oleh pembuluh darah, secara normal tidak kontak dengan dgn darah
CELL-BASED MODEL OF COAGULATION
Menggambarkan fisiologi in vivo
Terintegrasi
Tinjauan fungsional peristiwa biokimiawi kompleks yang terjadi di permukaan sel
Dimulai oleh kerja f. VIIa dan tissue factor (TF) pada daerah luka
menggambarkan pengertian lebih mendasar problem klinik beberapa penyakit koagulasi, difokuskan pada permukaan sel spesifik
Hemofilia: kegagalan generasi trombin permukaan trombosit pada akhir fase propagasi
Terapi FVIIa pada hemofilia with inhibitor: berhasil (Maureane Hoffman’s team, USA)
KONSEP BARU KASKADE
KOAGULASI
CELL-BASED MODEL OF COAGULATION
1. FASE INISIASI : terjadi pd TF-bearing cell
2. FASE AMPLIFIKASI : trombosit & kofaktor diaktivasi utk mempersiapkan generasi trombin
3. FASE PROPAGASI : tjd pd permukaan trombosit, menghasilkan trombin dlm jumlah banyak
1. INISIASI
2. AMPLIFIKASI
3. PROPAGASI
JALUR
SISTIM FIBRINOLITIK
• Plasminogen diaktifkan
menjadi plasmin oleh
tissue Plasminogen
Activator (t-PA) &
Urokinase (tcuPA)
• Plasmin memecah
fibrinogen & plasmin
• Hasil pemecahan
fibrinogen :
FIBRINOGEN
DEGRADATION
PRODUCT (FDP)
• Hasil pemecahan fibrin:
FIBRIN DEGRADATION
PRODUCT (FDP),
Ddimer
INHIBITOR
Setiap kaskade koagulasi teraktivasi harus dilokalisir ditempat luka, mencegah perluasan penjendalan
Pencegahan spy proses fibrinolisis tdk berlanjut terus
Faktor penghambat disebut INHIBITOR
INHIBITOR
PEM. LABORATORIUM
• Masa perdarahan / Bleeding time (BT) • Mendeteksi kualitas dan kuantitas trombosit
• Masa jendal / Clotting time (CT) - !! (sdh tdk
direkomendasi)
• Mendeteksi kualitas dan kuantitas faktor koagulasi secara keseluruhan
• Jumlah trombosit: kuantitas trombosit
• Plasma Prothrombin Time (PPT) / PT • Mendeteksi kualitas & kuantitas faktor ekstrinsik
• Activated Partial Thromboplastin Time (APTT) • Mendeteksi kulaitas & kuantitas faktor intrinsik
• Thrombin Time (TT) • mendeteksi fibrinogen dan pemecahannya
Interpretasi PT dan APTT
• Nilai Normal PPT (leaflet): – 12 - 17 detik
– 12 – 15 detik
• Nilai Normal APTT (leaflet): – 35 - 45,5 detik
– 25 - 35,5 detik
– 23,5 - 32,5 detik
• Nilai normal bervariasi tergantung metode pemeriksaan
(clot detection) dan reagen
• Dianjurkan menentukan nilai normal sendiri