hemoglobinopatias y talasemias

HEMOGLOBINOPATIAS

Equipo FJosé. A. BeltránJorge. A. DummerJosé M. YepizJosé L. Martinez

Estructura Hemoglobina

1. Globina; 4 cadenas polipeptídicas que son dímeros.2. Cuatro moléculas de protoporfirina IX3. Cuatro átomos de hierro en estado ferroso; combinados con protoporfirina forman la molécula Hem4. Una molécula de 2-3-DFG

Cadenas polipeptídicas alfa Beta GammaG

GammaA

Delta Épsilon zeta

DEFINICION Enfermedad clínica resultado

de una anormalidad genéticamente determinada de la estructura o síntesis de la molécula de hemoglobina.

Anormalidad de la cadena de globina

Defecto cualitativo (estructural)

Defecto cuantitativo en su síntesis

Asociado a anemias hemolíticas

Epidemiologia Enfermedades hereditarias mortales mas comunes 5% de la población mundial es portadora de genes causantes de

hemoglobinopatías Cada año nacen más de 300 000 niños con hemoglobinopatías graves Las talasemias son más frecuentes en Asia, la cuenca mediterránea y

Oriente Medio. La drepanocitosis predomina en África.

Mecanismo genético

Mutaciones puntuales• Sustitución de un aminoácido por otro (HbS o HbC)

Inserciones o deleciones• Deleción de un fragmento de la secuencia de

aminoácidosMutaciones del codón de terminación• Alargamiento de una cadena de globina (Hb Constant

Spring)Hibridación anómala entre dos cadenas de globina• Entrecruzamiento desigual entre parte del gen delta de

un cromosoma y parte del gen beta del cromosoma homólogo durante el proceso de la meiosis (Hb Lepore).

NOMENCLATURA La primera hemoglobina anormal

descubierta se llamo HbS (Sickle) Se descubrieron otras variantes de Hb y

recibieron letras sucesivas a partir de la C de acuerdo con la movilidad electroforética.

Letra A ya se usaba para describir la Hb normal del adulto

La letra B no se uso; confusión ABO Letra F para Hb fetal. Letra M a las Hb que forman

metahemoglobina.

Nombre de acuerdo a el área geográfica (Hb Ft. Worth)

Hb con misma movilidad electroforética, se uso la letra además del área geográfica (HbG Honolulú)

Nomenclatura científica; cada variante se designa por la cadena de globina mutada, el numero secuencial del AA mutado y la naturaleza de la mutación. Ej. HbS β6(A3)Glu Val.

NOMENCLATURA

http://e20.manu.edu.mk/rcgeb/ihic

FISIOPATOLOGIA

No todos los defectos de la cadena de globina producen síntomas.

La mayor parte son de las hemoglobinopatías afectan la cadena β.

Se han vinculado menos variantes de Hb con la cadena α, porque existen 4 genes.

Las sustituciones que afectan las cadenas δ o γ no son significativas clínicamente.

Las variables estructurales son causa de síntomas cuando la sustitución de aminoácidos se presenta en un sitio critico de la molécula

La mayor parte de las mutaciones causa síntomas cuando la mutación afecta la solubilidad, afinidad por oxigeno, la estabilidad de Hb

Solubilidad alterada

•Hemoglobinopatías con alteración de carga superficial•Mutaciones se hallan próximas a la superficie de la molécula

de Hb• Hemoglobina S o C

Función alterada

•Hemoglobinopatías con afinidad alterada por el oxígeno•Afectan a regiones de la molécula relacionadas con los cambios conformacionales que acompañan al proceso de fijación reversible del oxigeno molecular.

•Aumento de la afinidad por el oxigeno•Disminucion de la afinidad por el oxigeno

Estabilidad alterada

•Hemoglobinopatías inestables •Mutaciones internas que desestabilizan la molécula de hemoglobina facilitando su desnaturalización in vivo y la formación de precipitados intraeritrocitarios

•Anemias hemolíticas congénitas con cuerpos de Heinz

Clasificación

Metahemo-globinemias

•La mutacion estabiliza de forma permanente el hierro de los grupos hemo implicados en estado oxidado, impidiendo la fijación reversible del oxigeno molecular.

•Hemoglobinopatia M

Hemoglobi-nopatías

talasemicas

•Mutación responsable del cambio estructural, produce una disminución de la síntesis de la cadena de globina.

•Síndrome talasemico•HbE

Clasificación

En su forma homocigota (HbSS), es causante de la Anemia de células falciformes (drepanocitosis)

Hemoglobinopatía mas frecuente.

Mayor incidencia en África ecuatorial, en poblaciones del área mediterránea, Oriente Medio, India y EE.UU. (raza negra)

Frecuente en áreas donde Plasmodium falciparum es común.

Los eritrocitos portadores de HbS son resistentes a la infección por P. falciparum.

HEMOGLOBINOPATÍA S En America Latina y el Caribe, uno de cada 100 individuos de raza negra es portador del gen y en EE.UU. la incidencia de anemia falciforme es de,1 de cada 700 nacimientos.

Fisiopatología β6(A3)(Glu —> Val) La sustitución se realiza en la

superficie de la molécula y produce un cambio en la carga neta.

Como consecuencia la hemoglobina se desoxigena, sufre un proceso de polimerización por el que adopta la estructura de un gel paracristalino (cuerpo tactoide)

Hemoglobinopatía S (HbS)

Cada polimero formado por 14 tetrameros de desoxi-Hb que se

disponen formando haces longitudinales unidos entre si.

Hemoglobinopatía S (HbS)Los

eritrocitos falciformes

incrementan el

estancamiento

Desciende mas la PO2

Falciformacion se acentúa

La PO2 desciende mas aun

originándose un circulo vicioso.

Reversible: si los eritrocitos adoptan la forma por un lapso corto

Irreversible: si el tiempo se prolonga se lesiona la membrana y son eliminados por el SMF

Mayor adherencia al

endotelio vascular

facilitado por trombospondi

na y fibronectina.

Manifestaciones clínicas

Rasgo falciforme Portadores Heterocigóticos (AS) Ausencia de signos clínicos de enfermedad Solo puede ponerse de manifiesto mediante

electroforesis de hemoglobinas.Puede manifestarse en situaciones de hipoxia prolongada (altitud, submarinismo, anestesia, neumonia) Frio intenso. Tras la realización de un ejercicio físico intenso; muerte

subita de deportistas o soldados Se a comprobado que muchos de ellos pueden realizar

ejercicios intensos 7% de los jugadores de la NFL portadores de Hb S

Manifestaciones clínicas

Forma homocigótica (HbSS)

Anemia hemolítica desde los primeros meses de vida

Manifestaciones extra hematológicas

Periodo neonatal, la anemia falciforme es poco manifiesta debido al efecto protector de la HbF

Manifestaciones clínicasAnemia falciforme

Fase estacionaria

Fase de expresividad aguda

Fase de expresividad crónica

1-4 años; síndrome hemolítico crônico moderado (anemia, palidez cutáneo mucosa, subictericia conjuntival, y retraso del crecimiento óseo y gonadal).

Hiperesplenismo; con complicaciones vasooclusivas que conducen a autoesplenectomia.

Esta puede ponerse facilmente de manifiesto mediante la visualización de vacuolas (pits) eritrocitarias

Fase estacionaria

A partir de los 4 años de edad, con agravamiento del cuadro anémico (Hb < 80 g/L)

Crisis vasooclusivas; ataques, muy dolorosos y pasajeros, que pueden durar días o semanas.

Dolor óseo generalizado o limitado a los huesos largos. Síndrome mano-pie; dolor agudo muy intenso con

tumefacción subcutánea de la superficie dorsal de manos y pies, acompañado de impotencia funcional.

Crisis dolorosas condrocostal, vertebral y el bazo. síndrome mesentérico; dolor abdominal intenso y

agudo. oclusión de vasos cerebrales HbF, ejerce un efecto protector contra la disminución

de la solubilidad

Fase de expresividad aguda

Característica de la adolescencia y la edad adulta.

Afecta de forma importante al crecimiento y desarrollo corporal, al sistema nervioso central, cardiovascular, pulmonar, hepatobiliar y gastrointestinal.

Fase de expresividad crónica

Anemia normocitica normocromica (5-9 g/dl)a) Hemograma con recuento de reticulocitos.b) Examen de la morfología eritrocitaria.c) Pruebas de solubilidad o falciformacion.d) Electroforesis de hemoglobinas.e) Análisis del gen HbS mediante PCR.

Diagnostico

No se dispone de tratamiento especifico Medidas profilácticas y precauciones generales Evitar cambios bruscos de temperatura, deshidratación e

infecciones. Vacunas: Streptococo pneumoniae, Haemophilus influenzae,

virus de la influenza y hepatitis B Penicilina de acción retardada (niños de 4 m - 5 a) Acido fólico para proceso hemolítico Crisis venooclusivas; reposo, rehidratación, oxigenación, y

analgésicos. Compuestos químicos que impiden la polimerización de la Hb

S: urea i.v, cianato de sodio, nitrógeno de moztasa. Preservan la integridad de la membrana: cinc, cetiedil y

telurio. Trasplante de medula ósea.

Tratamiento

Enfermedad por HbC• La 2DA Hemoglobinopatia mas

frecuente.• Los primeros casos se descubrieron

en estado heterocigoto con la HbS.• Hemoglobinopatia practicamente

exclusiva de la raza negra. Predominante en raza negra de Africa Occidental.

Incidencia del 17 al 27% de la poblacion.

En EUA la raza negra el 0.02 %, presenta la enfermedad.

• Su presencia en individuos de raza blanca es infrecuente y suele pasar desapercibida.

Enfermedad por HbC

I. B6(A3) Glu Lis.

II. Disminucion en la solubilidad de la Hb

III. Elevada concentracion intraeritrocitaria (CHCM > 400 g/L), lo que favorece su cristalizacion.

IV. Eritrocitos se vuelven rigidos y son destruidos por el bazo.

V. Periodo de eritrocito de 30 a 55 dias

Caracteristicas

Enfermedad por HbC• La elevada densidad hemoglobinica del

interior del eritrocito explica una importante disminucion de la deformabilidad.

• Debido a esta rigidez, estos eritrocitos dificilmente atraviesan la microcirculacion, y tienen una supervivencia disminuida.

Hemoglobina C

Enfermedad por HbC Manifestaci

ones • Asintomatica

Algunas veces • Dolor articular y abdominal

Anemia• Hb de 8-12 g/dL.• Hematocrito 0.25-0.35 L/L.• Aumento de Reticulocitos

Frotis• Celulas pequehas • Celulas blanco • Cristales de Hb

Enfermedad por HbC

• El diagnostico de HbCC requiere un estudio electroforético de hemoglobinas que muestra el 90% o mas de HbC y un pequeno aumento de HbF.

• La fraccion HbA es totalmente inexistente.

DIAGNOSTICO

Enfermedad por Hb S/CEs un sindrome drepanocitico doble

heterocigoto, resultado de la herencia del gen BS de un padre y del gen BC de

la madre.

• La HbA ausente.• El aumento de CHCM ocasionado por la HbC, hace

que las celulas SC tengan mayor tendencia a la forma drepanocitica.

• Enf. grave en estado heterocigoto

Enfermedad por Hb S/CManifestaciones Frecuentes• Hematuria renal recidivante,• Necrosis aseptica de la cabeza del

femur o del humero.• Episodios de infarto pulmonar.• Complicaciones al final del embarazo.

• Retinopatia proliferativa.• Hemorragias del vítreo• Desprendimiento de retina.

Manifestaciones oculares

Hemorragia del Vitreo

Desprendimiento de Retina

Sintomas• Crisis vasooclusivas: que van a

producer complicaciones vinculadas con esta patologia.

Signos• Esplenomegalia: notable

diferencia con anemia de celulas falciformes.

Enfermedad por Hb S/C

Laboratorio• Anemia normo-normo• Hematocrito > 0.25 L/L• Hb entre 10 y 14 g/dL

Frotis• Celulas blanco, plegadas, en forma

de casco y falciformes• Celulas en “bola de billar”• Poiquilocitos HbS/C

Enfermedad por Hb S/C

• La electroforesis de la hemoglobin muestra cantidades casi iguales de la HbS y la de HbC.

• La HbF puede aumentar hasta un 7%.• No se encuentra la HbA, debido a la

ausencia de las cadenas B normales.

DIAGNOSTICO

La exploracion oftalmologica por el especialista debe formar parte de la asistencia interrumpida de todos los pacientes con sindromes drepanociticos, lo que permite la prevencion de trastornos oculares mediante fotocoagulacion con laser.

Enfermedad por HbD HbD Punjab y HbD Los Angeles mas comunes

en afroamericanos en EUA.

Homocigotos y Heterocigotos “asintomaticos”.

Sin anormalidades Hematicas

El estado Heterocigoto de HbD con HbS, produce agregados de desoxihemoglobina; y esto formara una variante leve de anemia de celulas falciformes.

Enfermedad por HbEEs la 3era. Hemoglobinopatia mas comun .

La prevalencia de esta hemoglobinopatia se atribuye a su fenotipo Talasemico.• Ampliamente distribuida por muchas areas

de la geografia mundial, aunque mayor frecuencia en sureste de Asia, 50 % en regions de Tailandia.

• Rasgo de HbE, tambien presente en negros.

Sustitucion de “lisina por acido glutamico” en la cadena Beta.

Enfermedad por HbE

Clinicamente, la HbE en su forma homocigota cursa con:• Microcitosis• Hipocromia• Codocitosis• AnemiaPor lo que es indistinguible de un sindrome talasemico.

• Exige la practica de una electroforesis a pH alcalino, que muestra una fraccion hemoglobinica anomala de migración algo mas rapida que la HbC.

• Muestra 27% de HbE.

Diagnostico

Variantes Inestables de la Hb

Las hemoglobinas inestables obedecen sustituciones de aminoacidos en lugares

criticos de la molecula que, al disminuir su solubilidad, facilitan la formacion de complejos de hemoglobina precipitada y desnaturalizada que reciben el nombre de cuerpos de Heinz.

Variantes Inestables de la Hb

• Se han descrito mas de 150 hemoglobinas inestables diferentes.

• La mayoria de las variantes inestables de Hb van acompañadas de hemolisis crónica. Casi siempre favorecida por la presencia de infecciones intercurrentes o la ingesta de ciertos medicamentos oxidantes.

• El patron hereditario es autosómico dominante. La hemoglobinopatia inestable mas frecuente y

primeramente descrita es la Hb Koln.

Manifestaciones clinicas

• Los cuerpos de Heinz, junto con la alteracion morfológica que producen, disminuyen la deformabilidad eritrocitaria y constituyen la principal causa de hemolisis.

• El grado de hemolisis depende del tipo de mutación, y su efecto sobre la estabilidad hemoglobinica puede verse agudizado por factores diversos.

La intensidad del cuadro clinico depende:a) grado de inestabilidadb) tendencia a formar meta-Hbc) afinidad por el oxigeno.

Diagnostico

1. Demostración de formación de cuerpos de Heinz

espontáneos.Los cuerpos de Heinz se ponen de manifiesto mediante tinción vital de la sangre periférica.

TalasemiasGrupo heterogéneo de defectos congénitos de la hemoglobina con expresividad clínica variable, cuya consecuencia es la disminución o ausencia de la síntesis de cadenas de globina normales.

Definición

Transmisión Autosómica dominante●La Predilección por poblaciones del mar mediterráneo con una frecuencia de 1-30% de β-talasemia.●La frecuencia en el oriente medio, sudeste asiático y china es de 5-40%.

Talasemias

TalasemiasClasificación:

Las formas clínicamente mas

importantes

Talasemiasα-talasemia La a-talasemia representa la alteración génica mas importante por su mayor frecuencia en la población mundial, principalmente en países mediterráneos.

Anemias: microciticas e hipocromicas no

ferropenicas.

• α-globina de la HbF (α2γ2) • HbA adulta (α2β2)

TalasemiasLa síntesis de la cadena α-globina viene determinada por la expresión de la agrupación de genes α-cluster α-globina situada en 16p que en este padecimiento la mutación obedece a deleciones de una solo gen hasta todo el complejo del mismo cromosoma.

La deleción de 3.7Kb da lugar a un gen de a-talasemia, siendo identificable de forma rápida y segura por medio de PCR.

Talasemiasβ-talasemiaResultado de disminución en producción de cadenas B de la globina y se subclasifica en B-talasemia con ausencia total de síntesis de cadenas o con síntesis deficiente/parcial.

Son mutaciones puntuales que afectan al gen de B-globina en el cromosoma 11. La mutación puntual mas frecuente es la sustitución de una citocina por una guanina en el codón 39.

TalasemiasClínicamente podemos clasificarla en cuatro grupos:

1.- Talasemia mínima o rasgo talasémico 2.- Talasemia menor

3.- Talasemia intermedia

4.- Talasemia mayor o enfermedad Cooley

(anemia discreta o inexistencia y disminución de VCM)

(anemia microcítica y esplenomegalia)

(anemia hemolítica crónica intensa con esplenomegalia y requiere transfusión)

Talasemiasδβ-talasemias Su incidencia es mucho menor, ocasionado por largas deleciones.

TalasemiasPersistencia hereditaria de hemoglobina fetal Resultado de la deleción del clúster β, carece de expresividad clínica y en ocasiones puede ir acompañado de microcitosis e hipocromía, su característica mas común es la persistencia de valores elevados de HbF en la vida adulta

Variante de β-talasemia

Fallo en cambio de γ a β.

TalasemiasMecanismos fisiopatológicos:

El déficit de la síntesis de la cadena α o β tienen tres consecuencias:

I.- disminución de la concentración intraeritrocitaria de Hb y del VCMII.- formación de precipitados en exceso en el interior de los eritroblastosIII.- disminución de la supervivencia de la circulación de los eritrocitos talasémicos.

TalasemiasTanto la eritropoyesis ineficaz como la hemolisis provocan formación de precipitados de globina que lesionan los eritroblastos y facilitan su eliminación precoz antes de terminar su maduración, disminuyendo su vida en la circulación.

●La misma absorción excesiva de hierro produce un estado de sobrecarga férrica con peligro de lesión de tejidos vitales como hígado, páncreas o corazón. ●La anemia estimula la síntesis de Epo, cuya concentración plasmática aumenta varas veces dando lugar a un estado de hiperplasia eritroide permanente.

Como consecuencia aparece una anemia que estimula la absorción de hierro y aumenta la síntesis de Epo.

Talasemias

TalasemiasMecanismos

moleculares: Métodos de estudio: •Southern-blot: incubación de ADN por enzimas de restricción, seccionando el ADN en determinadas pares de bases, originando fragmentos de restricción. •PCR: rápido, sensible y sencillo. Amplifica secuencias especificas de ADN o ARN

TalasemiasPatología molecular de talasemias:Existen dos tipos de alteraciones genéticas:

●Deleciones totales o parciales de uno o mas genes de globina

●Formas no delecionales debidas a trastornos del procesamiento del RNAm.

Talasemiasα-talasemia: deleciones del complejo de genes de α-globina o de la región que regula su expresión HS-40, deleciones de menor tamaño o mutaciones puntuales.

α+-talasemia: deleciones de 3.7Kb y 4.2Kb que causan perdida del gen α1 y α2.α°-talasemia: deleciones de 5.2Kb – 200Kb, eliminan parcial o completamente ambos genes de α-globina y existe ausencia de síntesis de cadenas.α-talasemia no delecional: son mutaciones puntuales.

Talasemias

Talasemiasβ-talasemia: El principal mecanismo molecular son las mutaciones puntuales o deleciones muy cortas. Se han descrito mutaciones fuera del cluster β, como los factores reguladores de transcripción.

Defectos de maduración: disminuye la eliminación de intrones “splicing”, por lo tanto disminuye la traducción.Mutaciones anuladoras de escisión: en zona de contacto entre exones e intrones, disminuye la maduración y disminución de síntesis de cadenas.

Mutaciones puntuales: sustitución de base nitrogenada en regiones del gen β-globina o próximas a ellas que intervienen en la regulación de la transcripción.Defectos de transcripción: mutaciones en la región promotora.

TalasemiasMutaciones delecionales e inserciones: Causan la ausencia total de síntesis de globina.•Deleción en región promotora•Deleción del gen β-globina•Inserción del retrotransposón

Talasemiasδβ-talasemia:Puede ser de dos tipos:δβ+: con producción de Hb Lepore y la inactivación del gen d o B.δβ°: deleciones del cluster β-globina, eliminan ambos genes δ y β, y aumento de síntesis de cadenas γ (HbF).

Talasemias

Hemoglobinopatías talasémicas:Mutaciones productoras de disminución de cadenas globínicas y además alteraciones estructurales.•Hemoglobina E: por sustitución de glutamato (glu) en posición 26 de lisina (lys) en al cadena B. presencia de microcitosis y anemia apenas perceptible.•Hemoglobina Lepore: formación de gen híbrido δβ. Cuadro igual al de β-talasemia.

PHHF persistencia hereditaria de hemoglobina fetal:Característica principal es la síntesis de HbF durante la vida adulta. Carece de expresividad clínica debido a que el aumento de cadenas γ compensa el exceso de cadenas alfa.

TalasemiasManifestaciones Clínicas y Diagnostico

a-Talasemia

Gravedad

Intensidad del déficit de la cadena a-globina

Naturaleza de la mutación

Ausencia de sintomatología Incompatible con la vida


a-Talasemia

1) Rasgo talasémico

2) Enfermedad de la HbH o hemoglobinopatía H

3) Síndrome de Hidropesía fetal Confirmación diagnostica:Identificando la alteración genética por técnica de PCR


a-Talasemia

RASGO TALASEMICO Haplotipo normal + Defecto causante de a-talasemia

Caracterizado por ligeros cambios hematológicos, pero sin mayor expresividad clínica

Variedad de expresión clínica:• Rasgo silente (a+-talasemia) --------- Asintomáticos• a-Talasemia menor (a°-talasemia) -- Anemia microcítica e

hipocromica

- VCM-HCM


a-Talasemia

RASGO TALASEMICO -Rasgo silente: (a+-talasemia) Resultado de una mutación puntual en el gen a

• Asintomática• VCM disminuido ligeramente• Hb con patrón electroforético normal

Diagnostico:• Determinación in vitro de la relación de cadenas globina

a/B (< 1)20 • Análisis del DNA por PCR


a-Talasemia

RASGO TALASEMICO -Talasemia menor: (a°-talasemia)- Discreta anemia microcítica e hipocromica (disminución del VCM, HCM y CCMH) - Mediterráneo, Asia y África.-Mecanismos génicos:

1)Delecion de dos genes de un mismo cromosoma en estado heterocigoto

2)Delecion de un gen a en estado homocigoto 3)Mutacion puntual en estado homocigoto


a-TalasemiaHEMOGLOBINOPATÍA H

• Mediterraneo y Asia: 14.000 niños afectados nacen cada año• Media de supervivencia de 50 años

- Perdida de tres genes a-globina - Herencia de dos formas graves de a-

talasemia. Presentación clínica:•Anemia microcitica hipocromica

- moderada a intensa- Producto de la hemolisis

• Ictericia•Hepatoesplenomegalia (hiperesplenismo)



Complicaciones:• Esplenomegalia con hiperesplenismo• Infecciones• Ulceras en las extremidades inferiores • Litiasis biliar• Deficiencia de acido fólico • Episodios hemolíticos agudos en respuesta a determinados fármacos

Diagnostico:Incubación de eritrocitos con azul de cresil (se observaran cuerpos de Heinz)



a-Talasemia asociada a retraso mental (ATR)- Asociado a hemoglobinopatia H-Mutacion del gen ATRX situado en el cromosoma X-Se conocen unos 20 casos

a-Talasemia asociada a síndrome mielodisplasico (Sx. ATMDS)- a-talasemia adquirida asociada a mielodisplasia- Afecta a individuos de edad avanzada con SMD- Se han descrito unos 70 casos

Cuadro clínico:

- Intenso retraso mental

- Rasgos faciales

dismorficos

- Malformaciones

urogenitales

- Hemoglobinopatia H


a-TalasemiaHIDROPESIA FETAL

Perdida de los cuatro genes a-globina. Incompatible con la vida (hidrops fetalis) (muerte entre las 30 o 40 semanas de gestación o poco después del nacimiento)

Clínica:- Anemia intensa (Hb entre 30 y 100 g/L),- Marcada palidez - Estado edematoso e insuficiencia cardiaca - Prolongada hipoxia intrauterina.- Hepatoesplenomegalia - Alteraciones congénitas asociadas

-Anisopoiquilocitosis, con macrocitosis, hipocromía, y presencia eritroblastos circulantes.


a-Talasemia


β-TalasemiaFormas de expresión clínica: - B°-talasemia (homocigoto, sin cadenas B-globina) - B+-talasemia (heterocigoto, con mínimas cadenas de B-globina)

Factores modificadores: - a-talasemia coexistente - Aumento de síntesis de hemoglobina fetal - Enf. de Gilbert: mutación de gen UGTIA1 -↑ Absorción intestinal de Hierro - Estado de hipercoagubilidad / Trombofilia

Complicaciones:

- Hemocromatosis- Osteoporosis y osteopenia- Trombosis

Clasifica los Sx. B-talasemicos:1. Taiasemia silente2. Taiasemia menor3. Taiasemia intermedia4. Taiasemia mayor (enfermedad de Cooley)


β-TalasemiaTALASEMIA SILENTE

- Sin expresividad clínica ni biológica- Estudio familiar-Sin anormalidades de VCM ni de HbA

Genotipo: Gen Bsilente-Talasemia

Dx: Estudio de la síntesis de cadenas de globina o PCR


β-TalasemiaTALASEMIA MENOR

- Expresividad clínica leve <<Rasgo talasemico>>- Estados heterocigotos- Talasemia mas frecuente

Clínica:- Seudopoliglobulia microcitica- Anemia hipocromica microcitica leve - Esplenomegalia poco común

Diagnostico:

- Electroforesis de

hemoglobinas

- Estudio familiar

TalasemiasManifestaciones Clínicas y Diagnosticoβ-Talasemia

TALASEMIA INTERMEDIA- Estados homocigotos o doble heterocigotos para los genes B+ o B0

Clínica: Anemia moderada o intensa (No requiere transfusiones) (Hb entre 60 y 90 g/L)• Palidez• Ictericia intermitente• Esplenomegalia •Alteraciones óseas • litiasis biliar • Sobrecarga ferrica

Alteración de la morfología eritrocitária:•Anisopoiquilocitosis•Hipocromia•Codocitos •Eritrocitos en diana•Punteado basofilo •Eritroblastos circulantes


β-TalasemiaTALASEMIA MAYOR

(Anemia de Cooley)- Forma grave- Homocigoto- Predominio absoluto de HbF y ausencia de HbA

CLINICA:• Anemia grave que inicia a los 6 meses del nacimiento, con transfusiones periódicas• Esplenomegalia con hiperesplenismo al tercer año de vida• Hepatomegalia variable• Complicaciones infecciosas o hemorrágicas• Alteraciones oseas en el cráneo y la cara• Implantación anómala de los dientes•Retraso del desarrollo estaturo-ponderal y gonadal

Hemosiderosis- Diabetes mellitus- Hipoparatiroidismo-Hipotiroidismo- Cardiomegalia


β-TalasemiaTALASEMIA MAYOR

(Anemia de Cooley)Diagnostico:• Observación morfológica de sangre periférica y medula ósea

• Electroforesis de hemoglobinas. (60-98% de HbF)• Anemia muy intensa (Hb: 25-65 g/L) • Microcitica (VCM: 45-75 fL), Hipocromica (CCMH: 230-260 g/L)• Leucopenia o leucocitosis• Plaquetopenia o trombocitosis•Examen radiologico: alteraciones oseas

Anisopoiquilocitosis, punteado basofilo, eliptocitos, esquistocitos, codocitos dacriocitos, (dianocitos) y eritroblastosis


β-TalasemiaTALASEMIA MAYOR(Anemia de Cooley)

- Rasgos mongolides- Baja estatura- Hepatoesplenomeganlia


β -Talasemia


δβ –Talasemia

• Aumento de HbF• Rasgos clínicos de talasemia intermedia• No requiere transfusiones • Anemia (Hb: 80-110 g/L), microcitica

• Diagnostico por PCR


Persistencia hereditaria de hemoglobina fetal (PHHF)Similar a δβ –TalasemiaCon menor repercusión clínica

- Pancelular: distribución homogénea en los eritrocitos • Valores elevados de HbF (17-30%) • Disminución de la HbA (1,6-2,2%)• VCM y HCM disminuidos• Codocitos

-Heterocelular: no afecta a todos los eritrocitos por igual• Valores elevados de HbF (5-20%)• Sin alteración clínica ni hematológica

TalasemiasTratamiento

Transfusiones

Concentrados de eritrocitos filtrados- Que no superen una concentración de leucocitos de5 x 106

- Eliminar proteínas presentes en el plasma

Eritrocitos criopreservados- En pacientes con Ac poco comunes- Ausencia de donante apropiado

Neocitos- Disminuye el requerimiento transfusional- Son necesarios mas de un donante para recolectar; de mayor costo y riesgo


Transfusiones

Régimen en talasemia mayor:

•Emplear solamente concentrados de eritrocitos•Conseguir el nivel de 90-110 g/L de concentración de hemoglobina•Cada 2-5 semanas•Volumen de entre 10 a 15 mL/kg administrados en unas 3-4 horas de concentrados con Hto de 75%


Administración de quelantes de hierro

•En la talasemia mayor van en conjunto con la transfusión•Con el fin de mantener normal el nivel de hierro

•mesilato de Desferroxiamina: ↓ Hierro

•Indicados en concentración valores de ferritina sérica cercanos a 1.000 pg/L•(después de la administración de las primeras 10-20 transfusiones)

•Infusión continua (8-10 horas) 5 a 7 veces por semana•Control con eliminación urinaria de hierro (< 0,5 mg/kg/dia).


Esplenectomía•Pacientes con talasemia mayor e hiperesplenismo

CRITERIOS:•Pacientes con frecuentes complicaciones postransfusionales o en los que resulta difícil controlar la sobrecarga de hierro.

•Esplenomegalia gigante con síntomas de compresión y dolor intenso en el hipocondrio izquierdo (por riesgo de rotura esplénica)

•Signos de hiperesplenismo (leucopenia y plaquetopenia intensas) con complicaciones infecciosas o también hemorrágicas.

• Colecistectom

ía •Biopsia hepática•Apendicetomí

a


Esplenectomía Riesgos y complicaciones

Trombosis: (Aspirina 80 mg/kg/dia)

•Sepsis por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Neisseria meningitidisInmunoprofilaxis. Vacunacion contra Streptococcus pneumoniaeQuimioprofilaxis. Penicilina oral de 125- 250 mg/dia (alternativas: amoxicilina, trimetoprima-sulfametoxazol y eritromicina)


Trasplante de medula osea (TMO)Se ha aplicado con resultados favorables en parte gracias a la asepsia y la quimioprofilaxis con antibióticos

CRITERIOSTalasemia mayor con:1. Tratamiento inadecuado con quelantes del hierro.2. Cirrosis hepatica.3. Hepatomegalia.

Clasificación de pacientes candidatos a TMOGrupo I: No presentan ningún factor de riesgo.Grupo II: Presentan dos factores de riesgo.Grupo III: Presentan todos los factores de riesgo.


Terapia génica

En desarrollo…

El empleo de vectores lentivirales en modelos animales ha conseguido inducir la síntesis de importantes cantidades de globina

GRACIAS…

hemoglobinopatias y talasemias

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