1

HEMATOPOEISIS

Dr. Bastiana Bermawi, SpPK

2

Hematopoiesis Hematopoiesis (hemopoiesis)

Pembentukan sel darah

(Production of Blood cell)

Where??

3

Tempat Hematopoeisis

Neonatus (semua sumsum merah tulang) : tulang pipih . tulang tengkorak, clavicula , sternum, tulang rusuk, vertebra dan tulang pelvis

Dewasa vertebra, tulang rusuk, sternum, tulang kepala, tulang pelvis, proksimal dan distal femur

50% sutul terisi lemak dan dapat diubah jadi tempat hematopoisis pada keadaan tertentu dapat terjadi hematopoisis ekstramedular ( hati , limpa ).

4

White blood cells

Platelets

Red blood cells

Artery

5

ERITROSIT

6

neutrophil

neutrophilRBC

eosinophil

monocyte

lymphocyte

lymphocytebasophil

monocyte

7

PLATELET/ TROMBOSIT

8

DEFINISIHematopoeisis:

Proses pembentukan darah yang teregulasi dan berkesinambungan, meliputi cell renewal, proliferasi, diferensiasi dan maturasi

Cell renewal: kemampuan sel memperbarui diri sendiri

shg tidak akan habis meski terus membelah

Proliferasi: kemampuan membelah /memperbanyak diri

Difrensiasi: kemampuan berkembang menjadi sel dgn

fungsi tertentu

Maturasi: kemampuan mematangkan diri

9

Pada orang dewasa, hematopoisis fisiologis hanya terjadi di sumsum tulang (sutul)

Hematopoeisis patologis terjadi di luar sutul, disebut hematopoeisis ekstramedularis

Selama perkembangan janin, proses ini terjadi di beberapa tempat, terdiri dari 3 fase, yaitu:

- fase mesoblastik (yolk sac);

- fase hepatik;

- fase medularis (mieloid)

10

11

Hematopoisis:

1. Yolk sac: 0-3 bulan intra uterine

2. Hati dan Lien: ~3- 6 bulan intra uterine

3. sumsum tulang: ~ 4 bln intrauterine - dws

12

PROSES HEMATOPOEISIS

Proses hematopoeisis memerlukan:

1. Sel induk hematopoisis (hematopoeitic-

stem cell)

2. Lingkungan mikro (microenvironment)

3. Bahan pembentuk darah

4. Mekanisme regulasi

13

1. Sel induk hematopoesis (Hematopoetic stemsel)

Sel induk hematopoetik (SIH):

Sel yg akan berkembang mjd sel darah, yaitu: eritrosit, lekosit, trombosit dan sel lain dlm sutul, spt fibroblas

SIH paling primitif: Pluripoten/totipoten stem-cell, mempunyai sifat:

* self renewal

* proliferatif

* differensiatif

* maturatif

14

Pluripotential stem cells rangsangan

Kemampuan: memperbaharui diri

proliferasi diferensiasi maturasi

15

Lanjutan….Sel induk hematopoesis (SIH)

berdasarkan sifat diffrensiatif, SIH terbagi atas:

- pluripotent/totipoten stemcell: mampu

berdiffrensiasi jd seluruh jenis sel

- Commited stemcell: komitmen berdifrensiasi

menjadi satu cell line (cth : SIH mieloid, SIH

Limfoid)

- Oligopotent stemcell: hanya mampu berdifrensiasi

jd beberapa jenis sel, cth: CFU-GM (Colony-

forming unit- Granulocyte/monocyte hy menjadi

sel granulosit dan sel monosit.

- Unipotent stemcell:hanya mampu berdifrensiasi jd

satu jenis sel saja, cth: CFU-E eritrosit

16

Pluripotent stemcells tingkat proliferasinya rendah

Unipotent stemcells tingkat proliferasinya tinggi

Jumlah Pluripotent hematopoietic stem cells di sumsum tulang dan di peredaran darah sedikit.

17

18

2. Lingkungan mikro Sutul:- Fungsi: - - menyediakan nutrisi & bhn hemopoisis

- komunikasi antar sel: Adhesi molekul

- Menghasilkan zat yg mengatur hematopoeisis: sitokin,

hemopoetik growth factor.

- Meliputi:

a. mikrosirkulasi dlm sutul

b.sel stroma: sel endothel, makrofag, sel lemak,

fibroblast, sel retikulum.

c.matriks ekstraseluler: haemonektin, kolagen,

fibronektin,glikosaminoglikan.

20

3. Bahan Pembentuk darah

Bahan Pembentuk darah:

* as folat, vit B12

* Fe

* Co, Mg, Cu, Zn

* As amino

* vitamin: vitamin B komplek, Vitamin C

21

4. Mekanisme regulasi

Mekanisme Regulasi:

- Untuk mengatur arah & kuantitas pertumbuhan & pelepasan sel darah matur

dari sutul darah tepi.

- sistim ‘feed back mechanism’

22

Zat yg berpengaruh dlm mekanisme Regulasi

1. Faktor pertumbuhan Hemopoisis:

- GM-CSF

- G-CSF

- M-CSF, dll.

2. Sitokin: - IL-3, IL-4, IL-6, IL-11 dll.

- Ada yg merangsang & menekan

pertumbuhan sel induk.

3. Hormon hemopoitik spesifik: Erytropoetin

4. Hormon non spesifik (dlm jumlah kecil)

- androgen

- estrogen

- Hormon tiroid.

- glukokortikoid

- growth hormon

23

Hematopoitic growth factors and some of their characteristics

Factor Cell stimulated

Production sources

M-CSF Monocytes Endothelial cells, monocytes, fibroblasts

GM-CSF All granulocytes, megakaryocytes,erythrocytes, stem cell, leukemic blast

Tcells, endothelial cells, fibroblast

24

G-CSF Granulocytes, megakaryocytes, erythrocytes, stem cell, leukemic blast

Endotelial cells, placenta, monocytes

IL-3 Granulocytes, erythroid cells, multipotential progenitors, leukemic blasts

T cells

1L-4 B,T cells T cells

Factor Cell stimulated

Production sources

25

IL-5 B cells, CFU-EO T cells

IL-6 B,T cells, CFU-GM GFU-GEMM, BFU-E, Macrophages, neural cells, hepatocytes

Fibroblasts, leucocytes, endo- thelial cells

IL-7 B cells leucocytes

IL-8 T cells, neutrophils

leucocytes

Factor Cell stimulated

Production sources

26

IL-9 BFU-E, CFU-GEMM

Lymphocytes

IL-11 B,T cells, CFU-GEMM, macrophages

macrophages

Erythropoitin CFU-E, BFU-E Kidney , liver

Factor Cell stimulated

Production sources

27

Sel progenitor mempunyai reseptor untuk faktor humoral tertentu yang sesuai Invitro

BFU-E-, CFU-E + Eritropoitin Eritropoisis

CFU-MEG. + MEG-CSF Megakariosit

CFU-GM + GM-CSF Netrofil, monosit

CFU-EO + EO.CSF Eosinofil.

28

29

30

31

32

33

Gangguan hematopoeisis

1. Gangguan pada sel induk hematopoeisis (SIH): keganasan, disfungsi/ defisiensi SIH (an.aplastik)

2. Gangguan Organ tempat hematopoisis:

semua kerusakan sutul (fibrosis, infeksi metastase)

3. Gangguan pada bahan yang diperlukan:

(faktor nutrisi, gangguan Hormon, bahan bahan beracun).

34

Eritropoesis

35

Eritropoeisis Eritropoeisis:

Pembentukan/produksi eritrosit (red blood cell production)

Hematopoetic stem-cell berdifrensiasi menjadi proerythroblast

Proerythroblasts early erythroblasts Fase Perkembangan selanjutnya:

1. Ribosome synthesis

2. Hemoglobin accumulation

3. Ejection of the nucleus and formation of reticulocytes

Retikulosit eritrosit matur

36

Figure 17.5

Stem cell

HemocytoblastProerythro-blast

Earlyerythroblast

Lateerythroblast Normoblast

Phase 1Ribosomesynthesis

Phase 2Hemoglobinaccumulation

Phase 3Ejection ofnucleus

Reticulo-cyte

Erythro-cyte

Committedcell

Developmental pathway

37

Eritropoisis

Membutuhkan:Nutrisi :

Mineral ( Fe, mangan, cobalt ) Vitamin ( B12, C, B6, B1,asam folat, dll)

Asam amino

Faktor perangsang :Eritropoitin, tiroksin, androgen

Keutuhan jaringan sumsum tulang (microenvironment )

38

Tiroksin: meningkatkan kebutuhan jaringan terhadap oksigen

Androgen :

merangsang eritropoitin

meningkatkan sensitivitas stem cell terhadap eritropoitin.

mempengaruhi langsung eritropoisis

39

40

Proerythroblast

No hemoglobin

Nucleus 12 um

Contain nucleoli

41

Basophil erythroblast

Early normoblast

Nucleoli disappear

Show mitosis

Cytoplasm deep blue

Increase in RNA

Hemoglobin starts

appearing – Little Hb

42

Polychromatophil erythroblast

Late normoblast

Nucleus smaller

Coarse Chromatin

Hemoglobin increase

Eosinophil Stain

RNA – Basophil stain

43

Orthochromatic Erythroblast

Normoblast

Nucleus smaller

Pyknosis

Nuclear lysis and

Nuclear

extrusion

44

Reticulocyte

Reticulum

Remnant of ER

Synthesize Hb

Few Mitochondria

Young RBCs (34% Hb)

1 % of Red Cells

GRANULOPOESIS

45

46

Contoh GRANULOPOESIS

Mieloblas segmen netrofil

Promielosit mielosit N metamielosit N stab N

GRANULOPOEISIS (Line: neutrofil)

47

Fungsi utama netrofil:

Pertahanan tubuh migrasi ke tempat infeksi.

Pengenalan & pengolahan antigen asingFagositosis

48

Distribusi netrofil setelah masuk sirkulasi darah

Sutul Sirkulasi darah Jaringan

MGP

CGP T1/2 = 6,3 -7,6 jam MGP

CGP = Circulating granulocyte poolMGP = Marginated granulocyte poolTGP = Total blood granulocyte pool = CGP + MGP

49

Perubahan pola distribusi Netrofil :Olah-ragaEpinefrin → me↑ CGP sampai 50% ,Hipoksia me↓ MGP, tapi TGP Stres tetap →

pseudonetrofilia

Endotoksin mobilisasi MGP ke CGP,Kortikosteroid mobilisasi dari sutul ke

CGP → TGP ↑

50

Faktor yg mempengaruhi mobilisasi netrofil

dari sutul ke sirkulasi:

Bakteri / organisme Endotoksin → merusak dinding sinusoid . Besarnya pori-pori dinding sinusoid . Tingkat maturasi sel . Netrofil batang / segmen dapat

lewat pori2 dgn Ø 1 μm ; promielosit dapat lewat pori2 dgn Ø 8 μm .

51

52

Nama monosit di jaringan

Di hati -------- sel KupferDi limpa -------- sel retikulumDi tulang -------- osteoclastDi jaringan ikat -------- histiositDi sutul -------- makrofagDi otak -------- neurogIia

LIMFOPOESIS

53

54

55

Limfopoisis Di organ primer (sutul, timus) tak perlu rangsangan Di organ sekunder (kelenjar getah bening, limpa,

perlu rangsangan antigen).

Limfosit T Limfosit B

Di sirkulasi darah 15-20% Umur lebih Resirkulasi + + Rangsangan antigen atipis blast

transform (sel plasma) Fungsi imunitas seluler humoral

56

Rangkuman

Hematopoisis:

Pembentukan, perkembangan, dan proses pegkhususan/spesialisasi sel darah cara fungsional.

Fase hematopoesis: mesoblastik, hepatik dan medularis

Organ tempat hematopoesis: Hati, Limpa, lymphnodus, Timus dan Sumsum tulang

Sumsum tulang: tempat utama hematopoeisis mulai dari lahir sampai seumur hidup

57

Rangkuman

Pada keadaan tertentu, produksi sel darah bisa terjadi luar sumsum tulang (sutul), disebut hematopoeisis ekstramedular

Lingkungan mikro pada sutul penting untuk proliferasi dan difrensiasi stemsel

Sel matur, karakteristik umum: penurunan ukuran sel dan inti sel, hilangnya nukleoli, kondensasi kromatin inti, pengurangan basofilia di sitoplasma.

58

59

DARAH

merupakan komponen esensial makhluk hidup, yang berfungsi, a.l:

1. sebagai pembawa oksigen,

2. mekanisme pertahanan tubuh thd infeksi

3. mekanisme hemostasis terdiri dari 2 komponen utama, yakni:

1. Plasma: bgn cair darah: air, elektrolit, protein

2. Sel darah (blood corpuscles):

a. eritrosit (sel darah merah)

b. leukosit (sel darah putih)

c. trombosit sel /butir pembeku darah)

60

• Membawa O2 (Deliver O2)

• Membuang produk sisa metabolisma tubuh

• Mengatur suhu, pH, dan volume cairan

• Melindungi dari kehilangan darah/sumbat

perdarahan-trombosit (Protection from blood

loss- platelets)

• Mencegah infeksi- antibodi dan leukosit

• Transpor hormon

61

Erythrocyte7.5m in diameter ·   Anucleate- so can't reproduce; however, repro

in red bone marrow·   Hematopoiesis- production of RBC·   Function- transport respiratory gases·   Hemoglobin- quaternary structure, 2 chains

and 2 chains·  1 RBC contains 280 million hemoglobin

molecules·   Men- 5 million cells/mm3

·   Women- 4.5 million cells/mm3

·   Life span 100-120 days and then destroyed in spleen (RBC graveyard)

62

RBC Formation before birth Mesoblastic stage

Nucleated RBCs - Yolk sac and Mesothelial

layers of the placenta – 3rd week Hepatic stage

• At 6 weeks - Liver form blood cells

Spleen + lymphoid tissues form blood

cells.

63

RBC Formation before birth

Myeloid stage

• From the third month onwards - the

bone marrow gradually becomes the

principal source of the RBCs

• Last month – Bone marrow exclusively