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Möglichkeiten der Fertilitätsprotektion

bei Kindern und Jugendlichen

Universitäts-Fortpflanzungszentrum Franken

Patricia G. OppeltFrauenklinik

52. Internat. Oster-Seminar-Kongress für pädiatrische Fortbildung

14. bis 20. April 2019 Brixen

Möglichkeiten der Fertilitätsprotektion bei Kindern und Jugendlichen

Die Erfüllung des Kinderwunsches ist Teil der Selbstverwirklichung von

Frauen und Männern mit Kinderwunsch

Kinderwunsch onkologischer Patienten vergleichbar mit dem

der Allgemeinbevölkerung

Fertilitätserhalt bei Mädchen

3

� Ursachen für Verlust Gonadenfunktion

� Malignome

� Benigne Erkrankungen

� Beratung

� Möglichkeiten prä-/postpubertär


4

� Ursachen für Verlust Gonadenfunktion

� Malignome

� Benigne Erkrankungen

� Beratung

� Möglichkeiten prä-/postpubertär

AllgemeinesHintergrund

� 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit für alle Krebserkrankungen im

Kindesalter ca. 70 %

� 66 % der Langzeitüberlebenden einer Krebserkrankung im Kindesalter

sind im Verlauf von einer oder mehreren Gesundheitsstörungen

betroffen

� besonders häufig endokrine Störungen (hier Prävalenzen von bis zu

40%)

5

Deutsches Krebsregister (Hrsg.) Jahresbericht 2006/2007, Mainz 2008Oeffinger KC, Mertens AC, Sklar CA et al Chrónic health conditions in adult survivors of childhood cancer. N Engl J ;Med 2006, 355:1572-1582Sklar CA.Overview of the effects of cancer therapies: the nature, scale, and breadth of the problem. Acta Paediatr Suppl 1999, 88:1-4

Häufigkeiten von Malignome

Kinderkrebsregister 2015

15 Jahres Überlebensrate

Kinderkrebsregister 2015

Übersicht der verschiedenen Zytostatika und neueren Therapien auf die ovarielle Toxizität

8

Nach Brämswig, J 2008

� Bevacizumab: Risiko einer Ovarial-insuffizienz

� weitere Immuntherapien oder zielgerichtete Therapien: unklares Risiko einerOvarialinsuffizienz

Folgen der antineoplastischen Chemotherapie

� häufig Erholung der ovariellen Funktion nach gewisser Zeitspanne nach Abschluss

der Chemotherapie

� zum Teil Entwicklung einer vorzeitigen Ovarialinsuffizienz um die 40. Lebensdekade

im Verlauf

� histologisch verringerte Follikelzahl und Hemmung des Follikelwachstums

nachweisbar

� Wahrscheinlichkeit für spontane Schwangerschaft nimmt mit Alkylantiendosen ab

9

Horning, S, Hoppe, RT, Kaplan HS et al. Female reproductive potential after treatment for Hodgin´s disease. N Engl J Med 1981; 304:1377-1382Sklar C. Reproductive physiolgy and treatment-related loss of sex hormone production. Med Pediatr Oncol 1999; 33: 2-8Byrne J, Fears TR, Gail MH et al. Early menopause in long-term survivors of cancer during adolescence. Am J Obstet Gynaecol 1999, 106: 1265-1272Green DM, Kawashima T, Stovall M et al. Fertility of female survivors of childhood cancer. A report from the childhood cancer survivor study. J Clin Oncol2009, 27: 2677-2685

Störungen der ovariellen Funktion nach Strahlentherapie

� nach Bestrahlung im Bereich des Abdomens, des Beckens oder der Wirbelsäule

erhöhtes Risiko für ovarielle Insuffizienz, vor allem wenn Ovarien im

Bestrahlungsfeld liegen

� im Kindesalter permanente Ovarialinsuffizienz ab Strahlendosen zw. 10 und 20 Gy

� >20 Gy höchste kumulative Inzidenz v.a. bei >13-Jährigen

10

Thibaud E, Ramirez R et al. Preservation of ovarian function by ovarian transposition performed before pevlic irradiation during childhood. J Pediatr 1992:880-884Wallace WH, Shalet SM, Crowne EC et al. Ovarian failure following abdominal irradiation in childhood: natural history and prognosis. Clin Oncol (R Coll Rad) 1989, 1: 75-79Horning SJ, Hoppe RT, Kaplan HS et al. Female reproductive potential after treatment for Hodgkin´s disease. N Engl J Med 1981, 304: 1377-1382

� Ovarialinsuffizienz nach geringeren Strahlendosen häufiger in Kombination mit

gonadotoxischen Zytostatika

� geringere Wahrscheinlichkeit für Schwangerschaft

Störungen der uterinen Funktion nach Strahlentherapie

Mögliche Folgen der Strahlentherapie:

� verringertes Uterusvolumen bzw. -wachstum

� Endometriumatrophie bei strahleninduzierter Störung der Zona basalis

� Einfluss auf Gefäßversorgung (Reduktion der Durchblutung)

� Schweregrad vom Alter abhängig:

� präpubertäter Uterus deutlich anfälliger als postpubertärer Uterus

� Strahlendosen zwischen 14 und 30 Gy verursachen Schädigung der muskulären

Elastizität und der uterinen Vaskularisierung

� Im Falle von Schwangerschaften deutlich erhöhte Risiken wie Fehlgeburts-

/Frühgeburtsrisiko und niedriges Geburtsgewicht

Bath LE et al. Ovarian and uterine characteristics after total body irradiation in childhood and adolescence: response to sex steroid replacement. Br J Obstet Gynaecol 1999; 106: 1265-1272Critchley HO, Bath LE, Wallace WH. Radiation damage to the uterus-review of the effects of treatment of childhood cancer. Hum Fertil (Camb) 2002; 5: 61-66Critchley HO, Wallace WH, Shalet SM et al. Abdominal irradiation in childhood. The potential of pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 1992; 99: 392-394


12

Ursachen für Verlust Gonadenfunktion

Malignome

Benigne Erkrankungen

Beratung

Möglichkeiten prä-/postpubertär

Benigne Erkrankungen

13

Genetische Ursache:

Turner-Syndrom

Organische Ursache:

rez. Ovarialzysten

Ovarialtorsion

Sonstige Ursache:

Sichelzellanämie

� Nur 47% der US-Ärzte empfehlen bei jungen Krebspatientinnen eine Information über Fertilitätserhalt bei einem Endokrinologen (entgegen der ASCO-Empfehlung). (Gwendolyn P. et al. J Clin Oncol. 2009 Dec 10;27(35):5952-7)

� Nur 51 % der männlichen Patienten wurden über die Möglichkeit des Fertilitätserhaltes informiert.(Edge B et al. Arch Dis Child 2006; 91:149)

Mädchen und Jungs bzw. deren Eltern werden nicht ausreichend

über fertilitätserhaltende Maßnahmen bei Krebserkrankungen aufgeklärt!

Beratung zur Fertilitätsprotektion –Die Realität

AllgemeinesLeitlinien

15

S2k-Leitlinie Fertilität nach onkologischer Erkrankung

AWMF 015/082 Stand September 2017

Leitlinie der Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG) e.V., der

Gesellschaft für Urologie (DGU) e. V., der Gesellschaft für Reproduktionsmedizin

(DGRM) e.V. und deren beteiligten medizinisch-wissenschaftlichen Fachgesellschaften

S3 Leitlinie Endokrinologische Nachsorge nach onkologischen Erkrankungen im Kindes-

und Jugendalter

AWMF 025/030 Stand 2013

Evidenzbasierte Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Kinderendokrinologie und

Diabetologie (DGKED), der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie

(GPOH) und der beteiligten medizinisch-wissenschaftlichen Fachgesellschaften

AllgemeinesEmpfehlungen

16

Fertiprotekt

Der FertiPROTEKT Netzwerk e.V. ist ein Zusammenschluss von Zentren aus

Deutschland, Österreich und der Schweiz, die sich mit der Fertilitätsprotektion

(Erhaltung der Fruchtbarkeit) beschäftigen.

www.fertiprotekt.com

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� Störungen der Pubertätsentwicklung und der Fertilität durch:

- ovarielle Schädigung

- Bestrahlung des Uterus

Frauen/Mädchen, die Chemotherapeutika mit potentiell gonadotoxischer Dosis erhalten, sollen über Risiko einer

Ovarialinsuffizienz und die Möglichkeit fertilitätserhaltender Maßnahmen aufgeklärt werden

S2k-Leitlinie Fertilität nach onkologischer Erkrankung


� GnRH-Analoga bei Chemotherapie

� Kryokonservierung von unbefruchteten Oozyten

� Transposition der Ovarien

� Kryokonservierung von Ovargewebe und spätere Re-Transplantation

� IVM (in vitro Maturation) von Eizellen aus Ovargewebe vor und nach Kryokonservierung

von Ovargewebe


GnRH-Analoga

� medikamenten-induzierter Ruhezustande der Ovarien

� Cave:

Flare-Up bei Agonisten = Stimulation der Ovarien

-> Downregulation erst nach 7-14 Tagen

� Daten zur Wirkung bei erwachsenen Frauen different

� keine Daten für Kinder bzw. Jugendlichen

� keine Wirkung vor Einsetzen der natürlichen Hypothalamus-Hypophysen-Achse

� Nebenwirkungen: Hitzewallungen, Schwitzen, vaginale Trockenheit und

Knochendichteverlust






von Ovargewebe


Kryokonservierung von Keimzellen

� etablierte Methode

� Verschiebung Therapie um 14 Tage

� Stimulation der Ovarien und vaginale Follikelpunktion

� Befruchtung im Rahmen in-vitro-Fertilisation (IVF) oder intrazytoplasmatische

Spermieninjection (ICSI)

-> Kryokonservierung von befruchteten Eizellen

� bei Adoleszentinnen Partner zur Befruchtung nicht vorhanden

->Kryokonservierung unbefruchteter Oozyten

Kryokonservierung von unbefruchteten Eizellen:

Etabliert (Kryokonservierung, IVF)

Vorteil: man braucht keinen männlichen Partner

15 Eizellen sollten eingefroren werden (um mit 70% Wahrscheinlichkeit später zu einer

Schwangerschaft zu kommen) (Empfehlung FertiProtekt)

Nachteil: Um 15 Eizellen zu erhalten braucht man eine Stimulationsbehandlung

-> dadurch kommt es zu einer Verschiebung der Chemotherapie

Kryokonservierung von reifen Eizellen, unreife Eizellen und Embryonen:• Embryo• „Zygote“ (PN-stage)• Metaphase II-Eizelle• unreife Eizellen (+IVM)

Kryokonservierung von Keimzellen






von Ovargewebe


Transposition der Ovarien

� etablierte Methode

� per Laparoskopie

� bei Bestrahlung des kleinen Beckens

� Fixierung lateralo-cranial außerhalb des Bestrahlungsfeldes

� zur Lokalisationskontrolle der Ovarien Markierung mit Metallclip

� für Schwangerschaft Rückverlagerung zur Ermöglichung Eizellentnahme für IVF/ICSI

(bei 80 % durchtrennte Tuben)

Transposition der Ovarien






von Ovargewebe


Kryokonservierung von Ovarialgewebe:

� keine Stimulationsbehandlung, keine Verschiebung der Chemotherapie

� 100derte von Eizellen bereits in kleiner Biopsie

� Nachteil: bei maligner Zellkontamination im ovariellen Gewebe (z.B. bei Leukämie)

ist die Retransplantation des Ovarialgewebes zurück in die Patientin nur bedingt

möglich.

Präpubertär: Kryokonservierung Ovargewebe

Poirot et al: Durchschnittsalter 6.1 Jahre (Gynecol Obstet Fertil 2005)

Jadoul et al: Durchschnittsalter 10.4 Jahre (Hum Reprod Update 2010)

Feigin et al: Durchschnittsalter 13,5 Jahre (Pediatr Surg 2007)

Keine Komplikationen bei Entnahme

Bisher eine Re-Transplantation von präpubertär

entnommenem Gewebe publiziert

Kryokonservierung bei pädiatrischen Erkrankungen

Kryokonservierung von Ovargewebe -Möglichkeiten wie SS erreicht werden kann

In vitro Reifung

reife Eizelle

Transfer

Retransplantation

Vorkultur Ohne Vorkultur Primordial-follikelsuspension

Xenotransplantation

IVF

Spontane Schwangerschaft IVF

orthotop heterotop

32

Entnahme von Ovarialgewebe

Was geschieht dann mit dem Gewebe nach der Entnahme?

direktes Einfrieren in der Entnahmeeinrichtung

Transport von der gewebeentnehmenden Einrichtung zu einer gewebeverarbeitenden Einrichtung

32

Transport von der Transport von der Transport von der Transport von der Entnahmeeinrichtung zur Entnahmeeinrichtung zur Entnahmeeinrichtung zur Entnahmeeinrichtung zur gewebeverarbeitenden Einrichtunggewebeverarbeitenden Einrichtunggewebeverarbeitenden Einrichtunggewebeverarbeitenden Einrichtung

Transport des Gewebes vor dem Einfrieren:

ja, möglich für bis zu 4 Stunden (Andersen, Dittrich, etc.)

auch über Nacht?

-> Notfalls ja, Follikel überleben den Transport.

aber Frage:

verringert sich dadurch der Follikelpool?

H2O

H2Oslow cooling

vitrification

H20

- 0.3 °C/min

Kryokonservierung: Wie geht das?Vermeidung der intrazellulären Eisbildung.

1.

2. x

Transport des Gewebes im kryokonservierten Zustand:

Geht unproblematisch, wenn die Kühlkette nicht unterbrochen wird.

38

Transplantation von Ovarialgewebe - Techniken

Transplantation in eine Peritonealtasche (oder direkt ins Ovar)

Kleinere kryokonservierte – aufgetaute Gewebestückchen

Klassische Autotransplantation – Fertilitätserhalt

Laparoskopische Operationstechnik

Dekortikation des Ovars und Kortex-Transplantation

Größere nicht-kryokonservierte Gewebestreifen

Allotransplantation zwischen monozygoten Zwillingen

Allotransplantation zwischen genetisch nicht-identischen Schwestern

offene Operationstechnik

39

Retransplantation in die Beckenwand

� Transplantation in eine „periovarielle“ Peritonealtasche

Kleine zuvor kryokonservierte – aufgetaute Gewebestücke!Dittrich R et al. Retransplantation von kryokonserviertem ovariellem Gewebe. Dtsch Arztebl 2008;105(15):274-8Donnez et al. Livebirth after orthotopic transplantation of cryopreserved ovarian tissue. Lancet 2004;364:1405-10

40

Ovulation an der Beckenwand

Mueller A et al. Erste Retransplantation von kryokonserviertem Ovargewebe… Geburtsh Frauenheilk 2009;69:124-130.Dittrich R, Mueller A et al. Hormonal and histologic findings in human… Fertil Steril 2009 Apr;91(4 Suppl):1503-6

Kryokonservierung von Ovarialgewebe bei präpuber-tären/pubertären Mädchen an der Frauenklinik Erlangen� 156 Mädchen unter 18 Jahren (Zeitraum: Mai 2000 bis März 2018)

� Durchschnitts-Alter: 14 Jahre (Range: 2 – 17 Jahre)

9 Mädchen ≤8 Jahre

� Entnahme: Ovarteilresektion per LSK (oder per Laparotomie im Rahmen der onkologischen

Operation)

� 82 Entnahmen an der Universität Erlangen; 74 Entnahmen extern (v.a. Regensburg, Dresden,

Karlsruhe)

� 12 Patientinnen an der onkologischen Erkrankung (5xLeukämie; 3x Sarkom; 2x Lymphom;

Dysgerminom; Mastozytose) verstorben.

41

Indikationen zur Kryokonservierung von Ovarialgewebe bei Mädchen an der Frauenklinik Erlangen

46

27

23

11

11

11

2

Lymphome

Sarkome

Leukämien

ZNS-Tumore

Ovarialtumore

Sonstige

Mammakarzinome

Onkologische Erkrankungen

(n=131; 84%)

Indikationen zur Kryokonservierung von Ovarialgewebe bei Mädchen an der Frauenklinik Erlangen

8

6

6

2

2

1

Turner-Syndrom

Sichelzellenanämie

Ovarialzysten

Fanconi-Anämie

SLE

Gonadendysgenesie, 46, XX-Typ

Nicht-onkologische Erkrankungen

(n=25; 16%)

Ullrich Turner Syndrom

44

Alter

Alter

(Kryo.) Karyotyp

Follikel in

Histologie

AMH (vor Kryo.)

µg/l

20 11 45,X0 nein < 0,1

19 11 Mosaik (45X /47XXX) nein -

21 13 Mosaik (45X/46XY) ja 0,7

20 14 Mosaik (45X/46XX) ja 0,4

18 14 Mosaik (45X/46XX) ja < 0,1

16 13 45, X0 ja < 0,1

9 7 45, X0 ja < 0,1

14 13 Mosaik (45X/46XX) nein 1,2

� Die langjährige Arbeit vieler Beteiligter hat sich endlich zum Nutzen der Patientinnen und Patienten

ausgezahlt! Zu unserer großen Freude wurde durch den Bundestag am 14.03.2019 der folgende

Gesetzentwurf verabschiedet:

� „Der Leistungsanspruch der künstlichen Befruchtung nach § 27a wird um die Möglichkeit der

Kryokonservierung ergänzt, wenn aufgrund einer Erkrankung (z. B. einer Krebserkrankung oder einer

rheumatologischen Erkrankung) und deren Behandlung mittels einer keimzellschädigenden Therapie die

Gefahr der Unfruchtbarkeit besteht und eine Kryokonservierung von Ei- oder Samenzellen oder

Keimzellgewebe erforderlich ist, um eine zukünftige künstliche Befruchtung mit Hilfe der kryokonservierten

Ei- oder Samenzellen oder des kryokonservierten Keimzellgewebes zu ermöglichen.“

� (https://www.bundesgesundheitsministerium.de/fileadmin/Dateien/3_Downloads/Gesetze_und_Verordnung

en/GuV/T/TSVG-GE_Bundestag.pdf)

� Nun wird der sogenannte GBA (Gemeinsamer Bundesausschuss) den genauen Leistungsumfang und andere

Details der Umsetzung festlegen. Geplant ist das Inkrafttreten des Gesetzes im Mai 2019. Ob dieser Zeitplan

eingehalten werden kann, lässt sich derzeit nicht beurteilen.

Kostenübernahme Kryo-Ovargewebe






von Ovargewebe


� In-vitro-Maturation ist eine Form der in-vitro-Fertilisation, bei der die Reifung von Eizellen in der

Petrischale erfolgt. Diese Methode stellt eine schonende Alternative zur sonst notwendigen

hormonellen Stimulation dar.

� Häufig wird bei Hormonstörungen ein Polyzystisches Ovarsyndrom (PCOS) festgestellt. In diesem

Fall wird die In-vitro-Maturation (IVM) als Behandlungsmöglichkeit zur Anwendung gebracht um

eine Überstimulation zu verhindern[


Kryokonservierung von Ovargewebe -nur für Möglichkeit einer Schwangerschaft???

N E I N ? !

Kryokonservierung von Ovargewebe -Induktion einer Pubertät

10 jähriges Mädchen mit homozygoter Sichelzellanämie und geplanter Stammzelltransplantation

keine Zeichen der Pubertät, Größe 142 cm, Gewicht 31 kg

Laparoskopische Entfernung des rechten Eierstocks

Langsames Einfrieren in 23 Gewebsstückchen

Histologie: normaler Primordialfollikelbestand

Poirot C et a. Induction of puberty by autograft of cryopreserved ovarian tissue. Lancet 2012;379:588

Kryokonservierung von Ovargewebe -Induktion einer Pubertät - Retransplantation

Wiedervorstellung mit 13 Jahren (23 Monate später)

keine Zeichen der Pubertät, Größe 156 cm, Gewicht 39 kg

Hormonbasis: LH und FSH erhöht sowie AMH und Inhibin B erniedriegt-> Ovarialinsuffizienz des linken noch belassenen Ovars

Planung Retransplantation von Ovargewebe:Retransplantation von 3 Gewebsstücken subcutan Bauchwand im Bereich oberhalb der späteren PubesbehaarungLokalanästhesie


Kryokonservierung von Ovargewebe -Induktion einer Pubertät - Outcome

Beginn Brustwachstum zwei Monate nach Re-TransplantationTanner B 2 vier Monate nach Re-Transplantation Tanner B 3 acht Monate nach Re-Transplantation

Beginn Pubesbehaarung vier Monate nach Re-Transplantation

Beginn Menarche acht Monate nach Re-Transplantation

Größe 172 cm zwei Jahre nach Re-Transplantation

Regelmäßige Zyklen über zwei Jahre, danach sehr unregelmäßig

-> Gewebe ist von Funktion zeitlich terminiert







von Ovargewebe

Möglichkeiten der Fertilitätsprotektion bei Kindern






von Ovargewebe

Möglichkeiten der Fertilitätsprotektion bei Jugendlichen

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