h. & e., 612 x pankreas langerhans insel. john james richard macleod 1876 - 1935 toronto...
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H. & E., 612 x
PankreasLangerhans Insel
John James Richard Macleod 1876 - 1935Toronto University
Frederick Grant Banting 1891- 1941Toronto University
Insulindosierung (IU)•1 mg Altinsulin = 28 IU•1BE (12g Kohlenhydrate) 1IU•1BE erhöht BZ um 2 mmol/l•Tagesbedarf durchschnittlich 0,7 IU/kg
Pharmakologie der Blutzuckerregulation
Nebenwirkungen•Hypoglykämischer Zwischenfall •Lipodystrophie – selten•Insulin Allergie = selten•Hypokaliämie (nach iv Gabe)
Präparat Wirkungs-dauer (h)
Kommentar
Insulin lispro
Insulin aspart
Insulin glulisin
2-4 Spritz-Essabstand = 0
Normalinsulin = Altinsulin
5–8 Spritz-Essabstand = 0,5–1 h
NPH-Insulin
NPL-Insulin
NPA-Insulin
18–24 Zusatz = Protamin
Insulin lente Zusatz = Zink
Insulin detemir 20 Plasmaprotein-bindung
Insulin ultralente
20-36 Zinkkristalle
Insulin glargin 24-36 pH der Lösung = 4
Mit steigender Dosis nimmt auch die Wirkdauer zu!
Haltbare Fertig-Kombinationen Humanes Mischinsulin: Kombi. aus NPH Insulin und Normal-Insulin. Mischinsulinanaloga: Lispro und NPL-Insulin
Aspart-Insulin und NP-Aspart-Insulin
Nicht mischbar: (Ultra)Kurz-wirksames Insulin und Glargin (pH = inkompatibel)Nicht mischbar: (Ultra)Lente und Normal-Insulin (Spritz-Essabstand wird länger)
Orale Antidiabetika
Sulfonylharnstoff-Derivate1. Angriffspunkt = Untereinheit des
ATP-empfindlichen Kalium-Kanals der -Zelle Insulinfreisetzung aber: sukzessiver Wirkungsverlust (reversibel, Down-Regulation von SUR1)
2. Fortgesetzte Anwendung: Insulinresistenz (= Insulinspiegel , BZ)
3. Sinken des zirkulierenden Glucagons 1., 2., 3. Sinken des BZ-Spiegels–
Verlust der Wirksamkeit möglich
Nebenwirkungen Hypoglykämie: Symptome abhängig vom Lebensalter
Andere Nebenwirkungen (selten)AusschlagAlkoholunverträglichkeitLeukopenie u.a. BlutbildveränderungenHepatopathie (Übelkeit, Ikterus)
Kontraindikation•SchwangerschaftLeber- und Niereninsuffizienz (Dosierungsprobleme)
Angriffspunkt – Mitochondrienmembran, bevorzugt in der LeberAktivierung der AMP-abhängigen Proteinkinase Gluconeogenese , Fettsäuresynthese ,
Fettsäureoxidation, Glykolyse Verwertung der Brenztraubensäure gehemmt Rückstau von Milchsäure
Mechanismen der Blutzucker-Senkung: Hemmung der Glukoneogenese in der Leber, verbesserte Glucoseverwertung im Muskel
Effekte: 1. Euglykämie2. Insulinsparend3. Infarktprophylaxe
4. VLDL, Plasmatriglyzerid
Metformin, ein Biguanid
Nebenwirkungen•Übelkeit, metall. Geschmack, Diarrhoe
•Lactatazidose
Max. Effekt nach 12 Wochen Kombinierbar mit Sulfonylharnstoff, MetforminNicht kombinierbar mit Insulin.
NW Reversible Leberschäden (TA = KI)GWOedemeneigungHb-Abfall.
KIHerzinsuff (Kombi mit Insulin) Leberschäden
Lipidsenker Angriffspunkte und Wirksamkeit Angriffspunkt Stoffgruppe Abfall
des LDL-C Zunahme von HDL-C
HMG-CoA-Reduktase Statine 20-55%
10%
Enterohepatischer Kreislauf der Gallensäuren
Cholestyramin, Colestipol
20%
4%
PPAR Leberstoffwechsel Fibrate ? 5% Hemmung der Lipolyse Nikotinsäure,
Acipimox 25% 15 – 30%
Cholesterintransport am Darmepithel
Ezetimibe 20% unbekannt
Kombinationstherapie LDL-C Abfall um mehr als 50% Partner: Statin + Anionenaustauscherharz Simvastatin + Ezetimibe +/- Fenofibrat Statin + Nikotinsäure
Statine = Pilzprodukte Kompetitive Hemmung der HMG-CoA-Reduktase, einem Schlüsselenzym in der
Cholesterinbiosynthese Vertreter (gereiht nach Affinität für HMG-CoA-Reduktase) Pravastatin, Lovastatin < Simvastatin < Atorvastatin < Rosuvastatin
Effekte 1. Reduzierte Cholesterinsynthese in der Leber ...
LDL-Rezeptoren LDL-Aufnahme 2. VLDL-Synthese Triglyzeride Metabolismus der Statine Orale Gabe (am besten abends) First-pass effect: Aufnahme in Leberzelle durch OATP2, Abbau durch CYPs und
Glucuronyltransferase 5-20% der Dosis erreicht die systemische Zirkulation ( Gefahr von tödlichen
Zwischenfällen durch Enzym-, Transporthemmung = Interaktionen) Kurze Halbwertszeit (1-4hr), Ausnahme: Ator-, Rosuvastatin
Verträglichkeit = gut. Nebenwirkungen 1. Muskelschmerzen, besonders unter Belastung 2. Statin-Myopathie Risiko der Rhabdomyolyse (Inzidenz gering <0.1%,
Lebensgefahr) Symptome wie beim grippalen Infekt Zunehmende Schmerzen, Abgeschlagenheit Serum-Creatinkinase , Myoglobinurie Akutes Nierenversagen
Risikozunahme durch Wechselwirkung mit anderen Mitteln pharmakokinetisch OATP2: Gemfibrozil CYP3A4: Azol-Antimykotika, Makrolid-Antibiotika, HIV-Protease-Inhibitoren, Ciclosporin, Nefazodon Glucuronidierung: Gemfibrozil pharmakodynamisch Cholesterinsynthese : Nikotinsäure
Wenn Kombination mit einem der Mittel notwendig: Statin-Dosis niedrig halten = = ein Viertel der maximal empfohlenen Dosis
3. KI = Schwangerschaft. 4. Hepatotoxizität = sehr selten
Fibrate, Liganden des PPAR (Peroxisomen-Proliferator- Aktivator-Rezeptor ) Vertreter: Fenofibrat, Bezafibrat, Gemfibrozil Aktivierung von PPAR in Leberzellen Fettsäureoxidation apoC LPL
}}} VLDL
Fenofibrat apoA HDL Abnahme des LDL = sekundär Indikationen Typ II Diabetes (HDL , Triglyzeride ) Wenn Kombi. mit
Statin: Fenofibrat Typ IIb Hyperlipoproteinämie (LDL-C , Triglyzeride ) Hypertriglyzeridämie Verträglichkeit = gut Gastrointestinale Störungen, (schwach leberschädlich) Relative Kontraindikation= Niereninsuffizienz Risiko für Entstehung von Gallensteinen
KI = Schwangerschaft und Kindesalter
Thyreostatika: Angriffspunkte in Synthese und Freisetzung des Schilddrüsenhormons
Hemmstoffe der TPO Thioharnstoffpräparate Präparat Halbwertszeit Aufsättigung Propylthiouracil (PTU) 2 Std. Nein Thiamazol (= Methimazol)
6-13 Std. Ja (4-5* Erhaltungsdosis)
Carbimazol 6-13 Std. Ja (4-5* Erhaltungsdosis) Carbimazol = Thiamazol-Prodrug; 10*potenter als PTU PTU Nachteile: selbst in hohen Dosen kurze Wirkdauer Vorteile: Hemmung von 5‘-Dejod(in)ase in hohen Dosen (eher) anwendbar in der Stillperiode (geringe Spiegel in Milch) Schwangerschaft: niedrige Dosen PTU oder Thiamazol: Remissions- neigung bei M. Basedow
Anwendungsbeispiele: M. Basedow, präoperative Behandlung von hyperthyreoten Patienten Nebenwirkungen 1. Agranulozytose (rascher Abfall der Granulozyten), idiosynkratisch 2-6 Wochen nach Therapiebeginn Inzidenz 1/500 DD zu reversibler Form der Leukopenie (=langsame Entwicklung) 2. Allergische Reaktionen: Urticaria am häufigsten 3. Struma (Hypothyreose)
c-JunGCRNFB
AnnexinI
Phos-phatase JNK
IB
Fos
Unterdrückung der TranskriptionIL-1, Keratin, u.a.
ZytokineBakterienVirenUV etc.
ZytokineBakterienVirenUV etc.
HemmungVon PLA2
ZytokineChemokineAdhäsionsmoleküle etc.
ZytokineChemokineAdhäsionsmoleküle etc.
Potency, relativ zu Cortisol
Steroid Antiphlo-gistisch
Mineralo-corticoid
Wirkdauer (h)
Dosis
(mg)
Prednisolon 4 0,8 12-36 5
Triamcinolon 5 0 12-36 4
Betamethason, Dexamethason
25 0 36-72 0,75
Pharmakologie der Glucocorticoide
Zelltyp Faktor Effekt
Makrophagen, Monozyten, Endothel
Arachidonsäureprodukte
(Prostaglandine, Leukotriene)
Hemmung von COX-2 und PLA2
Zytokine (TNF, IL-1, IL-6) Produktion und Freisetzung
Akute Phase Proteine Komplementfaktoren u.a.
Lymphozyten Zytokine (IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, GM-CSF...) Produktion und Freisetzung
Fibroblasten Wachstumsfaktoren Proliferationsreaktion
Endothel Adhäsionsmoleküle Leukozytenmigration
Basophile G. Histamin, LTC4 IgE-abhängige Freisetzung
Blutbild Ein- bzw. Ausschwemmung von Leuko. Neutro. GBaso., Eosino. G
Antiphlogistische und immunsuppressive Effekte
Risiko bei NSA-Gabe Ulcus pepticum
Kontrollen! Katarakt, Augeninnendruck
Hyperglykämie, Umverteilung
von Körperfett
Stoffwechsel
Akute Hüfte-, Schulter-, Knieschmerzen
Osteonekrose
FrakturrisikoOsteoporose
Schwäche in prox. Extremitäten,
der Atemmuskeln
Myopathie
Wachstumshemmung
Verhaltensänderung
Flüssigkeits-/Elektrolytbilanz
Immunantwort
Verlaufskontrolle
Psychose möglich
Hypertonie
Infektionen (untypische)
Risiken therapeutischer Glucocorticoide
NNR-Insuffizienz und –atrophie
Pseudotumor cerebri(Hirndruck, Papillenödem)
EntzugsyndromFieber, Myalgie, Arthralgie, Unwohlsein
Nach Absetzen Unerwünschte metabolische Effekte
Lokale Anwendung gegenüber systemischer Anwendung bevorzugt!
Präparate mit hoher präsystemischer Elimination•Budesonid•Flunisolid•Fluticason-dipropionat
Mit Ausnahme der ultra-kurz wirksamen Insulinanaloga gilt für alle subkutan verabreichten Insulin-Präparate: Mit zunehmender Dosis nimmt auch die Wirkungsdauer zu.
Präparat Wirkungs-dauer (h)
Kommentar
Insulin lispro
Insulin aspart
Insulin glulisin
2-4 Spritz-Essabstand = 0
Normalinsulin = Altinsulin
5–8 Spritz-Essabstand = 0,5–1 h
NPH-Insulin
NPL-Insulin
18–24 Zusatz = Protamin
Insulin lente Zusatz = Zink
Insulin detemir 20 Plasmaprotein-bindung
Insulin ultralente
20-36 Zinkkristalle
Insulin glargin 24-36 pH der Lösung = 4