1/18

SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA Luego 250 mg filmom obložene tablete Luego 500 mg filmom obložene tablete Luego 750 mg filmom obložene tablete Luego 1000 mg filmom obložene tablete 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Luego 250 mg filmom obložene tablete: Jedna filmom obložena tableta sadrži 250 mg levetiracetama. Luego 500 mg filmom obložene tablete: Jedna filmom obložena tableta sadrži 500 mg levetiracetama. Luego 750 mg filmom obložene tablete: Jedna filmom obložena tableta sadrži 750 mg levetiracetama. Luego 1000 mg filmom obložene tablete: Jedna filmom obložena tableta sadrži 1000 mg levetiracetama. Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1. 3. FARMACEUTSKI OBLIK Filmom obložena tableta. Luego 250 mg filmom obložene tablete: Svijetlo plave, ovalne, bikonveksne filmom obložene tablete, s urezom na obje strane i utisnutim LVT / 250 na jednoj strani. Luego 500 mg filmom obložene tablete: Žute, ovalne, bikonveksne filmom obložene tablete, s urezom na obje strane i utisnutim LVT / 500 na jednoj strani. Luego 750 mg filmom obložene tablete: Boje marelice, ovalne, bikonveksne filmom obložene tablete, s urezom na obje strane i utisnutim LVT / 750 na jednoj strani. Luego 1000 mg filmom obložene tablete: Bijele, ovalne, bikonveksne filmom obložene tablete, s urezom na obje strane i utisnutim LVT / 1000 na jednoj strani. Tableta se može razdijeliti na jednake doze.

H A L M E D

04 - 03 - 2013

O D O B R E N O

2/18

4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije Levetiracetam je indiciran kao monoterapija u liječenju parcijalnih napadaja sa ili bez sekundarne generalizacije u bolesnika od 16 godina starosti s novodijagnosticiranom epilepsijom. Levetiracetam je indiciran kao dodatna terapija u liječenju parcijalnih napadaja sa ili bez sekundarne generalizacije u odraslih, djece i dojenčadi

od 1 mjeseca starosti s epilepsijom. u liječenju miokloničkih napadaja u odraslih i adolescenata od 12 godina starosti s juvenilnom

miokloničkom epilepsijom u liječenju primarnih generaliziranih toničko-kloničkih napadaja u odraslih i adolescenata

od 12 godina starosti s idiopatskom generaliziranom epilepsijom. 4.2 Doziranje i način primjene Doziranje Monoterapija kod odraslih i adolescenata od 16 godina starosti Preporučena početna doza iznosi 250 mg dva puta dnevno, koju treba povećati do početne terapijske doze od 500 mg dva puta dnevno nakon dva tjedna. Doza se može dalje povećavati za 250 mg dva puta dnevno svaka dva tjedna ovisno o kliničkom odgovoru. Maksimalna doza iznosi 1500 mg dva puta dnevno. Dodatna terapija kod odraslih (≥18 godina) i adolescenata (u dobi od 12 do 17 godina) težine 50 kg ili više Početna terapijska doza iznosi 500 mg dva puta dnevno. S tom dozom se može započeti prvoga dana liječenja. Ovisno o kliničkom odgovoru i podnošljivosti, dnevna doza se može povećati do 1500 mg dva puta dnevno. Promjene doze se mogu provesti povećanjem ili smanjenjem za 500 mg dva puta dnevno svaka dva do četiri tjedna. Posebne populacije Stariji (65 godina i stariji) U starijih bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega preporučuje se prilagodba doze (vidjeti niže u tekstu „Oštećenje bubrega“). Oštećenje bubrega Dnevna doza se mora individualizirati prema funkciji bubrega. Kod odraslih bolesnika pridržavajte se sljedeće tablice i prilagodite dozu kao što je naznačeno. Kako bi se ova tablica doziranja mogla koristiti potrebna je procjena bolesnikovog klirensa kreatinina (CLcr) u ml/min. CLcr u ml/min se može procijeniti iz određivanja serumskog kreatinina (mg/dl) za odrasle i adolescente težine 50 kg ili više, uz primjenu sljedeće formule:

H A L M E D

04 - 03 - 2013

O D O B R E N O

3/18

[140-dob (godine)] x težina (kg)

CLcr (ml/min) = ---------------------------------------------------- (x 0,85 za žene) 72 x serumski kreatinin (mg/dl)

Zatim se CLcr prilagodi za površinu tijela (BSA, body surface area) kako slijedi:

CLcr (ml/min) CLcr (ml/min/1,73 m2) = ------------------------------------- x 1,73

BSA ispitanika (m2) Prilagodba doziranja za odrasle bolesnike i adolescente težine veće od 50 kg s oštećenom funkcijom bubrega

Skupina

Klirens kreatinina (ml/min/1,73m2)

Doziranje i učestalost

Normalno Blago Umjereno Teško Bolesnici u završnoj fazi bolesti bubrega na dijalizi (1)

> 80 50-79 30-49 < 30 -

500 do 1500 mg dva puta dnevno 500 do 1000 mg dva puta dnevno 250 do 750 mg dva puta dnevno 250 do 500 mg dva puta dnevno 500 do 1000 mg jednom dnevno (2)

(1) Preporučuje se udarna doza od 750 mg prvoga dana liječenja levetiracetamom. (2) Preporučuje se dodatna doza od 250 do 500 mg nakon dijalize. Za djecu s oštećenjem bubrega potrebno je prilagoditi dozu levetiracetama na osnovi funkcije bubrega, jer je klirens levetiracetama povezan s renalnom funkcijom. Ova preporuka se temelji na ispitivanju u odraslih bolesnika s oštećenjem bubrega. CLcr u ml/min/1,73 m2 se može procijeniti iz određivanja serumskog kreatinina (mg/dl), za mlađe adolescente, djecu i dojenčad, koristeći sljedeću formulu (Schwartzova formula):

Visina (cm) x ks CLcr (ml/min/1,73 m2) = --------------------------------------------

Serumski kreatinin (mg/dl) ks= 0,45 za donošenu dojenčad do 1 godine starosti; ks= 0.55 za djecu mlađu od 13 godina i za adolescentice; ks= 0.7 za adolescente Prilagodba doziranja za dojenčad, djecu i adolescente težine manje od 50 kg s oštećenjem funkcije bubrega

Skupina Klirens kreatinina (ml/min/1,73

Doziranje i učestalost (1) Dojenčad, 1 do manje od 6 mjeseci

Dojenčad, 6 do 23 mjeseca, djeca i adolescenti težine

H A L M E D

04 - 03 - 2013

O D O B R E N O

4/18

m2) manje od 50 kg Normalno > 80 7 do 21 mg/kg (0,07 do

0,21 ml/kg) dva puta dnevno

10 do 30 mg/kg (0,10 do 0,30 ml/kg) dva puta dnevno

Blago 50-79 7 do 14 mg/kg (0,07 do 0,14 ml/kg) dva puta dnevno

10 do 20 mg/kg (0,10 do 0,20 ml/kg) dva puta dnevno

Umjereno 30-49 3,5 do 10,5 mg/kg (0,035 do 0,105 ml/kg) dva puta dnevno

5 to 15 mg/kg (0,05 do 0,15 ml/kg) dva puta dnevno

Teško < 30 3,5 do 7 mg/kg (0,035 do 0,07 ml/kg) dva puta dnevno

5 do 10 mg/kg (0,05 do 0,10 ml/kg) dva puta dnevno

Bolesnici u završnoj fazi bolesti bubrega na dijalizi

-- 7 do 14 mg/kg (0,07 do 0,14 ml/kg) jednom dnevno (2) (4)

10 do 20 mg/kg (0,10 do 0,20 ml/kg) jednom dnevno (3) (5)

(1) Oralnu otopinu levetiracetama treba primijeniti za doze ispod 250 mg i za bolesnike koji ne mogu progutati tablete. (2) Preporučuje se udarna doza od 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) prvoga dana liječenja levetiracetamom. (3) Preporučuje se udarna doza od 15 mg/kg (0,15 ml/kg) prvoga dana liječenja levetiracetamom. (4) Preporučuje se dodatna doza od 3,5 do 7 mg/kg (0,035 do 0,07 ml/kg) nakon dijalize. (5) Preporučuje se dodatna doza od 5 do 10 mg/kg (0,05 do 0,10 ml/kg) nakon dijalize. Oštećenje jetre Prilagodba doze nije potrebna u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre. U bolesnika s teškim oštećenjem jetre klirens kreatinina može lažno pokazati niži stupanj bubrežne insuficijencije. Stoga se preporučuje smanjenje dnevne doze održavanja za 50 % kada je klirens kreatinina < 60 ml/min/1,73 m2. Pedijatrijska populacija Liječnik treba propisati farmaceutski oblik i jačinu lijeka koja najbolje odgovara dobi, težini i potrebnoj dozi za dijete. Tableta, kao farmaceutski oblik, nije prilagođena za primjenu kod dojenčadi i djece mlađe od 6 godina. Levetiracetam oralna otopina je formulacija kojoj treba dati prednost kod primjene u toj populaciji. Pored toga, dostupne jačine doze tablete ne odgovaraju za početno liječenje djece težine manje od 25 kg, za bolesnike koji ne mogu progutati tablete ili za primjenu doza manjih od 250 mg. U svim gore navedenim slučajevima treba primjenjivati oralnu otopinu. Monoterapija Sigurnost i djelotvornost levetiracetama kao monoterapije kod djece i adolescenata mlađih od 16 godina nije utvrđena. Nema dostupnih podataka. Dodatna terapija kod dojenčadi u dobi od 6 do 23 mjeseca, djece (2 do 11 godina) i adolescenata (12 do 17 godina) težine manje od 50 kg

H A L M E D

04 - 03 - 2013

O D O B R E N O

5/18

Levetiracetam oralna otopina je formulacija kojoj treba dati prednost kod primjene u dojenčadi i djece mlađe od 6 godina. Početna terapijska doza iznosi 10 mg/kg dva puta dnevno. Ovisno o kliničkom odgovoru i podnošljivosti, doza se može povećati do 30 mg/kg dva puta dnevno. Promjena doze ne smije prelaziti povećanje ili smanjenje za 10 mg/kg dva puta dnevno svaka dva tjedna. Treba primjenjivati najmanju učinkovitu dozu. Doza kod djece težine 50 kg ili više je ista kao kod odraslih. Preporuke doziranja za dojenčad u dobi od 6 mjeseci, djecu i adolescente:

Težina

Početna doza: 10 mg/kg dva puta dnevno

Maksimalna doza: 30 mg/kg dva puta dnevno

6 kg(1) 60 mg (0,6 ml) dva puta dnevno 180 mg (1,8 ml) dva puta dnevno 10 kg(1) 100 mg (1 ml) dva puta dnevno 300 mg (3 ml) dva puta dnevno 15 kg(1) 150 mg (1,5 ml) dva puta dnevno 450 mg (4,5 ml) dva puta dnevno 20 kg(1) 200 mg (2 ml) dva puta dnevno 600 mg (6 ml) dva puta dnevno 25 kg 250 mg dva puta dnevno 750 mg dva puta dnevno Od 50 kg(2) 500 mg dva puta dnevno 1500 mg dva puta dnevno (1)U djece težine 25 kg ili manje trebalo bi započeti liječenje levetiracetam 100 mg/ml oralnom otopinom. (2)Doza kod djece i adolescenata težine 50 kg ili više je ista kao kod odraslih. Dodatna terapija dojenčadi u dobi od 1 mjeseca do manje od 6 mjeseci Oralna otopina je formulacija koju treba primjenjivati kod dojenčadi. Način primjene Filmom obložene tablete moraju se uzeti oralno i progutati s dovoljnom količinom tekućine, a mogu se uzeti sa ili bez hrane. Dnevna doza se primjenjuje podijeljena u dvije jednake doze. 4.3 Kontraindikacije Preosjetljivost na levetiracetam ili druge derivate pirolidona, ili na bilo koju pomoćnu tvar. 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Prekid liječenja U skladu s današnjom kliničkom praksom, ako se primjena levetiracetama mora prekinuti, preporučuje se postupno ukidanje (npr. u odraslih i adolescenata težine veće od 50 kg: smanjenja od 500 mg dva puta dnevno svaka dva do četiri tjedna; u dojenčadi starije od 6 mjeseci, djece i adolescenata težine manje od 50 kg: doza se ne smije smanjivati za više od 10 mg/kg dva puta dnevno svaka dva tjedna; u dojenčadi (mlađe od 6 mjeseci): doza se ne smije smanjivati za više od 7 mg/kg dva puta dnevno svaka dva tjedna). Bubrežna insuficijencija Primjena levetiracetama kod bolesnika s oštećenjem bubrega može zahtijevati prilagodbu doze. U bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije preporučuje se procijeniti funkciju bubrega prije nego što se odabere doza (vidjeti dio 4.2). Suicid

H A L M E D

04 - 03 - 2013

O D O B R E N O

6/18

Suicid, pokušaj suicida, suicidalne misli i ponašanje prijavljeni su u bolesnika liječenih antiepilepticima (uključujući levetiracetam). Meta-analiza randomiziranih i placebom kontroliranih ispitivanja antiepileptika pokazuje blago povećanje rizika od suicidalnih misli i ponašanja. Mehanizam tog rizika nije poznat. Zbog toga bolesnike treba nadzirati kako bi se uočili znakovi depresije i/ili suicidalnih misli i ponašanja, te razmotrila potreba za odgovarajućim liječenjem. Bolesnicima i osobama koje se brinu za bolesnike treba savjetovati da zatraže savjet liječnika u slučaju pojave znakova depresije i/ili suicidalnih misli ili ponašanja. Pedijatrijska populacija Tableta, kao farmaceutski oblik, nije prilagođena za primjenu kod dojenčadi i djece mlađe od 6 godina. Dostupni podaci u djece ne ukazuju na utjecaj na rast i pubertet. Međutim, dugoročni učinci na učenje, inteligenciju, rast, endokrinu funkciju, pubertet i reprodukcijski potencijal u djece ostaju nepoznati. Sigurnost i djelotvornost levetiracetama nije u potpunosti ocijenjena u dojenčadi mlađe od 1 godine s epilepsijom. Samo 35-ero dojenčadi mlađe od 1 godine s parcijalnim napadajima izloženo je u kliničkim studijama, od kojih je samo 13-ero bilo u dobi < 6 mjeseci. 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Antiepileptici Podaci iz kliničkih studija na odraslim osobama prije stavljanja lijeka u promet pokazuju da levetiracetam ne utječe na serumske koncentracije postojećih antiepileptika (fenitoin, karbamazepin, valproična kiselina, fenobarbital, lamotrigin, gabapentin i primidon) i da ti antiepileptici ne utječu na farmakokinetiku levetiracetama. Kao i u odraslih, nema dokaza za klinički značajne interakcije s lijekovima u pedijatrijskih bolesnika koji dobivaju do 60 mg/kg/dan levetiracetama. Retrospektivna procjena farmakokinetičkih interakcija u djece i adolescenata s epilepsijom (u dobi od 4 do 17 godina) potvrđuje kako dodatna terapija oralno primijenjenim levetiracetamom nije utjecala na ravnotežne serumske koncentracije istodobno primijenjenog karbamazepina i valproata. Međutim, podaci su pokazali 20 % veći klirens levetiracetama u djece koja uzimaju antiepileptike koji induciraju enzime. Prilagodba doziranja pritom nije potrebna. Probenecid Probenecid (500 mg četiri puta dnevno), inhibitor bubrežne tubularne sekrecije, inhibira bubrežni klirens glavnog metabolita, ali ne i samog levetiracetama. Međutim, koncentracija tog metabolita ostaje niska. Pretpostavlja se da bi ostali lijekovi koji se izlučuju aktivnom tubularnom sekrecijom također mogli smanjiti bubrežni klirens tog metabolita. Utjecaj levetiracetama na probenecid nije ispitivan, a utjecaj levetiracetama na druge lijekove koji se aktivno izlučuju, npr. NSAID-i, sulfonamidi i metotreksat, nije poznat. Oralni kontraceptivi i druge farmakokinetičke interakcije Levetiracetam 1000 mg dnevno nije utjecao na farmakokinetiku oralnih kontraceptiva (etinilestradiol i levonorgestrel); endokrini parametri (luteinizirajući hormon i progesteron) ostali su nepromijenjeni. Levetiracetam 2000 mg dnevno nije utjecao na farmakokinetiku digoksina i varfarina; protrombinsko vrijeme ostalo je nepromijenjeno. Istodobna primjena s digoksinom, oralnim kontraceptivima i varfarinom nije utjecala na farmakokinetiku levetiracetama.

H A L M E D

04 - 03 - 2013

O D O B R E N O

7/18

Antacidi Podaci o utjecaju antacida na apsorpciju levetiracetama nisu dostupni. Hrana i alkohol Uzimanje hrane nije promijenilo opseg apsorpcije levetiracetama, ali se blago smanjila brzina apsorpcije. Podaci o interakciji levetiracetama s alkoholom nisu dostupni. 4.6 Trudnoća i dojenje Trudnoća Nema odgovarajućih dostupnih podataka o primjeni levetiracetama u trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala reprodukcijsku toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Levetiracetam se ne preporučuje za vrijeme trudnoće i u žena u generativnoj dobi koje ne koriste kontracepciju, osim ako to nije neophodno. Kao i kod ostalih antiepileptika fiziološke promjene tijekom trudnoće mogu utjecati na koncentraciju levetiracetama. Za vrijeme trudnoće opaženo je smanjenje plazmatskih koncentracija levetiracetama. To smanjenje je izraženije tijekom trećeg trimestra (do 60 % početne koncentracije prije trudnoće). Neophodno je osigurati odgovarajuće kliničko praćenje trudnice koja se liječi levetiracetamom. Prekid liječenja antiepileptikom može rezultirati egzacerbacijom bolesti, što može ugroziti i majku i plod. Dojenje Levetiracetam se izlučuje u majčinom mlijeku. Zbog toga se dojenje ne preporučuje. Međutim, ako je potrebno liječenje levetiracetamom tijekom dojenja, neophodno je procijeniti koristi i rizike liječenja, uzimajući u obzir važnost dojenja. Plodnost U studijama provedenim na životinjama nije opažen utjecaj na plodnost (vidjeti dio 5.3). Nema dostupnih kliničkih podataka, a mogući rizik za ljude nije poznat. 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Nisu provedena ispitivanja utjecaja ovog lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja strojevima. Uslijed mogućih razlika u osjetljivosti pojedinaca, neki bolesnici bi mogli osjetiti somnolenciju ili druge simptome povezane sa središnjim živčanim sustavom, osobito na početku liječenja ili nakon povećanja doze. Zbog toga se u tih bolesnika preporučuje oprez kada obavljaju radnje za koje je potrebna posebna vještina, npr. upravljanje vozilima ili rad na strojevima. Bolesnicima se savjetuje da ne voze i ne rade sa strojevima sve dok se ne ustanovi da im nije narušena sposobnost obavljanja takvih zadataka. 4.8 Nuspojave Sažetak sigurnosnog profila Analiza zbirnih podataka o sigurnosti lijeka iz kliničkih studija provedenih s oralnim formulacijama levetiracetama u odraslih bolesnika s parcijalnim napadajima pokazuje kako je 46,4 % bolesnika u skupini koja je uzimala levetiracetam i 42,2 % bolesnika u skupini koja je uzimala placebo imalo nuspojave. Ozbiljne nuspojave su opažene u 2,4 % bolesnika u skupini koja je uzimala levetiracetam i 2,0 % bolesnika u skupini koja je uzimala placebo. Najčešće prijavljene nuspojave bile su somnolencija, astenija i omaglica. Analiza zbirnih podataka o sigurnosti nije pokazala jasan odnos doza-odgovor, ali se incidencija i težina nuspojava povezanih sa središnjim živčanim sustavom tijekom vremena smanjila.

H A L M E D

04 - 03 - 2013

O D O B R E N O

8/18

U monoterapiji je 49,8 % ispitanika imalo barem jednu nuspojavu koja je bila povezana s lijekom. Najčešće prijavljene nuspojave bile su umor i somnolencija. Studija provedena u odraslih i adolescenata (u dobi od 12 do 65 godina) s miokloničkim napadajima pokazala je kako je nuspojave koje su ocjenjene kao povezane s liječenjem imalo 33,3 % bolesnika u skupini koja je uzimala levetiracetam i 30,0 % bolesnika u skupini koja je uzimala placebo. Najčešće prijavljene nuspojave bile su glavobolja i somnolencija. Incidencija nuspojava u bolesnika s miokloničkim napadajima bila je niža nego u odraslih bolesnika s parcijalnim napadajima (33,3 % naspram 46,4 %). Studija provedena u odraslih i djece (od 4 do 65 godina) s idiopatskom generaliziranom epilepsijom s primarno generaliziranim toničko-kloničkim napadajima pokazala je kako je nuspojave koje su ocjenjene kao povezane s liječenjem imalo 39,2 % bolesnika u skupini koja je uzimala levetiracetam i 29,8 % bolesnika u skupini koja je uzimala placebo. Najčešće prijavljena nuspojava bila je umor. Porast učestalosti napadaja za više od 25 % prijavljen je u 14 % odraslih i pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 4 do 16 godina) s parcijalnim napadajima liječenih levetiracetamom, te u 26 %, odnosno 21 % placebom liječenih odraslih i pedijatrijskih bolesnika. Kada se levetiracetam primjenjivao u liječenju primarno generaliziranih toničko-kloničkih napadaja u odraslih i adolescenata s idiopatskom generaliziranom epilepsijom, nije bilo utjecaja na učestalost apsansa. Tabularni prikaz nuspojava Nuspojave prijavljene iz kliničkih ispitivanja (odrasli, adolescenti, djeca i dojenčad > 1 mjeseca) i iz razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet navedene su u sljedećoj tablici prema organskim sustavima i učestalosti. Za klinička ispitivanja, učestalost je definirana kao: vrlo često (≥1/10); često (≥ 1/100, <1/10); manje često (≥ 1/1000, <1/100); rijetko (≥ 1/10000, <1/1000); vrlo rijetko (<1/10000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Podaci iz razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet nisu dovoljni za potporu procjene njihove učestalosti u populaciji koja će se liječiti. Infekcije i infestacije Često: infekcija, nazofaringitis Poremećaji krvi i limfnog sustava Često: trombocitopenija Nepoznato: leukopenija, neutropenija, pancitopenija (sa supresijom koštane srži u pojedinim slučajevima) Poremećaji metabolizma i prehrane Često: anoreksija, porast težine Nepoznato: smanjenje težine Psihijatrijski poremećaji Često: agitacija, depresija, emocionalna labilnost/promjene raspoloženja, neprijateljstvo/agresija, insomnija, razdražljivost/iritabilnost, poremećaji osobnosti, poremećaji mišljenja Nepoznato: poremećaji ponašanja, gnjev, anksioznost, smetenost, halucinacije, psihotični poremećaj, suicid, pokušaj suicida i suicidalne misli Poremećaji živčanog sustava Vrlo često: somnolencija

H A L M E D

04 - 03 - 2013

O D O B R E N O

9/18

Često: amnezija, ataksija, konvulzije, omaglica, glavobolja, hiperkinezija, tremor, poremećaj ravnoteže, poremećaj pažnje, poremećaj pamćenja Nepoznato: parestezije, koreoatetoza, diskinezija Poremećaji oka Često: diplopija, zamućenje vida Poremećaji uha i labirinta Često: vertigo Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Često: pojačani kašalj Poremećaji probavnog sustava Često: abdominalna bol, proljev, dispepsija, mučnina, povraćanje Nepoznato: pankreatitis Poremećaji jetre i žuči Nepoznato: zatajenje jetre, hepatitis, poremećaj testova funkcije jetre Poremećaji kože i potkožnog tkiva Često: osip, ekcem, pruritus Nepoznato: toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom, eritema multiforme i alopecija Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Često: mialgija Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često: astenija/umor Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije Često: slučajna povreda Opis odabranih nuspojava Rizik pojave anoreksije je veći kada se topiramat daje istodobno s levetiracetamom. U nekoliko slučajeva alopecije, opažen je oporavak nakon obustave levetiracetama. Pedijatrijska populacija Studija provedena u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 4 do 16 godina) s parcijalnim napadajima pokazala je pojavu nuspojava u 55,4 % bolesnika u skupini koja je uzimala levetiracetam i u 40,2 % bolesnika u skupini koja je uzimala placebo. Ozbiljnih nuspojava nije bilo u bolesnika u skupini koja je uzimala levetiracetam, dok ih je imalo 1,0 % bolesnika u skupini koja je uzimala placebo. Najčešće prijavljene nuspojave bile su somnolencija, neprijateljstvo, razdražljivost, emocionalna labilnost, agitacija, anoreksija, astenija i glavobolja u pedijatrijskoj populaciji. Rezultati koji su se odnosili na sigurnost lijeka u pedijatrijskih bolesnika bili su konzistentni sa sigurnosnim profilom levetiracetama u odraslih, osim bihevioralnih i psihijatrijskih nuspojava koje su bile češće u djece nego u odraslih (38,6 % naspram 18,6 %). Međutim, relativni je rizik bio sličan u djece u usporedbi s odraslima. Studija provedena u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 1 mjesec do manje od 4 godine) s parcijalnim napadajima pokazala je pojavu nuspojava u 21,7 % bolesnika u skupini koja je uzimala levetiracetam i

H A L M E D

04 - 03 - 2013

O D O B R E N O

10/18

u 7,1 % bolesnika u skupini koje je uzimala placebo. Nije bilo ozbiljnih nuspojava u bolesnika u skupini koja je uzimala levetiracetam ili placebo. Tijekom studije dugotrajnog praćenja N01148 u skupini od 1 mjeseca do <4 godine najčešće nuspojave povezane s lijekom koje su se javile za vrijeme liječenja bile su razdražljivost (7,9 %), konvulzije (7,2 %), somnolencija (6,6 %), psihomotorna hiperaktivnost (3,3 %), poremećaj spavanja (3,3 %) i agresija (3,3 %). Sigurnosni rezultati u pedijatrijskih bolesnika bili su konzistentni sa sigurnosnim profilom levetiracetama u starije djece u dobi od 4 do 16 godina. Dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija sigurnosti lijeka kod pedijatrijskih bolesnika s neinferiornim dizajnom procjenjivala je kognitivne i neuropsihološke učinke levetiracetama u djece u dobi od 4 do 16 godina s parcijalnim napadajima. Zaključeno je kako levetiracetam nije bio različit (nije inferioran) od placeba u smislu promjene od početnih vrijednosti u vrijednostima testova Leiter-R Attention i Memory, Memory Screen Composite u populaciji koja je slijedila protokol. Rezultati vezani uz bihevioralno i emocionalno funkcioniranje ukazali su na pogoršanje u bolesnika liječenih levetiracetamom u smislu agresivnog ponašanja mjereno standardiziranim i sustavnim načinom pomoću validiranog instrumenta (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist). Međutim, ispitanici koji su uzimali levetiracetam u dugotrajnoj i otvorenoj nastavnoj studiji nisu imali, u prosjeku, pogoršanje u njihovom bihevioralnom i emocionalnom funkcioniranju; mjerila agresivnog ponašanja nisu bila lošija od početnih vrijednosti. 4.9 Predoziranje Simptomi Somnolencija, agitacija, agresija, smanjeni stupanj svijesti, respiratorna depresija i koma opažene su kod predoziranja levetiracetamom. Liječenje predoziranja Nakon akutnog predoziranja želudac se može isprazniti lavažom ili izazivanjem povraćanja. Nema specifičnog antidota za levetiracetam. Liječenje predoziranja treba biti simptomatsko, a može uključivati i hemodijalizu. Učinkovitost ekstrakcije dijalizatora iznosi 60 % za levetiracetam i 74 % za primarni metabolit. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1 Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: antiepileptici, ostali antiepileptici, ATK oznaka: N03AX14. Djelatna tvar, levetiracetam, je derivat pirolidona (S-enantiomer α-etil-2-okso-1-pirolidin acetamida), koji je kemijski različit od postojećih antiepileptičkih djelatnih tvari. Mehanizam djelovanja Mehanizam djelovanja levetiracetama još uvijek nije u potpunosti razjašnjen, no čini se različitim od mehanizama postojećih antiepileptičkih lijekova. Eksperimenti in vitro i in vivo sugeriraju da levetiracetam ne mijenja osnovne stanične karakteristike i normalnu neurotransmisiju. In vitro studije pokazuju da levetiracetam utječe na razine Ca2+ u neuronima putem djelomične inhibicije protoka N-tipa Ca2+ struja i putem smanjenja otpuštanja Ca2+ iz skladišta u neuronima. Pored toga, on djelomično poništava redukciju protoka kroz GABA i glicinske kanale inducirane cinkom i β-

H A L M E D

04 - 03 - 2013

O D O B R E N O

11/18

karbolinima. Nadalje, u in vitro ispitivanjima pokazano je vezivanje levetiracetama za specifična mjesta u moždanom tkivu glodavaca. Mjesto vezanja je protein sinaptičke vezikule 2A, za kojeg se vjeruje da je uključen u fuziju vezikula i egzocitozu neurotransmitera. Levetiracetam i srodni analozi pokazuju visoki afinitet za vezanje za sinaptički vezikularni protein 2A, što korelira s jačinom njihove antikonvulzivne zaštite u mišjem audiogenom modelu epilepsije. Ovaj nalaz sugerira kako interakcija između levetiracetama i sinaptičkog vezikularnog proteina 2A vjerojatno doprinosi antiepileptičkom mehanizmu djelovanja ovog lijeka. Farmakodinamički učinci Levetiracetam inducira antiepileptičku zaštitu u širokom rasponu animalnih modela parcijalnih i primarno generaliziranih napadaja bez prokonvulzivnog učinka. Glavni metabolit je neaktivan. Njegova aktivnost u stanjima parcijalne i generalizirane epilepsije kod ljudi (epileptiformno izbijanje /fotoparoksizmalni odgovor) potvrdila je široki spektar farmakološkog profila levetiracetama. Klinička učinkovitost i sigurnost Dodatna terapija u liječenju parcijalnih napadaja sa ili bez sekundarne generalizacije u odraslih, adolescenata, djece i dojenčadi u dobi od 1 mjeseca s epilepsijom. Učinkovitost levetiracetama u odraslih je demonstrirana u 3 dvostruko slijepe, placebom kontrolirane studije gdje su bolesnici tijekom 18 tjedana liječenja dobivali 1000 mg, 2000 mg, ili 3000 mg/dan levetiracetama, podijeljeno u 2 doze. Analiza zbirnih podataka je pokazala da je postotak bolesnika koji su postigli 50 %-tno ili veće smanjenje učestalosti parcijalnih napadaja tjedno uz konstantnu dozu (12/14 tjedana) bio 27,7 % kod uzetih 1000 mg, 31,6 % kod uzetih 2000 mg, i 41,3 % kod uzetih 3000 mg levetiracetama te 12,6 % kod uzimanja placeba. Pedijatrijska populacija U pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 4 do 16 godina), učinkovitost levetiracetama je utvrđena u dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj studiji koja je uključivala 198 bolesnika i u kojoj je liječenje trajalo 14 tjedana. U tom ispitivanju, bolesnici su primali levetiracetam kao konstantnu dozu od 60 mg/kg/dan (uz doziranje dva puta na dan). 50 %-tno ili veće smanjenje učestalosti parcijalnih napadaja tjedno zapaženo je kod 44,6% bolesnika koji su uzimali levetiracetam i 19,6 % bolesnika koji su uzimali placebo. Uz kontinuirano dugotrajno liječenje, 11,4 % bolesnika nije imalo napadaje tijekom najmanje 6 mjeseci, a 7,2 % nije imalo napadaje tijekom najmanje 1 godine. U pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 1 mjeseca do manje od 4 godine), učinkovitost levetiracetama je utvrđena u dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj studiji koja je uključivala 116 bolesnika i u kojoj je liječenje trajalo 5 dana. U toj studiji bolesnicima je propisana oralna otopina u dnevnoj dozi od 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg ili 50 mg/kg prema shemi titriranja ovisnoj o dobi. U toj studiji doza od 20 mg/kg/dan titrirana je do 40 mg/kg/dan za dojenčad od jednog mjeseca do manje od šest mjeseci i doza od 25 mg/kg/dan titrirana je do 50 mg/kg/dan za dojenčad i djecu od 6 mjeseci do manje od 4 godine starosti. Ukupna dnevna doza se primjenjivala dva puta dnevno. Primarna mjera učinkovitosti bila je stopa odgovora (postotak bolesnika s ≥ 50 %-tnim smanjenjem od početne vrijednosti u prosječnoj dnevnoj učestalosti parcijalnih napadaja) određena središnjim pregledavanjem 48-satnog video EEG-a od strane ocjenjivača koji nije znao tko je dobivao placebo, a tko lijek. Analiza učinkovitosti obuhvaćala je 109 bolesnika u kojih je snimljen barem 24-satni video EEG na početku i na kraju razdoblja procjene. Ocjenjeno je da je odgovorilo na liječenje 43,6 % levetiracetamom tretiranih bolesnika i 19,6 % bolesnika na placebu. Rezultati su konzistentni u svim dobnim skupinama. Uz kontinuirano dugotrajno liječenje 8,6 % bolesnika nije imalo napadaje tijekom najmanje 6 mjeseci, a 7,8 % bolesnika nije imalo napadaje tijekom najmanje 1 godine.

H A L M E D

04 - 03 - 2013

O D O B R E N O

12/18

Monoterapija u liječenju parcijalnih napadaja sa ili bez sekundarne generalizacije u bolesnika u dobi od 16 godina s novodijagnosticiranom epilepsijom. Učinkovitost levetiracetama kao monoterapije utvrđena je kod paralelnih skupina u dvostruko slijepoj usporedbi neinferiornosti s karbamazepinom s kontroliranim otpuštanjem (CR) na 576 bolesnika u dobi od 16 godina ili starijih, s novo ili nedavno dijagnosticiranom epilepsijom. Bolesnici su morali imati spontane parcijalne napadaje ili generalizirane toničko-kloničke napadaje. Bolesnici su randomizirani za dobivanje 400 - 1200 mg/dan karbamazepina CR, ili 1000 – 3000 mg/dan levetiracetama, a liječenje je, ovisno o odgovoru, trajalo do 121 tjedan. U 73,0 % bolesnika liječenih levetiracetamom i u 72,8 % bolesnika liječenih karbamazepinom CR postignuto je razdoblje od šest mjeseci bez napadaja; prilagođena apsolutna razlika između dva oblika liječenja bila je 0,2 % (95 % CI: -7,8 8,2). Više od polovice ispitanika nije imalo napadaje ni sljedećih 12 mjeseci (56,6 % bolesnika koji su dobivali levetiracetam i 58,5% bolesnika koji su dobivali karbamazepin s kontroliranim otpuštanjem). U studiji koja je odražavala kliničku praksu, istodobna antiepileptička medikacija se mogla ukinuti u ograničenog broja bolesnika koji su odgovorili na dodatnu terapiju levetiracetamom (36 odraslih bolesnika od 69). Dodatna terapija u liječenju miokloničkih napadaja u odraslih i adolescenata u dobi od 12 godina s juvenilnom miokloničkom epilepsijom. Učinkovitost levetiracetama je utvrđena u dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj studiji u trajanju od 16 tjedana, kod bolesnika u dobi od 12 i više godina, koji su bolovali od idiopatske generalizirane epilepsije s miokloničkim napadajima kod različitih sindroma. Većina bolesnika imala je juvenilnu miokloničku epilepsiju. U toj studiji doza levetiracetama iznosila je 3000 mg/dan i davala se u 2 podijeljene doze. 58,3 % bolesnika liječenih levetiracetamom i 23,3 % bolesnika na placebu imalo je najmanje 50 %-tno smanjenje broja dana s miokloničkim napadajima tjedno. Uz kontinuirano dugotrajno liječenje 28,6 % bolesnika nije imalo miokloničke napadaje najmanje 6 mjeseci, a 21,0 % nije imao miokloničke napadaje najmanje 1 godinu. Dodatna terapija u liječenju primarno generaliziranih toničko-kloničkih napadaja u odraslih i adolescenata u dobi od 12 godina s idiopatskom generaliziranom epilepsijom. Učinkovitost levetiracetama utvrđena je u 24-tjednoj dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj studiji koja je uključivala odrasle, adolescente i ograničeni broj djece koja su bolovala od idiopatske generalizirane epilepsije s primarno generaliziranim toničko-kloničkim (PGTC) napadajima kod različitih sindroma (juvenilna mioklonička epilepsija, juvenilna i infantilna apsans epilepsija, ili epilepsija s grand mal napadajima kod buđenja). U toj studiji, doza levetiracetama je iznosila 3000 mg/dan za odrasle i adolescente, ili 60 mg/kg/dan za djecu, a primjenjivana je u 2 podijeljene doze. 72,2 % bolesnika liječenih levetiracetamom i 45,2 % bolesnika na placebu imalo je 50 %-tno ili veće smanjenje učestalosti PGTC napadaja tjedno. Uz kontinuirano dugotrajno liječenje 47,4 % bolesnika nije imalo toničko-kloničke napadaje najmanje 6 mjeseci, a 31,5 % nije imalo toničko-kloničke napadaje najmanje 1 godinu. 5.2 Farmakokinetička svojstva Levetiracetam je visoko solubilan i permeabilan spoj. Farmakokinetički profil je linearan, a varijabilnost je niska i među različitim ispitanicima i za istog ispitanika. Nema promjene klirensa nakon ponovljene primjene. Nema dokaza relevantne varijabilnosti vezane uz spol, rasu ili cirkadijarni ritam. Farmakokinetički profil je usporediv u zdravih dobrovoljaca i u bolesnika s epilepsijom.

H A L M E D

04 - 03 - 2013

O D O B R E N O

13/18

Zbog njegove potpune i linearne apsorpcije mogu se predvidjeti plazmatske razine iz oralne doze levetiracetama izražene kao mg/kg tjelesne težine. Zbog toga nije potrebno pratiti razine levetiracetama u plazmi. Opažena je značajna korelacija između koncentracija u slini i plazmi u odraslih i djece (omjer koncentracija slina/plazma kretao se od 1 do 1,7 za lijek u obliku tableta i nakon 4 sata od uzimanja lijeka u obliku oralne otopine). Odrasli i adolescenti Apsorpcija Levetiracetam se brzo apsorbira nakon oralne primjene. Oralna apsolutna bioraspoloživost je gotovo 100 %. Vršne koncentracije u plazmi (Cmax) postižu se 1,3 sata nakon uzimanja lijeka. Stanje dinamičke ravnoteže postiže se nakon dva dana doziranja dva puta na dan. Vršne koncentracije (Cmax) uglavnom su 31 µg/ml nakon jednokratne doze od 1000 mg i 43 µg/ml nakon ponovljene doze od 1000 mg dva puta dnevno. Opseg apsorpcije ne ovisi o dozi, a hrana ga ne mijenja. Distribucija Nisu dostupni podaci o raspodjeli ovog lijeka u tkivima kod ljudi. Levetiracetam i njegov glavni metabolit ne vežu se značajno na proteine plazme (< 10 %). Volumen distribucije levetiracetama iznosi približno 0,5 do 0,7 l/kg, vrijednost koja približno odgovara ukupnom volumenu vode u tijelu. Biotransformacija Levetiracetam se ne metabolizira u velikoj mjeri kod ljudi. Glavni metabolički put (24 % doze) je enzimska hidroliza acetamidne skupine. Stvaranje glavnog metabolita ucb L057 nije ovisno o izoformama jetrenog citokroma P450. Hidroliza acetamidne skupine odvija se u velikom broju tkiva uključujući i krvne stanice. Metabolit ucb L057 je farmakološki neaktivan. Identificirana su i dva manje zastupljena metabolita. Jedan nastaje hidroksilacijom pirolidonskog prstena (1,6 % doze), a drugi otvaranjem pirolidonskog prstena (0,9 % doze). Druge neidentificirane komponente čine samo 0,6 % doze. Interkonverzija enantiomera nije dokazana in vivo za levetiracetam ili za njegov glavni metabolit. In vitro je pokazano da levetiracetam i njegov glavni metabolit ne inhibiraju aktivnost izoformi glavnog humanog jetrenog citokroma P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronil transferazu (UGT1A1 i UGT1A6) i aktivnost epoksid hidroksilaze. Pored toga, levetiracetam ne utječe na glukuronidaciju valproične kiseline in vitro. Levetiracetam je imao malen ili gotovo nikakav učinak na CYP1A2, SULT1E1 ili UGT1A1na kulturi humanih hepatocita. Levetiracetam je uzrokovao blagu indukciju CYP2B6 i CYP3A4. In vitro podaci

H A L M E D

04 - 03 - 2013

O D O B R E N O

14/18

i in vivo podaci o interakciji s oralnim kontraceptivima, digoksinom i varfarinom sugeriraju da nije očekivana značajna indukcija enzima in vivo. Zbog toga nije vjerojatna interakcija levetiracetama s drugim supstancijama, ili vice versa. Eliminacija Poluvijek u plazmi odraslih iznosio je 7±1 sati i nije varirao ni s dozom, putom primjene, niti s ponovljenom primjenom. Srednji ukupan klirens iz tijela iznosio je 0,96 ml/min/kg. Glavni put izlučivanja je preko urina, što čini prosječno 95 % doze (približno 93 % doze izlučuje se unutar 48 sati). Izlučivanje putem fecesa čini samo 0,3 % doze. Kumulativno urinarno izlučivanje levetiracetama i njegovog glavnog metabolita čini 66 %, odnosno 24 % doze tijekom prvih 48 sati. Bubrežni klirens levetiracetama i ucb L057 iznosi 0,6, odnosno 4,2 ml/min/kg što sugerira izlučivanje levetiracetama glomerularnom filtracijom nakon koje dolazi do tubularne reapsorpcije te izlučivanje glavnog metabolita osim glomerularnom filtracijom također i aktivnom tubularnom sekrecijom. Eliminacija levetiracetama je u korelaciji s klirensom kreatinina. Stariji U starijih se poluvijek u plazmi povećava za oko 40 % (10 do 11 sati). To je povezano sa smanjenjem bubrežne funkcije u toj populaciji (vidjeti dio 4.2). Oštećenje bubrega Prividni tjelesni klirens levetiracetama i njegovog glavnog metabolita korelira s klirensom kreatinina. Zbog toga se preporučuje prilagodba dnevne doze održavanja levetiracetama prema klirensu kreatinina u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.2). U odraslih ispitanika s anuričnim, krajnjim stadijem bubrežne bolesti poluvijek je približno bio 25 sati za razdoblja između dijalize i 3,1 sati tijekom dijalize. Tijekom uobičajene 4-satne dijalize frakcijsko uklanjanje levetiracetama iznosilo je 51 %. Oštećenje jetre U ispitanika s blagim i umjerenim oštećenjem jetre nije bilo relevantne promjene klirensa levetiracetama. U većine ispitanika s teškim oštećenjem jetre, klirens levetiracetama bio je smanjen za preko 50 % zbog popratnog oštećenja bubrega (vidjeti dio 4.2). Pedijatrijska populacija Djeca (u dobi od 4 do 12 godina) Nakon primjene jednokratne oralne doze (20 mg/kg) kod djece s epilepsijom (u dobi od 6 do 12 godina), poluvijek levetiracetama iznosio je 6,0 sati. Prividni tjelesni klirens korigiran prema tjelesnoj težini iznosio je približno 30 % više nego u odraslih osoba s epilepsijom.

H A L M E D

04 - 03 - 2013

O D O B R E N O

15/18

Nakon ponovljene primjene oralne doze (20 do 60 mg/kg/dan), kod djece s epilepsijom (u dobi od 4 do 12 godina), levetiracetam se brzo apsorbirao. Vršne koncentracije u plazmi opažene su 0,5 do 1,0 sat nakon doziranja. Linearna i dozi proporcionalna povećanja opažena su za vršne koncentracije u plazmi i površinu ispod krivulje. Poluvijek eliminacije je iznosio približno 5 sati. Prividni klirens iz tijela bio je 1,1 ml/min/kg. Dojenčad i djeca (u dobi od 1 mjeseca do 4 godine) Nakon primjene jednokratne doze (20 mg/kg) 100 mg/ml oralne otopine u djece s epilepsijom (u dobi od 1 mjeseca do 4 godine) levetiracetam se brzo apsorbirao, a vršne koncentracije u plazmi su opažene približno 1 sat nakon doziranja. Farmakokinetički rezultati sugeriraju da je poluvijek bio kraći (5,3 h) nego za odrasle (7,2 h), a prividni klirens brži (1,5 ml/min/kg) nego kod odraslih (0,96 ml/min/kg). U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi provedenoj u bolesnika u dobi od 1 mjeseca do 16 godina, tjelesna težina je značajno korelirala s prividnim klirensom (klirens se povećao s povećanjem tjelesne težine) i prividnim volumenom distribucije. Dob je također imala utjecaj na oba parametra. Taj učinak je bio izražen kod mlađe dojenčadi, a smanjivao se s povećanjem dobi, da bi postao zanemariv u dobi od oko 4 godine. U obje populacijske farmakokinetičke analize primijećen je približno 20 %-tni porast prividnog klirensa levetiracetama kada se primjenjivao istodobno s antiepilepticima (AED) koji induciraju enzime. 5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene Neklinički podaci ne ukazuju na posebne rizike za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja farmakologije sigurnosti, genotoksičnosti i kancerogenosti. Štetni učinci koji nisu opaženi u kliničkim ispitivanjima, ali su uočeni u štakora i u manjoj mjeri u miša, pri razinama izloženosti sličnim razinama izloženosti u čovjeka, te koji bi mogli biti relevantni za kliničku primjenu, bili su promjene na jetri, što ukazuje na adaptivan odgovor, kao što je povećana težina i centrilobularna hipertrofija, masna infiltracija i porast jetrenih enzima u plazmi. Kod mužjaka i ženki štakora roditeljske i F1 generacije nisu primijećeni štetni učinci na plodnost ili reprodukciju u dozama do 1800 mg/kg/dan (6-erostruka vrijednost najveće preporučene doze za čovjeka izražena u mg/m2 ili na osnovi izloženosti). Dvije studije embrio-fetalnog razvoja (EFD) provedene su na štakorima pri 400, 1200 i 3600 mg/kg/dan. Pri 3600 mg/kg/dan, u samo jednoj od 2 EFD studije, opaženo je blago smanjenje fetalne težine povezano s marginalnim porastom skeletnih varijacija/manjih anomalija. Nije bilo učinka na mortalitet embrija i nije bilo porasta incidencije malformacija. NOAEL (No Observed Adverse Effect Level, razina pri kojoj se ne uočavaju štetni učinci) za gravidne štakorice iznosila je 3600 mg/kg/dan (12-erostruka vrijednost najveće preporučene doze za čovjeka izražena u mg/m2), a za fetuse 1200 mg/kg/dan. Četiri studije embrio-fetalnog razvoja provedene su na zečevima uz doze od 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg/dan. Razina doze od 1800 mg/kg/dan inducirala je izraženu maternalnu toksičnost i smanjenje fetalne težine povezano s porastom incidencije fetusa s kardiovaskularnim/skeletnim anomalijama. NOAEL je za gravidne ženke iznosio < 200 mg/kg/dan, a za fetuse 200 mg/kg/dan (što je jednako MRHD-u, Maximum Recommended Human Dose, izraženom u mg/m2).

H A L M E D

04 - 03 - 2013

O D O B R E N O

16/18

Studija peri- i post-natalnog razvoja provedena je na štakorima s dozama levetiracetama od 70, 350 i 1800 mg/kg/dan. NOAEL je iznosio ≥ 1800 mg/kg/dan za F0 ženke te za preživljenje, rast i razvoj za F1 potomstvo do odbića (6-erostruka vrijednost najveće preporučene doze za čovjeka izražena u mg/m2). Neonatalne i juvenilne animalne studije na štakorima i psima demonstrirale su da nije bilo štetnih učinaka prema bilo kojem od standardnih razvojnih ili maturacijskih ishoda pri dozama do 1800 mg/kg/dan (x 6-17 MRHD na osnovi mg/m2). 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1 Popis pomoćnih tvari Jezgra: Povidon K25 Celuloza, mikrokristalična Karmelozanatrij, umrežena Krospovidon Silicijev dioksid, koloidni, bezvodni Talk Magnezijev stearat Film ovojnica za 250 mg: Hipromeloza Hidroksipropilceluloza Makrogol 6000 Titanijev dioksid (E171) Talk Indigo carmine (E132) Film ovojnica za 500 mg: Hipromeloza Hidroksipropilceluloza Makrogol 6000 Titanijev dioksid (E171) Talk Željezov oksid, žuti (E 172) Film ovojnica za 750 mg: Hipromeloza Hidroksipropilceluloza Makrogol 6000 Titanijev dioksid (E171) Talk Željezov oksid, crveni (E 172) Željezov oksid, žuti (E 172) Film ovojnica za 1000 mg: Hipromeloza Hidroksipropilceluloza Makrogol 6000

H A L M E D

04 - 03 - 2013

O D O B R E N O

17/18

Titanijev dioksid (E171) Talk 6.2 Inkompatibilnosti Nije primjenjivo. 6.3 Rok valjanosti

2 godine 6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka Čuvati u originalnom pakovanju zaštićeno od vlage. 6.5 Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika) Luego 250 mg filmom obložene tablete su pakirane u OPA/Al/PVC - Al blistere, uložene u kutije koje sadrže 60 filmom obloženih tableta. Luego 500 mg filmom obložene tablete su pakirane u OPA/Al/PVC - Al blistere, uložene u kutije koje sadrže 60 filmom obloženih tableta Luego 750 mg filmom obložene tablete su pakirane u OPA/Al/PVC - Al blistere, uložene u kutije koje sadrže 60 filmom obloženih tableta. Luego 1000 mg filmom obložene tablete su pakirane u OPA/Al/PVC - Al blistere, uložene u kutije koje sadrže 60 filmom obloženih tableta. Sve veličine pakovanja ne moraju biti dostupne na tržištu. 6.6 Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka i

otpadnih materijala koji potječu od lijeka Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima. 7. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA

U PROMET Sandoz d.o.o., Maksimirska 120, Zagreb, Republika Hrvatska 8. KLASA RJEŠENJA O ODOBRENJU ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U

PROMET Luego 250 mg filmom obložene tablete: UP/I-530-09/12-01/263 Luego 500 mg filmom obložene tablete: UP/I-530-09/12-01/264 Luego 750 mg filmom obložene tablete: UP/I-530-09/12-01/265 Luego 1000 mg filmom obložene tablete: UP/I-530-09/12-01/266

H A L M E D

04 - 03 - 2013

O D O B R E N O

18/18

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U

PROMET/DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

30.10.2012./- 10. DATUM REVIZIJE SAŽETKA OPISA SVOJSTAVA LIJEKA /-

H A L M E D

04 - 03 - 2013

O D O B R E N O