Gygyszeripar, Gygyszerkutats j trendek 1990-2010

Semmelweis Egyetem, Gygyszerszi Kmiai Intzet igazgat: Prof. Dr. Noszl Bla az MTA doktoraSzakgygyszerszkpzs, I. vf. 2010. mjus 8.Kksi Jzsef SE GyKI

ttekintsGygyszeripar: trendezdsek, globalizci, biotechnolgia, high tech, innovci, me-too drugGygyszerkutatsi s fejlesztsi folyamatStrukturavlts, kooperci

Szmtgpes (Informatikai) kzeltsek

Kmiai-informatikaQSARVirtulis kombinatorikus kmiaMolekulris Diverzits AnalizisVirtulis Screening

AutiparGygyszeripar Piaci rszeseds & verseny

Globalizci

A gygyszeripar vilgpiaci ttekintsbenGloblis gazdasg

Fldrajzi s szerkezeti trendezdsTvol-keleti orszgok - nagy gyrt kapacitsok tteleptse, ill. kialaktsa krnyezeti kmiai kiszortsKina, India a hatanyag beszlltkKina, India, (Brazilia, Oroszorszg) dinamikus piacbvls

Kiszerel s formull zemek vilghlzata

Generikus ksztmnyek nvekv gazdasgi slya

Kutatsi profil tstrukturldsa 30% formulls, nanotechnolgia

Kutatsi kapacitsok koncentrlsa s kls mikro-kooperci

Szigorod krnyezetvdelemi s energia kibocstsi elrsok

Demogrfia Egyre elterjedtebb s nvekv neuropszicholgiai betegsgek:- Schizophrenia (3 milli)- Parkinson kr (1.5 milli)- Alzheimer kr (4 milli)- Pnikbetegsg (>> 5 milli)- Depresszi (> 20 milli)- Stroke (3 milli)- Traumatikus agykrosodsok (2.5 milli)- Fjdalom (#1 Pciens panaszok)

SE GyKIGygyszerkutats 2000Gygyszerfejleszts utn

GYGYSZERKUTATS originlis generikusMdszerek, stratgik: - 1960hagyomnyos (tapasztalati) mdszerek 1960 1990racionlis gygyszertervezsQSAR, CADD 1990 2003HTS, kombinatorikus kmia 2003 - posztgenomika korszaka

j gygyszer fejlesztsi kltsgeinek nvekedse

Gygyszerkutatsi folyamat

Id s pnz12 - 24 v1 gygyszer50,000 - 5,000,000 vegyletet kell gyakran screenelni,hogy egy gygyszert talljunk500 - >2000 milli $>1,000 tallat12 vezr6 gygyszerjelltFelfedezs s preklinikai fzis Klinikai fzis: Fsis I, : Fsis II, : Fsis III

Gygyszerkutatsi folyamat1 gygyszer kifejlesztse 15-20 vKltsge 500 milli 2millird $ vente 20-30 j gygyszert vezetnek beA gygyszer vilgforgalom vi rtke 600 millird $ A gygyszerkutats vi kiadsa 30-40 millird $

KutatsFEJLESZTSBEVEZETST E R M E L SKoncepciSzintzisBiolgiai vizsglatok

OptimalizlsAktivitsSzelektivitsOrlis abszorpciHatstartam

Preklinikaivizsglatokin vitrollatksrletek

MretnvelsFizikai-kmiai vizsglatokAnalitikaStabilitsFarmakokinetikaFormullsTrzsknyvezsHumn klinikai vizsglatok

Fzis I

Fzis II

Fzis III2-4 v5-10 000molekula 1-2 v50 6-8 v10 3 1 1-2 vA GYGYSZERKUTATS FOLYAMATA

Technolgia trend a gygyszerkutatsbanHumn Genom Projekt Post-Genom idszak Gninformci Protein informci Protein funkcik j gygyszer clpontok-Nagy teljestmny technolgik Nagy tereszt kpessg tesztek Teszt eredmnyek Kombinatorikus kmia Kmiai knytrak ADME/Tox (Abszorpci, Megoszls, Metabolizmus, Kivlaszts, Toxicits)Szmtgpes Technolgik, Bioinformatika Genomika Informatika, Proteomika Informatika, Kmiai Informatika, Metabolikus Informatika Informatikai rendszer integrci Komputeres gygyszertervezs s optimalizci

Jelenlegi gygyszerclpontok biokmiai osztlyaiReceptorokEnzimekHormonok s faktorok 10%DNS 2%Nukler receptorok 2%Ioncsatornk 5%Ismeretlen 7%45%28%A kzel 500 clpont a humn genomika fejldsvel 10000-re nvekszik

Genomika trtnete1900 DNS kromoszma elmlet1953 DNS szerkezetnek megfejtse1980 Az els komplett orgamizmus genom szekvencia FX174 - 5,386 bzis pr, kilenc proteint kdol. (~5Kb)1995 Haemophilus influenzea genom szekvencia (flu bacteria, 1.8 Mb)1996 Saccharomyces cerevisiae (baker's yeast, 12.1 Mb) 1997 E. coli (4.7 Mb) 2000Pseudomonas aeruginosa (6.3 Mbp) A. thaliana genom (100 Mb) D. melanogaster genom (180Mb)

2003 The Big One (3 Gb) humn genom 2009 3D humn genom

A humn genom szmokban

2 mter DNS; 23 pr kromoszma; 3,000,000,000 bp; 35 M (frfi 27M, ni 44M); 23,000-25,000 gn (Genom 2%-a, 40% aktiv) 100.000 protein 1,000,000 klnfle humn antitest (exon,intron)

1cMorgan = 1 milli bzispr (1Mb)

Genetikai trkp s mkdsi biokmiai grf modell

Gene FunctionsHumn genom funkcionlis feltrkpezse

3D Humn Genom

3D Humn GenomHilbert grbeErez Lieberman-Aiden, et al. Job Dekker5Comprehensive Mapping of Long-Range Interactions Reveals Folding Principles of the Human GenomeScience 326, 289 (2009);

Posztgenom korszakKomparativ GenomikaGenom sszehasonlt analiziseFunkcionlis GenomikaGnfunkcik feltrkpezseStrukturlis GenomikaTeljes genom mkdsi mechanizmus Proteomika (PROTEin s genOM)Genom ltal kdolt fehrjkKvalitativ s kvantitativ vizsglata

Gygyszerszeti BiotechnolgiaSzvetkulturk, l sejtek vagy a sejtek enzimeinek felhasznlsa olyan termkek ellltsra, amelyeket diagnosztikus, terpis s gygyszer clbl alkalmazunk.

Van Noordwijk

F biotechnolgiai technikkRekombinns DNS technolgia (klnozs)Polimerz lncreakci (PCR)Monoklonlis antitestekNukleotid blokd (antiszensz, iRNS)Gn terpiaGenomikaOligonukleotid kmia Sznhidrt kmia Kombinatorikus kmiaProtein engineeringMolekula modellezsKis-molekuls kmia

Biotech Gygyszerfejleszts 2008371 biotechnolgiai medicina ll fejleszts alatt kzel 200 betegsg j kezelsre

250 milli beteg kezelsben hasznlnak mr biotechnolgiai ton kifejlesztett gygyszert s vakcint.

Biotechnolgiai Medicink/Vakcink a fejlesztsben Terpis kategorik szerint

Chart1

29

13

19

22

28

5

39

26

3

11

3

11

7

175

9

19

19

Sheet1

Others DiseasesTransplantationSkin DisordersRespiratory DiseasesNeurological DisordersInfertilityInfectious DiseasesHeart DiseasesGrowth DisordersGenetic DisordersEye ConditionsDigestive DisordersDiabetesCancerBlood DisordersAutoimmune DisordersAIDS/HIV Infection

291319222853926311311717591919

Sheet1

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

Sheet2

Sheet3

Biotechnolgiai Medicink/Vakcink a fejlesztsben Termk kategorik szerint

Chart2

83

98

4

4

14

59

6

12

5

5

17

25

3

3

6

16

9

Sheet1

OthersVaccinesSignalingRecombinant Soluble ReceptorsRecombinant Human ProteinsMonoclonal AntibodiesInterleukinsInterferonsImmune-based TherapyHuman Growth HormonesGrowth FactorsGene TherapyErythropoietinsColony Stimulating FactorsAngiogenesis InhibitorsCellular TherapyAntisense

8398441459612551725336169

Sheet1

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

Sheet2

Sheet3

Hagyomnyos gygyszerfejlesztsKnyvtrGygyszer jelltek*Screening* Kutats kiterjeszts*Adat Analizis*Kmiai kutats

Gygyszerkutatsi szerkezeti s informcis rendszer

Hatanyag keress folyamataOlyan j vegyletek azonostsa, melyek gygyszerfejlesztsre felhasznlhatak

Vegyletek (tz, szz) ezer szmra kszlnek s kerlnek tesztelsre minden vben (screening)tesztek ltalban egyszer ktdsi tesztek (ktdik-e a molekula a cl-proteinhez?)

Tesztels kt fzisban trtnikVezrmolekula generls (ktd molekult tallni)Vezrmolekula Optimalizci (molekult tallni amely jobban ktdik)

kmiai hasonlsg mindkt fzisban fontos

Vezrmolekula OptimlsHa a vezrmolekult megtalltuk, a kvetkezkben hasonl molekult keresnk, amely mg jobban ktdik

Hasonlsgi keress korbban szintetizlt vagy kereskedelmileg hozzfrhet molekula adatbzisbl,

Utols lpcs, gygyszerkmikus a vezrmolekuln specifikus talakitsokat vgez a ktdsi affinits megjavtsa cljbl, mellkhatsok cskkentse vgett

Az j stratgia a gyakorlatban2002-ben felmrs: 9 vezet gygyszergyrnl, hogyan jutnak a lead molekulkhoz?2 multinl 100%-ban CC+HTS

Standard Vezrmolekula kzeltsCl azonostsa (enzim, receptor, ion csatorna, transzporter)

DNS s protein szekvencia meghatrozsa

Protein szerkezet s funkci tisztzsa

Terpis koncepci bizonytsa llatokon (knock-outs)

Nagyteljestmny molekula screen assay kifejlesztse

Tmeges screening s/vagy clzott szintzis program

Egy vagy tbb vezrmolekula kivlasztsa

Gygyszerclpontok s hatsmechanismusokEnzimek inhibitorok (reversibilis, irreversibilis)

Receptorok agonistk s antagonistk

Ion Csatornk blokkolk

Transporterek uptake inhibitorok

DNA interkalcis gensek, antiszensz hatanyagok

Vegyletek kihullsa a fejlesztsblElgtelen biofarmciai tulajdonsgok, 39%

Hatkonysg hinya, 29%

Toxicits, 21%

Piaci szempontok, 6%

Gygyszerjellt gygyszerszer tulajdonsgait mr korai fzisban figyelembe kell venni

Szigor ADME kvetelmnyek:

Kisrletes szablyokLipinski szably (MW, cLogP, #HD, #HA)GygyszerszersgAjay & Murcko (J Med Chem, 1998, 41, 3314-3324) Sadowski & Kubinyi (J Med Chem, 1998 , 41, 3325-3329)

Lipinski 5-s szably (1)Molekulasly 500 (opt = ~350)# Hidrognkts Akceptorok 10 (opt = ~5)# Hidrognkts Donorok 5 (opt = ~2)-2 < cLog P < 5 (opt = ~3.0)# Rotl ktsek szma 5

1: C. Lipinski et al, Adv. Drug. Del. Rev, 23, 3-25 (1997)Gygyszerszer viselkedsGygyszerjellt gygyszerszer tulajdonsgait mr a fejleszts korai fzisban figyelembe kell venni !

Biohozzfrhetsg s LogPLog P = Oktanol/vz megoszlsi hnyados (logKOW)

Meghatrozza a molekulk biohozzfrhetsgthidropfb/hidrofil egyenslyhidrofil elgg, hogy vizoldhat legyen (vr)hidrofb elgg, hogy tjusson a sejt membrnokon

Jellemz rtkintervallum: -3 (nagyon hidrofil) s +7 (nagyon hidrofb) kztt

Legtbb gygyszermolekula LogP rtkei 2-4 kztt

Megfelel farmakokinetikai tulajdonsgotbefolysol tnyezk(FK)VzoldkonysgMembrn passziv permeabilitsCytochrome P450 activitsPlazma protein ktdsEfflux pumpa s aktiv transzportGygyszerszersg Ajay & Murcko (J Med Chem, 1998, 41, 3314-3324) Sadowski & Kubinyi (J Med Chem, 1998 , 41, 3325-3329)

Alap Modellezsi StrategikIsmerjk

Alap Modellezsi Strategik

Nem ismerjk

Alap Modellezsi Strategik Ha a cl-receptor 3D strukturjt Ligand-alap molekulatervezsKulcsok varilsval kvetkeztetnk a zrraKtzseb kikvetkeztetse Nem ismerjk

QSAR s gygyszertervezs

Kvantitativ Szerkezet-hats sszefggs(QSAR) Modellek

VegyletkszletActivitsi adatok (Y) Molekulris Descriptorok (Xi)QSARY = f(Xi)InterpretlsPredikci

Molekulris Descriptorok TpusaiFelpts, Topolgia

2-D szerkezeti formula ElektrosztatikusGeometriai3-D forma s szerkezetKvantumkmiai

Termodinamikai

Descriptorok kpzse s tabulzsaKvantitativ Szerkezet-hats sszefggs (QSAR) Modellek

Compound

Activity (pKi)

"Y"

Descriptors (Xi)

Mol. Vol. (3) LogP Dipole Mom ()

1

2.34

420

2.8

0.97

2

1.89

332

4.6

2.23

3

0.23

198

-0.3

3.36

4

3.67

467

3.7

0.45

5

2.55

359

-1.5

1.77

etc.

etc.

etc.

etc.

etc.

QSAR Modellek felptse(kis.tulajdonsg/ aktivits) (molekula descriptorok)

Y = f(Xi)

Nem-tesztelt vegyletek aktivitsnak predikcija

QSAR modellek,mint prediktv ezkzk hasznlataj vezrmolekula:Validlt QSAR modell: pKi = 0.52 (Vi) + 0.27 (logPi) - 0.38 (i)VlogPHOOH

Gygyszerkutatsi Stratgia Vezrmolekula keressi knyvtrak: nagy kmiai diverzitsvaldi s virtulis molekula adatbsisok kutatsa

Vezrmolekula optimalizcis knyvtr: nagy hasonlsgnagyteljestmny kombinatorikus kmia alkalmazsa

Gygyszer-szer karakter fontosabb mint a szintetikus hozzfrhetsgGygyszerkmia fontossga s ismert szrinek alkalmazsa

Virtulis ScreenelsNagyszm tesztelni kvnt molekula esetn meg kell adni a proritsokatA szrs emelked finomitsi szintje maximlja a potencilis vezrmolekulk szmt Gygyszerszersgi megfontolsokHasonlsgi keress( 2D s 3D) kezdeti gyenge vezrmolekulk felhasznlsval3D szubstruktra keress egy lehetsges farmakofr sma azonostsra Dokkoltats az ismert biologiai clpont 3D struktrjhoz

2D Szubstruktra keress

2D Hasonlsgi lekrdezs

3D Fragmensekmindegyik fragmens 3 farmakofr pontbl lla pontok kztti tvolsgokat s szgeket hasznljuk fel egy ujjlenyomat kpzsre4-pontos farmakofr fragmenseket is hasznlnak

Klnbz felhasznlk a farmakofr pontokat kiss klnbz mdon definiljk

3D Szubstruktra keressTrbeli kapcsolatokKtstvok s szgek tartomnynak definilsa Konformci megadsaltalban a legalacsonyabb energij

BioizosztrekKmiai csoport egy hasonl csoportot kpes utnozni.Szmos helyettesits a molekulban hasonl biolgiai aktivitst eredmnyez a hasonlsgtovbbi pldi

Forgalomban lv gygyszerek 70%-a bioizoszterHelyettestsek eredmnye!!!

Nhny Bioizosztr

Representativ vegyletek szelektlsaVirtulis knyvtrakbl

Az sszes molekulbl vlasztunk egy diverz alkszletet

Kmiai trSzllit A: biborSzllit B: srgaSzllit C: zldSzllit D: pirosDescriptor-1Descriptor-2Descriptor-3

Kombinatorikus knyvtrak Exponencilis nvekedseKombinatorikus Robbans!!!

Kell diverzitsCseklydiverzits

From QSPR models, select those molecular features that are associated with optimal performance propertySynthesize known molecules within cluster Design and synthesize new scaffolds within cluster123A Modelltl a Racionlis tervezsig s szintzisig

Kirlis vlts (chiral switch):Enantiomerek keverkt (racm elegyet) tartalmaz gygyszerekjbli kifejlesztse s engedlyeztetse egyetlen enantiomert (az eutomert) tartalmaz gygyszerr.Enantiomer: azonos sszegkpletek tkrkpi pr molekulk, fedsbe nem hozhatk eutomer: a hatsos izomer disztomer: a kevb hatsos; hatstalan vagy toxikus izomer

j gygyszerek1992: 20% tiszta enantiomer2002: mr 75% ilyenGygyszerkutats: de novo fejleszts: a hatkony enantiomert kirlis vlts: egy racm gygyszert a szabadalmi oltalom lejrta eltt az eutomer kvetpl. (R,S) - omeprazol (LOSEC) (S) (-) esmoprazol (NEXIUM) (R,S) - ofloxacin (TARIVID) (S) (-) levofloxacin (CRAVIT)Ez j tendencia

enantiomerek: nincs kztk hatsbeli klnbsg hatserssgbeli differencia van a kt antipd eltr biolgiai hats a disztomer hatstalan a disztomer toxikusMirt j ez?az enantiomereket a szervezet eltr gensknt ismeri fel(chiral discrimination)a receptorok kirlisak

Az enantiomerek azonos hatsak(R,S)-ibutilid (CORVERT) K+-antagonista hats antiarritmis szer S-ibutilidR-ibutilid

Az enantiomerek eltr hatserssgekNorepinefrin

( 5. domn )R-Norepinefrin ktdse a receptorhoz

Az enantiomerek klnbz biolgiai hatsakR,S-fluoxetin (PROSAC, FLOXET, DEPREXIN, PORTAL, etc.) R-fluoxetin S-fluoxetin antidepresszns migrn ellenes

Az enantiomerek egyms hatst kedvezen kiegsztik(R,S)-tramadol (CONTRAMAL, ADAMON, TRAMADOLOR, TRAMALGIC)(+) izomer: receptor agonista major analgetikus 1/3800 morfin hats(-) izomer: SRI s NERI antidepresszv 1/20 imipramin hats

A disztomer hatstalan(+) S -deprenil (JUMEX) (+) S - deprenil (-) R -deprenil MAO-gtl hatstalan

A disztomer toxikustalidomid(+) R-talidomid (-) S-talidomid szedatvteratogn

SSZEGZS racm gygyszerek kora lejrt az eutomert kell hasznlni de alaposan ki kell vizsglni a disztomer hatst is mindez fejlett technolgit ignyel enantiomer-szelektv szintzis rezolvlsi technikk enantiomer-tisztasg vizsglat (HPLC, CD)

Outer circle : GO categoriesInner citcle: Celera Panther categories

41.7% unknown functions.From Hit Generation to Lead Identification section, 3 slides Page18This analysis led to a simple mnemonic which we called the Rule of 5because the parameter cutoffs all contained 5s.Namely that poor absorption or permeation are more likely whenthere are:More than 5 H-bond donorsThe MWT is over 500The CLog P is over 5 (or MLOGP is over 4.15)The sum of Ns and Os is over 10Substrates for transporters and natural products are exceptionsAlthough this rule is very simple, it works remarkably well provided you understand its limitations. First, it only works because the physical property profile of medicinal compounds being currently made is quite far outside that of marketed drugs.Secondly, it doesn't work for compounds that are of natural product origin or have structural features originally derived from natural products, for example antibiotics, antifungals. The likely reason is the important roles of transporters in these classes.