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Prof. Dr. Peter DregerInnere Medizin VUniversitätsklinikum Heidelberg

GVHD nach allogenerStammzelltransplantation –die Zähmung dernützlichen Bestie

05.11.2011

Hämatopoetische Stammzellen

Hämatopoetische Stammzellen:- Quelle der Blutbildung- Befinden sich üblicherweise

im Knochenmark

Hämatopoetische Stammzellensind nicht zu verwechseln mit Embryonalen Stammzellen!

Hämatopoetische Stammzellen

Stammzelltransplantation (SZT)

= Übertragung blutbildenderStammzellen nach Zerstörung der Knochenmarkfunktion

Stammzelltransplantation: wozu?

reife Vorläuferzellen: (myeloisch)

(throm- bopo- etisch)

(rot)

reifeZellen

unreife Vorläuferzellen

Stammzelle

Hämatopoetische Stammzellen:Bedeutung für die Blutbildung



(rot)

reifeZellen


Stammzelle

Hämatopoetische Stammzellen:Proliferationsaktivität



(rot)

reifeZellen


Stammzelle

Tumor mit hoher Proliferationsaktivität: Z.B. Standard-Risiko-AML



(rot)

reifeZellen


Stammzelle

Chemoth.Hochdosis

Tumor mit hoher Proliferationsaktivität: Hochdosis-Chemo



(rot)

reifeZellen


Stammzelle

Chemoth.

Tumor mit hoher Proliferationsaktivität: Wirkung von Hochdosis-Chemo

Hochdosis



(rot)

reifeZellen


Stammzelle

Tumor mit mittlerer Proliferationsaktivität: Z.B. Myelom



(rot)

reifeZellen


Stammzelle

Tumor mit mittlerer Proliferationsaktivität: Hochdosischemo + autologe Transplantation

Woher neue Stammzellen nehmen?

autologe SZT- Stammzellen kommen vom

Patienten selbst

Wie kann man Stammzellen für die Transplantation gewinnen?

- direkt aus dem Knochenmark

- aus dem Blut, nachdem durchGewebshormone (Neupogen,Granocyte) Stammzellenaus dem Knochenmarkausgeschwemmt wurden



(rot)

reifeZellen


Stammzelle

Tumor mit mittlerer Proliferationsaktivität: Hochdosischemo + autologe Transplantation

Autologe HSCT in Deutschland

Aber was tun bei…



(rot)

reifeZellen


Stammzelle

Tumor mit geringer Proliferation / Chemo-Resistenz: MDS, CLL, Hochrisiko-AML, u.a.



(rot)

reifeZellen


Stammzelle

Chemoth.Autologe SCT

Tumor mit geringer Proliferation / Chemo-Resistenz: Versagen der auto-SCT

Einsatz für die nützliche Bestie !

Woher neue Stammzellen nehmen?

autologe SZT- Stammzellen kommen vom

Patienten selbst

allogene SZT- Stammzellen kommen von einem

gesunden Spender - auch das Immunsystem wird übertragen!

Knochenmarksaplasie

Hochdosistherapie +Immunsuppression

Leukapherese (1-3x)

Neupogen, Granocyte

SZ-Übertragung

Erholung der Blutbildung nach 2-3 Wochen

Tieffrieren -196°C

Patient Spender

4 Tage

Prinzip der allogenen Stammzelltransplantation

Folge der allogenen SCT:Genetischer „Chimärismus“

Chimäre:Fabelwesen der altgriechischenMythologie

Chimärismus:Vorhandensein von Zellen mitdem genetischen Muster verschiedener Individuen in einem Individuum

Chimäre von Arezzo, 4. Jh. V. Chr.

Folge der allogenen SCT:Genetischer „Chimärismus“

Chimäre:Fabelwesen der altgriechischenMythologie

Chimärismus:Vorhandensein von Zellen mitdem genetischen Muster verschiedener Individuen in einem Individuum

Chimäre von Arezzo, 4. Jh. V. Chr.

Nützliche Bestie!

Wie wirkt die allogene HSCT?- über die Hochdosistherapie

und das neue Immunsystem!

T CD4

APC

TU

Cytotoxizität

TCR / HLA I

TCR / HLA II

TCR / HLA I

Spender-Immunzellen

Patienten-Tumorzellen



(rot)

reifeZellen


Stammzelle

Tumor mit geringer Proliferation / Chemo-Resistenz: MDS, CLL, Hochrisiko-AML, u.a.



(rot)

reifeZellen


Stammzelle

Konditionierung-Chemotherapiezur allogenen Transplantation

Chemoth.Reduzierte Chemotherapie



(rot)

reifeZellen


Stammzelle

Allogene Transplantation: Effekt des neuen Immunsystems



(rot)

reifeZellen


Stammzelle

Allogene Transplantation: Spenderstammzellen übernehmen die Blutbildung

Allogene HSCT in Deutschland

2010: Total Allotransplantationen

Spender: verwandt vs. unverwandt

DRST gesamt(n = 16.744)

ALL CR1ALL >CR1AML CR1AML >CR1CMLMPS/MDSCLLNHLMyelom

Heidelberg(n = 704)

Allo-HSCT: Indikationen

Das Problem ist…

…die GVHD

Akute GVHD(innerhalb der ersten 3 Monate)

Haut

Darm

Leber

Chronische GVHD(v.a. bei Ausschleichen der Immunsuppression)

Haut

Darm

Leber

Chronische GVHD:

Hautbefall

Chronische GVHD(v.a. bei Ausschleichen der Immunsuppression)

Haut

Darm

Leber

Tränendrüse

Lunge

Mund

Muskeln und Gelenke

Chronische GVHD:Befall der Mundschleimhaut

Chronische GVHD:Befall der Zunge

Gratwanderung(Steuerung des neuen Immunsystems)

Immun-suppressiva(„Bremse“):CSA (Sandimmun)

Tacrolimus (Prograf)

MMF (Cellcept, Myfortic)

Sirolimus(Rapamune)

Cortison (Decortin)

Immun-stimulation(„Gaspedal“):Spenderlymphozyten (DLI)

Interferon

Lenalidomid(Revlimid)

Fallbeispiel (Patientin, 67 Jahre):September 2010: Diagnose AML vom Hochrisikotyp.

Bis Nov. 2010: 2x Chemotherapie, Vollremission.Passender Fremdspender gefunden.

Dezember 2010: Rückfall der AML.

Dez. ‘10/Jan. ‘11: Chemotherapie -> alloSZT.

Bis März 2011: Gute Erholung. Vollremission. 100% Spenderchimärismus. Reduktion CSA.

April 2011: Rückfall der AML. Stopp CSA.

Fallbeispiel (Patientin, 67 Jahre):Mai 2011: Akuter Schub einer GVHD

(Durchfall, Hautjucken, Schwäche)Start CSA + Cortison.

Bis Juni 2011: Rückbildung der GVHD-Symptome,Besserung des BB, 100% Spenderchimärismus.Reduktion der Immunsuppression

Jetzt: Anhaltende Vollremission, gute Lebensqualität!Bei geringer Immunsuppression.

Fallbeispiel AML: Verlauf

Immunsuppression Immunsuppression

GVHD

Patientenmuster Spendermuster

Monat nach SZT:

SZT

0

50

100

150

200

-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Thrombo /nl % Eos (GVHD)

-3 0 3 6 9 12 15 18 21Monate nach mini-allo-SZT

1E-5

1E-4

1E-3

1E-2

1E-1

1CLL-Zellen (PCR)

CSA cGVHD

+ + - - - - - PCR

1E-4

1E-3

1E-2

1E-1

1E+0

1E+1CLL-Zellen (FACS)

Fallbeispiel CLL:

Zusammenfassung• Die allogene Stammzelltransplantation beseitigt die

Leukämie durch Aktivität des mit übertragenenSpender-Immunsystems.

• Immuneffekt zu stark -> GVHD

• Immuneffekt zu schwach -> Rückfall

• Entscheidend für den Heilerfolg ist die adäquateSteuerung des neuen Immunsystems v.a. durchgeeignete Dosierung der Immunsuppression.

HD: Gesamtüberleben AML/MDSEffekt Alter

0 12 24 36 48 60 720

20

40

60

80

100

18-49 (n=94)50-59 (n=52)60-70 (n=69)

Monate

% Ü

berle

ben

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