1

แนวทางเวชปฏบตการใชสารชวภาพ ในการรกษาโรคขออกเสบรมาตอยด (Guideline for Biological Therapy in Rheumatoid Arthritis)

สมาคมรมาตสซมแหงประเทศไทย

ปจจบนมการน ายาในกลม biologic agents มาใชในการรกษาผปวยโรคขออกเสบรมาตอยด (rheumatoid arthritis, RA) เพมขนเปนล าดบ โดยเฉพาะในรายทไมตอบสนองหรอตอบสนองไมเพยงพอตอการรกษาดวยยามาตรฐานทมคณสมบตปรบเปลยนการด าเนนโรค (disease modifying antirheumatic drugs, DMARDs) โดยยาในกลม biologic agents ทไดรบการขนทะเบยนจากคณะกรรมการอาหารและยาของประเทศไทยในปจจบนมอย 4 ขนาน คอ ยาในกลม tumor necrosis factor inhibitor ซงไดแก etanercept (ETA) และ infliximab (IFX) ยาทออกฤทธเปน interleukin 6 receptor antagonist ไดแก tocilizumab (TCZ) และยาในกลม anti-CD20 ไดแก rituximab (RTX) จากขอมลการศกษาในตางประเทศยอมรบวายากลมนมประสทธภาพดและคมคาในการรกษาโรคขออกเสบรมาตอยด ดวยเหตทการรกษาดวยยากลมนมคาใชจายสงมากและจ าเปนตองใชยาอยางตอเนองในระยะยาว ดงนนเพอใหการใชยา biologic agents ในผปวยโรคขออกเสบรมาตอยดเปนไปอยางเหมาะสมและคมคา สมาคมรมาตสซมแหงประเทศไทยจงด าเนนการรวบรวมขอมลและจดท าแนวทางในการใชยากลม biologic agents ส าหรบผปวยโรคขออกเสบรมาตอยดของประเทศไทย เพอใหการใชยาดงกลาวเปนไปในทศทางเดยวกน โดยมระบบตดตามเพอประเมนประสทธผลการรกษาและการเฝาระวงผลขางเคยงทอาจเกดขน วตถประสงค

1. เพอใหการรกษาผปวยโรคขออกเสบรมาตอยดดวยยากลม biologic agents เปนไปในแนวทางเดยวกน

2. เพอใหผปวยโรคขออกเสบรมาตอยดไดรบประโยชนสงสดจากการใชยาในกลม biologic agents

3. เพอใหการรกษาดวยยากลม biologic agents ในโรคขออกเสบรมาตอยดเกดความคมคาและไดประโยชนสงสด (cost-effectiveness)

กลมเปาหมาย

1. ส าหรบอายแพทยโรคขอและรมาตสซมและแพทยผเชยวชาญในการรกษาโรคขออกเสบรมาตอยด เพอใหการใชยากลม biologic agents เปนไปในแนวทางเดยวกน

2

2. ส าหรบแพทยทวไป พยาบาลวชาชพช านาญการดานการดแลผปวยโรคขอ และบคคลากรทางการแพทยอนๆทเกยวของ เพอใชเปนแนวทางในการเฝาตดตามผลขางเคยงจากการใชยากลมน องคประกอบของแนวทางในการใชยากลม biologic agents ในผปวยขออกเสบรมาตอยด 1. ขอบงช (indication) ผปวยจะตองมคณสมบตครบเกณฑทกขอดงตอไปน

ไดรบการวนจฉยโรคขออกเสบรมาตอยดครบถวนตามเกณฑของ ACR revised criteria 1987 (ภาคผนวกท 1)

มความรนแรงของโรคระดบปานกลางจนถงรนแรงมากโดยม disease activity score 28 (DAS 28) 5.1 (ภาคผนวกท 2)

ไมตอบสนองตองการรกษาดวยยา DMARDs มาตรฐาน (ภาคผนวกท 3) หรอมขอหามในการใช DMARDs อยางมนยส าคญ หมายเหต: ในกรณทมการใชเพรดนโซโลนขนาดต าไมเกน 10 มก.ตอวน รวมดวย ผปวยจะตองไดรบยาในขนาดคงทอยางนอย 1 เดอนกอนพจารณาใชยาในกลม biologic agents และตองใชในขนาดคงท (หรอลดขนาดลงได) จนถงวนประเมนประสทธภาพของยา 2. ขอหามใช (contraindication) (ภาคผนวกท 4) 3. การประเมนผปวยกอนใหยา (pretreatment screening) (ภาคผนวกท 5, 6)

4. ขนาดและการบรหารยา (dosage and administration)

Anti-TNF agents Etanercept (25, 50 มก. prefilled-syringe) 25 มก. ฉดเขาใตผวหนงสปดาหละ 2 ครง

หรอ 50 มก. ฉดเขาใตผวหนงสปดาหละครง พจารณาใหรวมกบ methotrexate (ถาไมมขอหาม) เพอเพมประสทธภาพการรกษา

Infliximab (100 มก. / ขวด) เรมในขนาด 3 มก. / กก. / ครง เจอจางใน 0.9% NSS 250 มล. หยดเขาหลอดเลอดด าในเวลาไมนอยกวา 2 ชวโมง ทสปดาห 0, 2, 6 และตอดวยทก 8 สปดาห โดยใหรวมกบยา methotrexate (ถาไมมขอหาม) หากการตอบสนองไมเปนทนาพอใจหลงจากรกษา 6 เดอน พจารณาเพมขนาดยาเปน 5 มก. / กก. / ครง หยดเขาหลอดเลอดด า ทก 8 สปดาห

3

Anti-CD20 agent Rituximab (500 มก./ขวด) ใหในขนาด 500 - 1,000 มก.1-7 หยดเขาหลอดเลอดด าใน

เวลา 4 ชวโมง 2 ครงหางกน 2 สปดาห (day 1, 15) ให premedication ดวย ยา methylprednisolone 100-125 มก.หยดเขาหลอดเลอดด า รบประทาน paracetamol และ antihistamine 30 นาทกอนใหยาในแตละครง ถาไมมขอหามพจารณาใชรวมกบ methotrexate สปดาหละครง เพอเพมประสทธภาพในการรกษา

Anti-IL 6 agent Tocilizumab (80, 400 มก.ตอขวด) ใหในขนาด 4-8 มก./กก8-13 เจอจางใน 0.9% NSS

100 มล. หยดเขาหลอดเลอดด าใน 1 ชวโมง ทก 4 สปดาห พจารณาใหรวมกบ methotrexate หรอ DMARD ชนดอน

5. การประเมนการตอบสนองตอยา (monitoring for drug efficacy)

ใหตดตามประสทธผลของการรกษาโดยประเมนจาก DAS 28 (ภาคผนวกท 2) ระยะเวลาในการประเมนผลขนกบชนดของ biologic agents ทใช

- Anti-TNF agents ใหประเมนผลครงแรกในสปดาหท 12 ภายหลงใหยา และหลงจากนนทก 16 สปดาห

- Rituximab ใหประเมนผลในสปดาหท 16-20 หลงใหยา dose ท 2 ทกครง - Tocilizumab ใหประเมนผลครงแรกในสปดาหท 12 ภายหลงใหยา และหลงจากนนทก

16 สปดาห จะถอวามการตอบสนองตอยา (responder) เมอ

- DAS 28 ดขนกวากอนใหยา 1.2 หรอ - ม disease activity หลงเหลออยนอย (DAS 28 < 3.2) หรอเขาส remission (DAS28 <

2.6) - หากมการใชเพรดนโซโลนขนาดต ารวมดวย จะตองไดรบยาในขนาดคงท 4 สปดาห

กอนพจารณาให biologic agent และตองใชในขนาดคงทหรอนอยกวาจนถงวนประเมนประสทธภาพของยา ทงนเพอใหแนใจวาการตอบสนองดงกลาวไมใชผลจากเพรดนโซโลน

6. การใหยาซา (repeated treatment)

ส าหรบการรกษาดวย etanercept, infliximab หรอ tocilizumab การใหยาซ าจะพจารณาใหในรายทเปน responder จากการประเมนประสทธผลในสปดาหท 12 หลงไดยา และผปวยยงม DAS 28 3.2 ส าหรบผปวยทไดรบยา infliximab ในขนาด 3 มก./กก./ครง และคา DAS28 ลดลง < 1.2 ยงไมถอเปน non-responder ใหพจารณาเพมขนาดยาเปน 5 มก./กก./ครง แลวท าการประเมน

4

ซ าในสปดาหท 12 หลงเพมขนาดยา ถา DAS28 ลดลง >1.2 (จาก initial DAS) กพจารณาใหยาตอได ในกรณทคา DAS28 < 3.2 อาจทอดระยะเวลาการใหยาออกไป (increase interval) หรอลดขนาดยาลง โดยพจารณาใหยาซ าเมอผปวยเรมมอาการก าเรบขนอก (คา DAS 28 เพมขนจากเดม 0.6)

ส าหรบการรกษาดวย rituximab การใหยาซ าจะพจารณาใหตอเมอผปวยไดรบการประเมนประสทธผลของการรกษาในสปดาหท 16-24 หลงจากใหยา course แรกวา อยในกลมทตอบสนองตอการรกษาด (responder) แตยงม moderate disease activity (DAS 28 3.2) โดยการใหยาใน course ทสองจะตองไมเรวกวา 24 สปดาหหลงจากไดรบยา course แรก ในกรณทคา DAS28 < 3.2 อาจเลอนการใหยาออกไปอกได โดยพจาณาใหยาซ าเมอผปวยเรมมอาการก าเรบขนอก (DAS 28 เพมขนจากเดม 0.6)

ในกรณทโรคเขาสระยะสงบ (DAS 28 ≤ 2.6) ใหพจารณาหยดยา 7. เกณฑการถอนตวจากการรกษา (drug withdrawal criteria)

โรคมะเรง เกดอาการแพยา หรออาการเปนพษอยางรนแรงทคาดวาจะเกยวของกบการใชยา ตงครรภและใหนมบตร (หยดยาชวคราว) มภาวะตดเชอแทรกซอนรนแรง (ถอนตวชวคราว) การผาตด (ถอนตวชวคราว) กรณผาตดไมเรงดวนควรหยด etanercept ลวงหนา 2

สปดาห, หยด infliximab ลวงหนา 8 สปดาห, หยด tocilizumab ลวงหนา 4 สปดาห และหยด rituximab ลวงหนา 16 สปดาหกอนผาตด

ผทไมตอบสนองตอการรกษา (non-responder) หมายถง ผปวยทมอาการไมดขนโดยคา DAS 28 ลดลงจาก initial DAS 28 ไมเกน 1.2

Secondary failure หมายถงโรคก าเรบขนขณะทยงไดรบยาในขนาดมาตรฐานอยางตอเนอง 8. ผลขางเคยง (adverse events) (ภาคผนวกท 7) 9. ขอควรปฏบตและการเฝาตดตามผลขางเคยงระหวางไดรบการรกษาดวยยา biologic agents (ภาคผนวกท 8) 10. ระยะเวลาของการใหยา (treatment duration)

5

ปจจบนยงไมมขอมลเกยวกบระยะเวลาในการใหยา biologic agents วาควรใหยานานเทาใด แตมขอเสนอแนะวาเพอลดความเสยงของอาการขางเคยงจากยาในระยะยาว ในรายทตอบสนองดตอการรกษา (DAS 28 ≤ 3.2) ใหพจารณาปรบลดขนาดยาลงหรอหยดยาตามความเหมาะสม โดยใหยา DMARDs ตอเนองในระยะยาวเพอปองกนโรคก าเรบ

11. การใช biologic agent ชนดทสองหลงจากทใช biologic agent ชนดแรกแลวไมไดผล

การใชยา biologic agent ชนดทสองอาจใชในกรณทผปวยตอบสนองไมดตอยา biologic agent ชนดแรก หรอกรณแพยา biologic agent ชนดแรกอยางรนแรง

แนะน าใหเลอกใช biologic agent ทมกลไกการออกฤทธแตกตางจากชนดแรก ส าหรบรายทตอบสนองไมดตอยาชนดแรก74

การเรม biologic agent ชนดทสอง ควรใหหลงจากทหยดยาชนดแรกอยางนอย 4 สปดาหส าหรบ etanercept, 8 สปดาหส าหรบ infliximab, 16-24 สปดาหส าหรบ rituximab และ 4 สปดาหส าหรบ tocilizumab เพราะความเสยงตอการตดเชออาจเพมสงขนหากใหยาซ าซอนกน 12. ระบบเฝาตดตามผลการรกษาและผลขางเคยง (Effectiveness and side effect monitoring)

เพอความคมคา แพทยผรกษาควรท าการประเมนประสทธภาพและอาการขางเคยงจากการใชยาทก 3 เดอนเพอปรบแผนการรกษาใหเหมาะสมกบสภาวะของโรค

6

แนวทางเวชปฏบตการใช Anti- TNF Therapies ใน โรคขออกเสบสะเกดเงน

(Guideline for Anti- TNF Therapies in Psoriatic Arthritis) สมาคมรมาตสซมแหงประเทศไทย

โรคขออกเสบสะเกดเงน (Psoriatic arthritis; PsA) เปนโรคทมความรนแรง สามารถท าลายขอจนเกดภาวะทพพลภาพ เปนททราบกนดวาการรกษา PsA ดวยยาในกลม DMARDs ไดแกการใช methotrexate (MTX) ชนดฉดในขนาดสง, sulphasalazine (SSZ), และ leflunomide (LEF) สามารถควบคมและยบยงการด าเนนโรคได แตผปวยบางรายอาจตอบสนองไมดตอการใชยา DMARDs ดงกลาว หรอเกดผลขางเคยงจากการใชยาเกนกวาทจะยอมรบได ปจจบนมหลกฐานทแสดงใหเหนวายาทออกฤทธยบยง TNF-alpha ซงไดแก etanercept, infliximab และ adalimumab สามารถควบคมการอกเสบและปองกนการท าลายขอในผปวยกลมนได องคการอาหารและยาของสหรฐอเมรกาจงไดรบรองใหใช anti-TNF agents ทง 3 ชนดในการรกษา PsA ทไมตอบสนองตอการรกษาดวยยา DMARDs มาตรฐาน แตเนองจากยากลมนมราคาแพงและอาจเกดผลขางเคยงทรนแรงหากมการใชไมเหมาะสม จงจ าเปนตองมแนวทางเวชปฏบตในการใชยากลม anti-TNF agents ในการรกษาผปวย PsA ของประเทศไทย เพอใหเกดความเหมาะสมและคมคา

วตถประสงค 1. เพอใหการรกษาผปวย PsA ดวยยากลม anti-TNF agents เปนไปในแนวทางเดยวกน 2. เพอใหผปวย PsA ไดรบประโยชนสงสดจากการใช anti-TNF agents ทงดาน

ประสทธภาพ (effectiveness) และความปลอดภย (safety) 3. เพอใหความคมคา (cost-effectiveness) จากการรกษา PsA ดวยยา anti-TNF agents ทงนจะไมรวมแนวทางเวชปฏบตการใช anti-TNF agents ในโรคผวหนงสะเกดเงนทไมม

ขออกเสบรวมดวย (psoriatic skin disease)

กลมเปาหมาย 1. ส าหรบอายแพทยโรคขอและรมาตสซมและแพทยผเชยวชาญในการรกษาโรค PsA

เพอใหการใชยากลม anti-TNF agents เปนไปในแนวทางเดยวกน 2. ส าหรบแพทยทวไป พยาบาลวชาชพช านาญการดานการดแลผปวยโรคขอ และ

บคคลากรทางการแพทยอนๆทเกยวของ เพอเปนแนวทางในการเฝาตดตามผลขางเคยงจากการใชยากลมน

7

แนวทางเวชปฏบตการใช anti-TNF agents ในโรคขออกเสบสะเกดเงน 1. ขอบงช (indication) ผปวยจะตองมคณสมบตครบเกณฑทกขอดงตอไปน

ไดรบการวนจฉยเปนโรคขออกเสบสะเกดเงนตาม CASPAR criteria for the diagnosis of psoriatic arthritis หรอ Moll and Wright criteria (ภาคผนวกท 9)

อยในระยะก าเรบ ส าหรบผปวย peripheral polyarticular PsA ตองครบเกณฑทกขอดงตอไปน

มอายระหวาง 16-80 ป ม Physician Global Assessment 2 หนวย (ภาคผนวกท 10) มขออกเสบอยางนอย 4 ขอ โดยตองเปนขอใหญ 1 ขอ โดยตรวจพบมากกวา 2 ครง แต

ละครงหางกนอยางนอย 1 เดอน (การตรวจนบขอใหถอเกณฑตาม ACR joint count 68/66 joints) ส าหรบ dactylitis 1 นวใหนบเปนขออกเสบ 1 ขอ

หากไมครบเกณฑทก าหนดขางตน ตองมขอบงชทเหมาะสมในการใชยา เชน มขออกเสบ 3 ขอหรอนอยกวา แตพบ bone erosion จากภาพรงส หรอ enthesitis ซงไมตอบสนองตอการรกษาดวย local corticosteroid injection อยางนอย 2 ครง (ถาไมมขอหาม) ในชวงเวลาทเหมาะสม และมผลกระทบตอคณภาพชวตของผปวย (functional class III หรอ IV) (ภาคผนวกท 11)

ไมตอบสนองตอยา DMARDs 2 ชนด โดยแตละชนดตองไดรบในขนาดมาตรฐาน (standard target dose) (ภาคผนวกท 12) ซงอาจเรมใหทละชนด (sequential monotherapy) เปนเวลาอยางนอย 6 เดอน หรอใหหลายชนดพรอมกน (combination DMARDs) เปนระยะเวลาตอเนองกน > 3 เดอน เวนแตไมสามารถทนผลขางเคยงจากการใชยาได หมายเหต: กอนเรมให anti-TNF agent ตองตรวจนบ tender joint count (68 joints), swollen joint count (66 joints), Physician Global Assessment (Likert scale) (ภาคผนวกท 10), และ Patient Global Assessment (Visual Analog Scale) ไวเปน baseline ส าหรบผปวย axial joint disease ตองครบเกณฑทกขอดงตอไปน

ม active axial disease โดยมคา BASDI ≥ 4 หนวย (ภาคผนวกท 13) Physician Global assessment ≥ 2 หนวย (ภาคผนวกท 10) มคาของ ESR หรอ CRP สง ไมตอบสนองตอ NSAIDs 2 ชนด (โดยใชทละชนดและแตละชนดใชในขนาดรกษา)

เปนเวลาอยางนอย 3 เดอน ไมตอบสนองตอยา DMARDs 2 ชนด ในลกษณะเดยวกนกบทก าหนดไวในผปวย

peripheral polyarticular PsA

8

2. ขอหามใชยา (contraindication) (ภาคผนวกท 4)

3. การประเมนกอนใหยา (pretreatment screening) (ภาคผนวกท 5 และ 6)

4. ขนาดของยาและวธบรหาร (dose and administration) Etanercept (25, 50 มก. prefilled-syringe) 25 มก. ฉดเขาใตผวหนงสปดาหละ 2 ครง

หรอ 50 มก. ฉดเขาใตผวหนงสปดาหละครง พจารณาใหรวมกบ methotrexate (ถาไมมขอหาม) เพอเพมประสทธภาพการรกษา

Infliximab (100 มก. / ขวด) เรมในขนาด 5 มก. / กก. / ครง เจอจางใน 0.9% NSS 250 มล. หยดเขาหลอดเลอดด าในเวลาไมนอยกวา 2 ชวโมง ทสปดาห 0, 2, 6 และตอดวยทก 8 สปดาห โดยใหรวมกบยา methotrexate (ถาไมมขอหาม) หากการตอบสนองไมเปนทนาพอใจหลงจากรกษา 3 เดอน อาจพจารณาเพมขนาดยาเปน 10 มก. / กก. / ครง หยดเขาหลอดเลอดด า ทก 8 สปดาห 5. การประเมนผลตอบสนองตอการรกษา (evaluation of effectiveness)

ประเมนผลในสปดาหท 12 นบจากวนทเรมใหยา anti-TNF agents ผทตอบสนองตอการรกษา (responder) หมายถง ผปวยมอาการดขนโดยบรรลเกณฑ

การประเมนดงน ส าหรบผปวย peripheral polyarticular PsA ถอวาผปวยมการตอบสนอง (responder) เมอบรรลเกณฑ 2/3 ขอ โดยตองม 5.1 หรอ 5.2 รวมดวยอยางนอย 1 ขอ

5.1 Tender joint count ลดลงรอยละ ≥ 30 5.2 Swollen joint count ลดลงรอยละ ≥ 30 5.3 Physician global assessment มการเปลยนแปลงดขน ≥ 1 หนวย

ส าหรบผปวยทม axial joint involvement ถอวาผปวยมการตอบสนอง (responder) เมอคา BASDAI ลดลง ≥ 2 หนวย และ physician global assessment ดขน ≥ 1 หนวย

ผลการเปลยนแปลงทางรงส: ควรสงตรวจภาพรงสมอ ขอมอ และ เทา ทกป อาจให คะแนนโดยใช modified total Sharp score

6. การใหยาซาและระยะเวลาของการใหยา (repeated treatment and treatment duration) ปจจบนยงไมมขอมลเกยวกบระยะเวลาในการใหยา anti-TNF agents วาควรใหไปนาน

เทาใด แตมขอเสนอแนะวาเพอลดความเสยงตอผลขางเคยงจากยาในระยะยาว ในรายทตอบสนองดตอการรกษาดวย anti-TNF agent ใหพจารณาปรบลดขนาดยาลงหรอหยดยาตามความเหมาะสม โดยพจารณาใหยา DMARDs ตอเนองระยะยาวเพอปองกนโรคก าเรบ

9

7. เกณฑการถอนตวจากการรกษา (drug withdrawal criteria) ใหหยดยากลม anti-TNF agents ในกรณตอไปน

โรคมะเรง เกดผลขางเคยงหรอพษจากยาอยางรนแรง ตงครรภ (ถอนตวชวคราว) การตดเชอรนแรง (ถอนตวชวคราว) การผาตด (ถอนตวชวคราว) กรณผาตดไมเรงดวน ควรหยด etanercept ลวงหนา 2

สปดาห และหยด infliximab ลวงหนา 8 สปดาห ผปวยทไมตอบสนองตอการรกษา (non-responder) หมายถง ผปวยทมอาการไมดขน

โดยไมบรรลตามเกณฑการตอบสนองตอการรกษา (ดงทระบไวในขอ 5) หลงใชยานาน 12 สปดาห

8. ขอควรระวงและการเฝาตดตามผลขางเคยงระหวางการใหยา biologic agent (adverse events) (ภาคผนวกท 7)

นอกจากนนผปวยทมโรคผวหนงอยในระยะก าเรบซงไดรบ PUVA ในขนาดสะสมมากกวา 1000 จลสโดยเฉพาะไดรบการรกษาดวย cyclosporin นานอยางนอย 1 ป จะมความเสยงสงตอการเกดมะเรงผวหนงชนด non-melanoma21-23 หากใหการรกษาดวย anti-TNF-agents จ าเปนตองตรวจผวหนงโดยแพทยผวหนงปละครง

9. ระยะเวลาของการใหยา (treatment duration) ยงไมมขอมลเกยวกบระยะเวลาในการใหยา anti-TNF agents ใน PsA วาควรใหยานาน

เทาใด แตมขอเสนอแนะวาเพอลดความเสยงของผลขางเคยงจากยาในระยะยาว ในรายทตอบสนองดตอการรกษาใหพจารณาปรบลดขนาดยาลงหรอหยดยาตามความเหมาะสม โดยใหยา DMARDs ตอเนองระยะยาวเพอปองกนโรคก าเรบ 10. ระบบเฝาตดตามผลการรกษาและผลขางเคยง (treatment monitoring)

ผปวยจะไดรบการบนทกผลการประเมนอาการทางคลนกกอนเรมใหยา (week 0) หลงใหยานาน 3 เดอน (week 12), 6 เดอน (week 24) และหลงจากนนทก 6 เดอน นอกจากนควรประเมนการเปลยนแปลงภาพรงสขอและกระดกภายใน 12 เดอนหลงการรกษา

10

แนวทางเวชปฏบตการใชยากลม Anti- TNF Agents ใน โรคขอกระดกสนหลงอกเสบตดยดรวมถง Undifferentiated Spondyloarthropathy*

(Guideline for Anti-TNF Therapies in Ankylosing Spondylitis Including Undifferentiated Spondyloarthropathy)*

สมาคมรมาตสซมแหงประเทศไทย

เปนทยอมรบกนโดยทวไปวายาในกลม anti-TNF agents มประสทธภาพดทงในระยะสนและระยะยาวในการรกษาโรค ankylosing spondylitis (AS) ทไมตอบสนองตอการรกษาดวยยามาตรฐาน แตเนองจากยากลมนมราคาแพงและตองใชตอเนองระยะยาว แมจะมขอมลสนบสนนดานความคมคาของการใชยากลมน แตเปนการศกษาในประเทศทมรายไดมวลรวมประชาชาตสง ดงนนเพอใหเกดความคมคาในการใชยากลมนในประเทศไทย จงตองใชยาใหเหมาะสมตามขอบงช มกระบวนการตดตามเพอประเมนประสทธภาพและผลขางเคยงของยาในระยะยาว

โรค AS เปนโรคทจดอยในกลม spondyloarthropathy (SpA) เกณฑการวนจฉยโรคในปจจบนยงมปญหาอยมาก เพราะ New York Criteria เปนเกณฑการวนจฉยโรคทออกแบบเพอคดเลอกผปวยเขามาศกษาในงานวจย เกณฑการวนจฉยโรคตองอาศยการเปลยนแปลงภาพถายรงสซงในระยะแรกอาจยงตรวจไมพบ และผปวยบางรายมขออกเสบเปนอาการเดนกวาอาการปวดหลง ท าใหการวนจฉยโรคมกลาชาไป 5-10 ป สงผลถงผลการรกษาทไมมประสทธภาพเทาทควร ดงนน สมาคมรมาตสซมแหงประเทศไทยจงเหนชอบใหใชเกณฑการวนจฉยโรค AS ของ The European Spondyloarthropathy Study Group ดวยอกเกณฑหนง ซงจะท าใหผปวย AS ในระยะแรก (early AS) อาจไดรบการวนจฉยวาเปน undifferentiated SpA (uSpA) ซงจดอยในกลมโรคเดยวกน ทงนเพอไมใหผปวยสญเสยโอกาสในการรกษาโรคตงแตระยะแรก เนองจากการรกษาโรคในระยะแรกจะใหผลลพธของโรคดกวารกษาเมอมอาการรนแรงหรอเกดภาวะทพพลภาพเรยบรอยแลว วตถประสงค

1. เพอใหการรกษาผปวย AS และ uSpA ดวยยากลม anti TNF agents เปนไปในแนวทางเดยวกน

2. เพอใหผปวย AS และ uSpA ไดรบประโยชนสงสดจากการใช anti TNF agents ทงดานประสทธภาพ (efficacy) และความปลอดภย (safety)

3. เพอใหความคมคา (cost-effectiveness) จากการรกษาดวยยา anti TNF agents

11

กลมเปาหมาย 1. ส าหรบอายแพทยโรคขอและรมาตสซมและแพทยผเชยวชาญในการรกษาโรค AS และ

uSpA เพอใหการใชยากลม anti-TNF agents เปนไปในแนวทางเดยวกน 2. ส าหรบแพทยทวไป พยาบาลวชาชพช านาญการดานการดแลผปวยโรคขอ และ

บคคลากรทางการแพทยอนๆทเกยวของ เพอเปนแนวทางในการเฝาตดตามผลขางเคยงจากการใชยากลมน

แนวทางปฏบตการใช anti-TNF agents ในโรคขอกระดกสนหลงอกเสบตดยด (ankylosing spondylitis) รวมถง undifferentiated spondyloarthropathy*

1. ขอบงช (indication) (ตารางท 1) ผปวยจะตองมคณสมบตครบเกณฑทกขอดงตอไปน

ไดรบการวนจฉยโรค AS ครบถวนตามเกณฑของ Modified New York criteria (ภาคผนวกท 14) หรอ The European Spondyloarthropathy Study Group Criteria (ภาคผนวกท 15)

ไดรบการวนจฉยโรค undifferentiated SpA (uSpA) ครบถวนตามเกณฑของ ESSG (ภาคผนวกท 16)

อยในระยะก าเรบโดยม Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) > 4 หนวย (ภาคผนวกท 12) และมคา physician global assessment > 2 (ภาคผนวกท 10)

ไมตอบสนองตอการรกษาดวยยามาตรฐาน ในกรณเปน peripheral joint involvement ตองไมตอบสนองตอ NSAIDs อยางนอย 2 ชนดภายในระยะเวลา 3 เดอน และ ไมตอบสนองตอการใชยา DMARDs ≥ 2 ชนด โดยแตละชนดตองใชในขนาดมาตรฐานอยางนอย 3 เดอน (ภาคผนวกท 17) และ ในกรณทเปน oligoarthritis หรอ enthesitis จะตองไมตอบสนองตอการรกษาดวย local steroid injection อยางนอย 2 ครง (ถาไมมขอหาม) ในชวงเวลาทเหมาะสม และมผลกระทบตอคณภาพชวตของผปวย (functional class III หรอ IV) (ภาคผนวกท 11) กรณเปน axial involvement

ไมตอบสนองตอ NSAIDs 2 ชนด (โดยใชทละชนดและแตละชนดใชในขนาดรกษา) เปนเวลาอยางนอย 3 เดอน

ไมตอบสนองตอยา DMARDs 2 ชนด (sulphasalazine, methotrexate, azathioprine – ตามขอแนะน าของผเชยวชาญ) เปนเวลาอยางนอย 3 เดอน

12

2. ขอหาม (contraindication) (ภาคผนวกท 4)

3. การประเมนกอนใหยา (pretreatment screening) (ภาคผนวกท 5 และ 6)

4. ขนาดและวธการบรหารยา (dosage and administration) 1. Etanercept (25, 50 มก./ขวด) 25 มก. ฉดเขาใตผวหนงสปดาหละ 2 ครง หรอ 50 มก. ฉด

เขาใตผวหนงสปดาหละครง) หรอ ใหรวมกบ methotrexate 2. Infliximab (100 มก./ขวด) เรมใหในขนาด 5 มก/กก./ครง เจอจางใน 0.9% NSS 250 มล.

หยดเขาหลอดเลอดด าชาๆในเวลาไมนอยกวา 2 ชวโมง สปดาหท 0, 2, 6 และตอดวยทก 8 สปดาห หรอ ใหรวมกบ methotrexate หากการตอบสนองไมเปนทนาพอใจหลงจากรกษาไปนาน 3 เดอน อาจพจารณาเพมขนาดยาเปน 10 มก./กก./ครงหยดเขาหลอดเลอดด าทก 8 สปดาห

5. การประเมนผลตอบสนองตอการรกษา (evaluation of effectiveness) ประเมนผลในสปดาหท 12 นบจากวนทเรมใหยา anti-TNF agents ผทตอบสนองตอการรกษา (responder) หมายถง ผปวยมอาการดขนโดยบรรลเกณฑ

การประเมนดงน ส าหรบผปวย peripheral involvement ถอวาผปวยมการตอบสนอง (responder) เมอบรรลเกณฑ 2/3 ขอ โดยตองม 5.1 หรอ 5.2 รวมดวยอยางนอย 1 ขอ

5.1 Tender joint count ลดลงรอยละ ≥ 30 5.2 Swollen joint count ลดลงรอยละ ≥ 30 5.3 Physician global assessment มการเปลยนแปลงดขน ≥ 1 หนวย

ส าหรบผปวย axial joint involvement ถอวาผปวยมการตอบสนอง (responder) เมอคา BASDAI ลดลง ≥ 2 หนวย และ physician global assessment ดขน ≥ 1 หนวย

ผลการเปลยนแปลงทางรงส: ควรสงตรวจภาพรงสมอ ขอมอ และ เทา ทกป อาจให คะแนนโดยใช modified total Sharp score

6. การใหยาซาและระยะเวลาของการใหยา (Repeated treatment and treatment duration) ปจจบนยงไมมขอมลเกยวกบระยะเวลาในการใหยา anti-TNF agents ในการรกษา

ankylosing spondylitis วาควรใหยานานเทาใด แตมขอเสนอแนะวาเพอลดความเสยงในการเกดอาการขางเคยงจากยาในระยะยาว ในรายทตอบสนองดตอการรกษาดวย anti-TNF agents ให

13

พจารณาปรบลดขนาดยาลงหรอหยดยาตามความเหมาะสม โดยพจารณาใหยา DMARDs ตอเนองระยะยาวเพอปองกนโรคก าเรบ

7. เกณฑการถอนตวจากการรกษา (drug withdrawal criteria) ใหหยดยากลม anti-TNF agents ในกรณตอไปน

โรคมะเรง เกดผลขางเคยงหรอพษจากยาอยางรนแรง ตงครรภ (ถอนตวชวคราว) การตดเชอรนแรง (ถอนตวชวคราว) การผาตด (ถอนตวชวคราว) กรณผาตดไมเรงดวนควรหยด etanercept ลวงหนา 2

สปดาห และหยด infliximab ลวงหนา 8 สปดาห ผปวยทไมตอบสนองตอการรกษา (non-responder) หมายถง ผปวยทมอาการไมดขน

โดยไมบรรลตามเกณฑการตอบสนองตอการรกษา (ดงทระบไวในขอ 5) หลงใชยานาน 12 สปดาห

8. ผลขางเคยง (adverse events) (ภาคผนวกท 7) 9. ขอควรปฏบตและการเฝาตดตามผลขางเคยงระหวางการใหยา biologic (adverse events) (ภาคผนวกท 8)

10. ระยะเวลาของการใหยา (treatment duration) ปจจบนยงไมมขอมลเกยวกบระยะเวลาในการใหยา anti-TNF agents ส าหรบผปวย AS วา

ควรใหยานานเทาใด แตมขอเสนอแนะวาเพอลดความเสยงในการเกดอาการขางเคยงจากยาในระยะยาว ในรายทตอบสนองดตอการรกษาดวย anti-TNF agents ใหพจารณาปรบลดขนาดยาลงหรอหยดยาตามความเหมาะสม โดยพจารณาใหยา DMARDs ตอเนองระยะยาวเพอปองกนโรคก าเรบ

10. ระบบเฝาตดตามผลการรกษาและผลขางเคยง (effectiveness and side effect monitoring) เพอความคมคา แพทยผรกษาควรท าการประเมนประสทธภาพและผลขางเคยงจากการใช

ยาทก 3 เดอนเพอปรบแผนการรกษาใหเหมาะสมกบสภาวะของโรค และอาจพจารณาหยดยาถาเปนไปได

14

Definite diagnosis of AS

NSAIDs ≥ 3 เดอน

Active disease (BASDAI ≥ 4 และ physician global assessment ≥ 2

Response

Axial joint Peripheral joint Enthesitis

DMARDs ≥ 3 เดอน - DMARDs ≥ 3 เดอน - Oligoarthritis ให intra- articular sterioid injection ≥ 2 ครง

Active disease (BASDAI ≥ 4 และ physician global assessment ≥ 2

พจารณา anti-TNF agents เปนเวลา 12 สปดาห และประเมนผ ปวย

Active disease (BASDAI ลดลงนอยกวา 2 และ physician global assessment ไมดขน)

ตอบสนองดตอการรกษา ใหพจารณาปรบลดขนาด DMARDs

และ anti-TNF agents ตามความเหมาะสม

หยด anti-TNF agents

ให intralesional steroid

injection ≥ 2 ครง (ถาไมมขอหาม)

ตารางท 1 แผนผงแสดงการใชยากลม Anti- TNF Agents ใน AS และ USpA

15

ภาคผนวกท 1

เกณฑการวนจฉยโรคขออกเสบรมาตอยด ACR 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis* (traditional format) การวนจฉยโรคขออกเสบรมาตอยดตองครบ criteria 4 ใน 7 ขอ โดยขอท 1-4 ตองเกดตอเนองกนเกน 6 สปดาห

1. Morning stiffness 1 ชวโมง 2. Arthritis of 3 or more joint areas (ขอบวมหรอมน าในขอ ยกเวน bony swelling) 3. Arthritis of hand joints (อยางนอย 1 ต าแหนงท ขอมอ, MCPs หรอ PIPs) 4. Symmetric arthritis 5. Rheumatoid nodules 6. Serum rheumatoid factor 7. Radiographic change

เนองจากการวนจฉยตาม 1987 ACR revised criteria for classification of rheumatoid arthritis เปนเกณฑการวนจฉยทออกแบบเพอรวบรวมผปวยโรคขออกเสบรมาตอยดทมอาการชดเจน (established RA) ไวใชในงานศกษาวจย โดยเกณฑในแตละขอนนอาจเกดขน 1-2 ปหลงจากเรมมอาการ ท าใหการวนจฉยโรคใหไดแนนอนและไดรบการรกษาดวยยา DMARDs ลาชาและขาดประสทธภาพ ดงนนในปค.ศ. 2009 American College of Rheumatology (ACR) รวมกบ European League Against Rheumatism (EULAR) ไดเสนอเกณฑการวนจฉยโรคขออกเสบรมาตอยดในระยะแรก (early RA) ใหม โดยคดคะแนนจาก 4 domains คอ arthritis, serologic tests, acute phase reactant และ duration of symptoms ผปวยจะไดรบการวนจฉยโรคขออกเสบรมาตอยดเมอไดคะแนนรวม 6 *Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988; 31:315-24

16

ภาคผนวกท 2

การคานวณคะแนนความรนแรงของโรค (disease activity score 28; DAS 28)

17

ภาคผนวกท 3

เกณฑการไมตอบสนองตอการรกษาดวย DMARDs มาตรฐาน

1. มการตอบสนองไมเพยงพอตอการรกษาดวย DMARDs โดยผานการใชยาในขนาดเตมท

(standard target doses) หรอในกรณทผปวยทนยาในขนาดเตมทไมไดเนองจากเกดผลขางเคยง กจะตองไดรบยาในขนาดทใชในการรกษา (therapeutic doses)

2. ไดผานการใชยา DMARDs อยางนอย 3 ชนด ไดแก methotrexate (MTX), leflunomide (LEF), hydroxychloroquine (HCQ) หรอ chloroquine (CQ), sulfasalazine (SSZ), azathioprine (AZA), gold salt injection, cyclosporin A (CsA) โดยหนงในยา DMARDs ทเคยใชควรเปน MTX (ถาไมมขอหาม) แนะน าใหรกษาดวยยา DMARDs หลายชนดรวมกน (combination of DMARDs) เพราะมประสทธภาพดกวาการรกษาดวยยา DMARD ทละชนด และตองมเกณฑขอใดขอหนงดงตอไปน

(1) ไดรบยา DMARDs ในขนาดเตมท* (standard target doses) ตอเนองกน > 3 เดอน (2) กรณทไมสามารถทนยาไดหรอเกดพษจากยาในขนาดเตมท พจารณาใหยา DMARDs

ในขนาดรกษา** (therapeutic doses) 3. มขอหามในการใช DMARDs อยางมนยส าคญทางคลนก

* ขนาดเตมท (standard target dose) ของยา DMARDs มาตรฐาน Hydroxychloroquine 6.5 มก./กก./วน Chloroquine 4 มก./กก./วน Sulphasalazine 40 มก./กก./วน แบงให 2-3 เวลา Intramuscular gold injection 40 มก./สปดาห Azathioprine 2 มก./กก./วน แบงใหวนละ 2 เวลา Methotrexate 0.3 มก./กก./สปดาห (ขนาดสงสด 25 มก./สปดาห) Cyclosporin A 5 มก./กก./วน Leflunomide 20 มก./วน

18

** ขนาดรกษา (“therapeutic” dose) ของยา DMARDs มาตรฐาน Hydroxychloroquine 200-400 มก./วน Chloroquine 125-250 มก./วน Sulphasalazine 1.5 กรม/วน แบงให 2-3 เวลา Intramuscular gold injection 20 มก./สปดาห Azathioprine 50 มก.วน Methotrexate 7.5 - 10 มก./สปดาห Cyclosporin A 2.5-5 มก./กก./วน Leflunomide 10-20 มก./วน

19

ภาคผนวกท 4

ขอหามใช (contraindication)

1. แพยารนแรง หรอแพสวนประกอบทเปน murine protein (ส าหรบ infliximab, rituximab) 2. มการตดเชอทยงไมสามารถควบคมไดทงชนดเฉยบพลนและเรอรง 3. เสยงตอการตดเชอซ าซาก (recurrent infections) เชน มแผลเรอรง, มการตดเชอของระบบ

ทางเดนหายใจยดเยอ (chronic persistent) หรอเปนๆหายๆ (recurrent), จ าเปนตองคาสายสวนทางเดนปสสาวะ เปนตน

4. มการตดเชอไวรส HIV 5. อยในระหวางตงครรภ หรอระยะใหนมบตร 6. มภาวะหวใจลมเหลว NYHA function class III, IV 15-17(เฉพาะยาในกลม anti TNF agents) 7. มโรคประจ าตว (significant comorbidities) ทเสยงตอการใชยา เชน ไตวายเรอรง, ตบแขง

เปนตน 8. มประวต demyelinating disease (เฉพาะยาในกลม anti TNF agents) 9. มประวตโรคมะเรงภายในระยะเวลา 10 ป (ไมรวม basal cell carcinoma)

20

ภาคผนวกท 5

การประเมนผปวยกอนใหยา (pretreatment screening)

1. ซกประวตและตรวจรางกายอยางละเอยด ตรวจหาโรคประจ าตวอนๆ 2. การตรวจทางหองปฏบตการพนฐาน เชน CBC, UA, LFT, Cr, CRP/ESR และ lipid

profiles (โดยเฉพาะ tocilizumab) 3. สงตรวจภาพถายรงสทรวงอก 4. พจารณาท า tuberculin test เพอตรวจหา latent tuberculosis (ภาคผนวกท 6) 5. สง serologic test ส าหรบ viral hepatitis B และ viral hepatitis C (HBs Ag, anti HBc, anti

HCV) และ anti HIV (ส าหรบผปวยทมความเสยง) ในกรณทตรวจพบผลบวกของ HBsAg, anti HBc หรอ anti HCV ใหสงปรกษาแพทยเฉพาะทางสาขาระบบทางเดนอาหารกอนพจารณาให biologic agents

6. ในกรณทเคยไดรบการรกษาดวย biologic agent มากอน กอนจะใหยา biologic agent ชนดใหมตองเวนระยะหางจากยา biologic agent ชนดแรกดงน - 4 สปดาห หลงจากไดรบยา etanercept dose สดทาย - 8 สปดาหหลงจากใชยา infliximab dose สดทาย - 16-24 สปดาหหลงจากไดรบยา rituximab dose สดทาย - 4 สปดาหหลงจากไดรบยา tocilizumab dose สดทาย

7. การใหวคซนในผปวยทไดรบ biologic agents 7.1 หลกเลยงการให lived attenuated vaccine ระหวางทไดรบการรกษาดวย biologic

agents ทกชนด ถาจ าเปนควรให vaccine กอนเรม biologic agent อยางนอย 2 สปดาห กรณทผปวยไดรบ biologic agent ไปแลวตองหยดยากอนให vaccine เปนระยะเวลาเชนเดยวกบขอ 6 และตองเลอนการใหยามอถดไปอยางนอย 2 สปดาหหลงจากฉด vaccine

7.2 ส าหรบ killed vaccine อาจใหระหวางทไดรบ biologic agent ไดแตประสทธภาพอาจไมดเทากบการให vaccine ในคนปกต

ควรพจารณาให pneumococcal, influenza, hepatitis B vaccine กอนได biologic agents

21

ภาคผนวกท 6

ความเสยงของการตดเชอวณโรค (screening for active / latent tuberculosis)

ควรประเมนความเสยงของการตดเชอวณโรคกอนให biologic agents โดยซกประวตเกยวกบอาการและอาการแสดง ประวตเคยเปนวณโรค ประวตสมผสหรออยใกลชดกบผปวยวณโรค และควรสงตรวจภาพรงสปอดทกราย

1. ถาผปวยมประวตเคยตดเชอวณโรค มอาการหรออาการแสดงทสงสยวามการตดเชอวณโรค หรอมภาพถายรงสปอดผดปกตซงเขาไดกบการตดเชอวณโรค ไดแก infiltration, cavitation, pleural effusion, mediastinal lymphadenopathy ใหหาหลกฐานเพมเตมวาการตดเชอวณโรคอยในระยะก าเรบ (active tuberculosis) หรอไม

1.1 หากพบวาก าลงมการตดเชอวณโรคอย ควรไดรบยารกษาวณโรคอยางนอย 2 เดอนและผลการตรวจเสมหะไมพบเชอ กอนทจะเรมให anti-TNF agents

1.2 ผปวยทเคยตดเชอวณโรคและไดรบการรกษาดวยยาตานวณโรคจนครบระยะเวลา และไมพบหลกฐานวามการตดเชออย สามารถให anti-TNF agents ได แตตองตดตามอาการอยางใกลชดโดยเฉพาะใน 3 เดอนแรก ถามอาการผดปกตตองรบตรวจเพมเตม หากพบวามการก าเรบของวณโรคตองหยด anti-TNF agents และใหการรกษาดวยยาตานวณโรคทนท

1.3 ผปวยทเคยตดเชอวณโรคแตไดรบยาตานวณโรคไมครบ ตองไดรบการตรวจประเมนซ า และใหการรกษาดวยยาตานวณโรคกอนเรม anti-TNF agents แตถาไมพบวามการก าเรบของโรค พจารณาใหยาปองกนการตดเชอวณโรค (chemoprophylaxis) อยางนอย 2 เดอนกอนเรมให anti-TNF agents

2. ผปวยทไมมอาการหรออาการแสดงของวณโรคปอด และภาพถายรงสปอดปกต 2.1 ส าหรบผปวยซงมภมคมกนปกต ไมเคยไดรบยากดภมคมกนมากอน หรอเคยไดรบ

ยาคอรตโคสเตยรอยดแตไดหยดไปแลวเปนเวลาอยางนอย 1 เดอน หรอเคยไดรบยากดภมคมกนอนแตหยดไปแลวเปนเวลานานอยางนอย 3 เดอน ควรไดรบการตรวจ tuberculin skin test (TST) ถาผลทดสอบเปนบวก พจารณาใหยาปองกนการตดเชอวณโรค (chemoprophylaxis) กอนเรมใช anti-TNF agents อยางนอย 1 เดอน

2.2 ส าหรบผปวยซงมภมคมกนบกพรองหรอก าลงไดรบยากดภมคมกน การแปลผล TST เพอบอกถง latent TB ใหยดเกณฑของ ATS-CDC criteria for tuberculin reactivity (wheal ≥ 5 mm) หากผล TST เปนบวกควรใหยาปองกนวณโรคกอน

22

ระหวางการรกษาดวย anti-TNF agents ตองเฝาระวงการก าเรบของเชอวณโรคโดยประเมนอาการเปนระยะๆ หากวณโรคก าเรบขนกตองหยดยาและใหการยาตานวณโรคทนท

3. ผปวยทมประวตสมผสกบผปวยวณโรค หรอบคลากรทางการแพทยทดแลรกษาผปวยวณโรค (household contact) หรอผทมความเสยงสงตอการตดเชอวณโรค เชน ท างานในหองปฏบตการจลชววทยา สมควรไดรบการตรวจและประเมนการตดเชอวณโรคตามขอ 1 หากตรวจไมพบการตดเชอวณโรค ใหท าการทดสอบ TST และแปลผลการทดสอบโดยองเกณฑของ ATS-CDC criteria for tuberculin reactivity หากผล TST (wheal ≥10 mm) ถาการทดสอบใหผลบวกควรใหยาปองกนวณโรคกอนเรม anti-TNF agents

ส าหรบผปวยทไดรบยากดภมคมกนและมประวตสมผสกบผปวยวณโรค ควรไดรบการตรวจประเมนตามขอ 1 หากตรวจไมพบการตดเชอวณโรค ใหท าการทดสอบ TST และแปลผลโดยองเกณฑของ ATS-CDC criteria for tuberculin reactivity (wheal ≥5 mm)

นอกจากนจะตองท าการประเมนโรคในญาตหรอผใกลชดซงอาจก าลงตดเชอวณโรคเพอท าการรกษาไปพรอมๆกบผปวยดวย

23

ภาคผนวกท 7

ผลขางเคยง (adverse events)

1. Infusion reaction ส าหรบยาหยดเขาหลอดเลอดด า (infliximab, rituximab, tocilizumab) พบบอยขณะใหยาครงแรก สามารถแกไขโดยลดอตราเรวในการหยดยาลง หรอให premedication ดวย antihistamine หรอ methylprednisolone

2. Severe infusion reaction พบไดไมบอยนก การเกด anaphylaxis ขณะให biologic agents อาจเกดขนในครงใดกไดโดยไมจ าเปนตองเกดขนในการใหยาครงแรก

3. Injection rejection ส าหรบยาฉดเขาใตผวหนง (etanercept) 4. เฝาระวงอาการของภาวะ progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), อาการ

ทาง autoimmune diseases อนๆ และมะเรงตอมน าเหลองในผปวยเดก 5. เพมความเสยงตอการตดเชอวณโรค

24

ภาคผนวกท 8

ขอควรปฏบตระหวางไดรบการรกษาดวยยา Biologic agents

1. กรณทไดรบการรกษาดวย anti-TNF โดยเฉพาะ infliximab ตองประเมนการตดเชอวณโรคเปนระยะๆ โดยการซกประวตและตรวจรางกายทก 3 เดอน ถามความผดปกตทสงสยวาอาจจะมการตดเชอวณโรคเกดขน ใหสงภาพรงสปอดและตรวจเสมหะ ถาตรวจพบการตดเชอวณโรคควรหยด biologic agents และใหยาตานวณโรค

2. เฝาระวงภาวะตดเชออนๆ หากพบใหรบท าการรกษา ถาเปนการตดเชอทรนแรงใหพจารณาหยด biologic agents ไวกอน

3. พจารณาหยด biologic agents หากผปวยเกดภาวะหวใจลมเหลวภายหลงการได anti-TNF หรอ ม functional class เลวลงในกรณทมภาวะหวใจลมเหลวอยกอน

4. พจารณาหยด biologic agents หากตรวจพบโรคมะเรง 5. กรณทไดรบการรกษาดวย anti-TNF หากมอาการและอาการแสดงทเขาไดกบโรค SLE หรอ

อาการแสดงทเขาไดกบ demyelinating disease ใหหยดยาและใหการรกษาทเหมาะสม โดยอาจปรกษาแพทยผเชยวชาญทางระบบประสาท

6. กรณทไดรบการรกษาดวย rituximab หากผปวยมอาการสบสน เดนเซ การมองเหนผดปกต ใหหยดยาไวกอนและปรกษาแพทยผเชยวชาญทางระบบประสาท

7. กรณทไดรบการรกษาดวย tocilizumab ควรตรวจนบจ านวนเมดเลอดขาวและตรวจหนาทของตบทกครง ถาพบความผดปกตมากใหพจารณาเลอนการใหยา และตองเฝาระวงระดบไขมนในเลอดเปนระยะๆ ถาพบระดบไขมนในเลอดสงขนใหท าการรกษาดวยยาลดไขมนในเลอด

8. ส าหรบผปวยทจ าเปนตองไดรบการผาตดกสามารถให anti-TNF ตอได แตถาเปนการผาตดทไมเรงดวนอาจพจารณาหยด biologic agents กอนผาตดเพอลดความเสยงในการตดเชอแทรกซอนหลงผาตด โดยหยด etanercept 2 สปดาห, infliximab 8 สปดาห, rituximab 16-24 สปดาห และ tolcilizumab 4 สปดาหกอนผาตด

9. หลกเลยงการฉดวคซนทเปนชนดเชอมชวต (lived attenuated vaccine) แกผปวยทก าลงไดรบ biologic agents ถาจ าเปนตองใหควรใหกอนเรมให biologic agents อยางนอย 2 สปดาห หรอภายหลงหยด biologic agents ในลกษณะเดยวกนกบการผาตดทไมเรงดวน (ขอ 8) ส าหรบวคซนทเปนชนดเชอไมมชวต (non-lived attenuated vaccine) นนไมมขอหาม แตผลการตอบสนองตอวคซนอาจไมดเทากบคนปกต ดงนนจงควรฉดวคซนชนดเชอไมมชวตกอนเรมรกษาดวย biologic agents

25

10. หากตองการตงครรภควรหยดยาในกลมน ลวงหนาอยางนอย 6 เดอนส าหรบ infliximab สวน etanercept นนไมมขอมลในเรองของระยะเวลา แตเนองจากปจจบนยงไมมขอมลวายากลมนใหไดอยางปลอดภยระหวางตงครรภ ควรหลกเลยงการตงครรภและใชวธคมก าเนดทมประสทธภาพ (evidence grade B, recommendation grade B)

11. ในมารดาทก าลงใหนมบตร มรายงานวา etanercept หลงออกมาในน านมได แตยงไมมขอมลยนยนความปลอดภยตอเดกทารก แนะน าวามารดาทไดรบการรกษาดวยยากลมนควรงดใหนมบตร หากตองการใหนมบตรควรหยด anti TNF กอน (infliximab อยางนอย 6 เดอน, สวน etanercept ไมมขอมลในเรองของระยะเวลา) จงจะใหน านมบตรตอได

12. ควรท าการตรวจสอบและเปรยบเทยบการเปลยนแปลงภาพรงสขอและกระดกภายใน 12 เดอนหลงจากรกษา

26

ภาคผนวกท 9

The Classification Criteria for Psoriatic Arthritis (CASPAR) Criteria

Evidence of current psoriasis, a personal history of psoriasis, or a family history of psoriasis (2 points)

Typical psoriatic nail dystrophy including onycholysis, pitting, and hyperkeratosis observed on current physical examination (1 point)

A negative test result for the presence of rheumatoid factor by any method except latex (1 point)

Either current dactylitis, defined as swelling of an entire digit, or a history of dactylitis recorded by a rheumatologist (1 point)

Radiographic evidence of juxta-articular new bone formation appearing as ill-defined ossification near joint margins (but excluding osteophyte formation) on plain radiographs of the hand or foot (1 point)

aThe CASPAR criteria for psoriatic arthritis consist of inflammatory articular disease (joint, spine, or entheseal) with >/= 3 points from the above categories. The sensibility is 98.7% and the specificity is 91.4%

Moll and Wright Criteria and Specific Features of PsA

The original diagnostic criteria of Moll and Wright are the simplest and the most frequently used in current studies. The criteria are:

An inflammatory arthritis (peripheral arthritis and/or sacroiliitis or spondylitis) The presence of psoriasis The (usual) absence of serological tests for rheumatoid factor.

Using these diagnostic criteria Moll and Wright described five subgroups of PsA: distal interphalangeal (DIP) joint only, asymmetrical oligoarthritis, polyarthritis, spondylitis, and arthritis mutilans

27

ภาคผนวกท 10

Physician Global Assessment (PGA) on Likert Scale 1 = None 2 = Mild 3 = Moderate 4 = Severe 5 = Very Severe

ภาคผนวกท 1 Classification of functional capacity in rheumatoid arthritis (Steinbrocker criteria)

I Complete functional capacity with ability to carry on all usual duties without handicaps

II Functional capacity adequate to conduct normal activities despite handicap of discomfort or limited mobidity of one or more joints

III Functional capacity adequate to perform only few or none of the duties of usual occupation or of self-care

IV Largely or wholly incapacitated with patient bedridden or confined to wheelchair, permitting little or self-care

Steinbrocker O, Traeger CH, Batterman RC: Therapeutic criteria in rheumatoid arthritis. JAMA 140:659-662, 1949

28

ภาคผนวกท 12

ขนาดยา DMARDs ทควรใชในการรกษา Psoriatic Arthritis กอนพจารณาใหการรกษาดวย anti-TNF agents

DMARDs ขนาดเตมท (standard target dose)

Methotrexate (evidence B) 7.5-15 มก./สปดาห (สงสด 25 มก./สปดาห) Sulphasalazine (evidence A) 40 มก/กก/วน แบงให 2-3 เวลา

(สงสด 3 กรม/วน) Leflunomide (evidence A ) 10-20 มก./วน Intramuscular gold injection (evidence D) 40 มก./สปดาห Azathioprine (evidence D) 2 มก/กก/วน แบงให 2 เวลา Cyclosporine (evidence B) 0.3-0.5 มก./กก./วน

ขนาดรกษา (“therapeutic” dose) ของยา DMARDs มาตรฐาน Methotrexate 7.5 - 10 มก./สปดาห Sulphasalazine 1.5 กรม/วน แบงให 2-3 เวลา Leflunomide 10-20 มก./วน Intramuscular gold injection 20 มก./สปดาห Azathioprine 50 มก.วน Cyclosporin A 2.5-5 มก./กก./วน

29

ภาคผนวกท 13

แบบประเมนการกาเรบของโรคขอกระดกสนหลงอกเสบตดยด

Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)

ขอใหขดกากบาทลงบนเสนตรงขางลางในแตละขอ เพอบอกวาทานสามารถท ากจวตรประจ าวนเหลานไดดเพยงใดในชวง 1 สปดาหทผานมา

1. ในภาพรวม ทานมอาการออนลา เพลย หรอหมดเรยวหมดแรงมากนอยเพยงใด

ไมมเลย 0_________________________________________________10 รนแรงมาก 2. ทานรสกปวดหรอขดทตนคอ หลง หรอ ขอสะโพกมากนอยเพยงใด

ไมมเลย 0_________________________________________________10 รนแรงมาก 3. นอกเหนอจากตนคอ หลง และขอสะโพกแลว ทานรสกปวดหรอบวมทขอตอตามแขนขา

ไมมเลย 0_________________________________________________10 รนแรงมาก 4. ทานรสกไมคอยสบายเนองจากรสกเจบทจดใดจดหนงตามรางกายเมอถกกดหรอสมผส

ไมมเลย 0_________________________________________________10 รนแรงมาก 5. หลงตนนอนเชาทานรสกไมคอยสบาย

ไมมเลย 0_________________________________________________10 รนแรงมาก 6. ทานมอาการฝดขดหรอตงตอนเชาหลงตนนอนนานกชวโมง

ไมมเลย 0_________________________________________________10

30 นาท 1 ชวโมง 1 ชวโมงครง 2 ชงโมง

คะแนนรวมของขอ 1-4 + คาเฉลยของขอ 5 & 6 =

BASDAI SCORE = คะแนนรวม = 5

เตม 10

เตม 50

30

ภาคผนวกท 14

เกณฑการวนจฉยโรคขอกระดกสนหลงอกเสบตดยด

Modified New York, 1984* criteria (Late AS) 1. ปวดหลงสวนลาง อยางนอย 3 เดอน โดยอาการดขนเมอขยบหรอออกก าลงกาย แตพก

แลวไมดขน 2. หลงสวนลาง (lumbar spine) เคลอนไหวไดลดลงในแนว sagittal และ frontal 3. การขยายตวของทรวงอกลดลง (เมอเทยบกบประชากรทมอายและเพศเดยวกน) 4. ภาพถายทางรงสพบ bilateral sacroilliitis grade 2-4 5. ภาพถายรงสพบ unilateral sacroilliitis grade 3 หรอ 4

การวนจฉยวาเปนโรค AS อาศยขอ 4 หรอ 5 รวมกบขอ 1 หรอ 2 หรอ 3

* Van der Linden S, Valkenburg HA, Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis. A proposal for modification of the New York criteria. Arthritis Rheum 1984; 27:361-68

31

ภาคผนวกท 15

The European Spondyloarthropathy Study Group preliminary criteria for the classification of Spondyloarthropathy*

Inflammatory spinal pain OR Synovitis (asymmetric or predominantly in the lower limbs) And one or more of the following

Family history: first-or second-degree relatives with ankylosing spondylitis, psoriasis, acute iritis, reactive arthritis, or inflammatory bowel disease

Past or present psoriasis, diagnosed by a physician Past or present ulcerative colitis or Crohn’s disease, diagnosed by a physician and

confirmed by radiography or endoscopy Past or present pain alternating between the two buttocks Past or present spontaneous pain or tenderness at examination of the site of the

insertion-the Achilles tendon or plantar fascia (enthesitis) Episode of diarrhea occurring within 1 month before onset of arthritis Non-gonococcal urethritis or cervicitis occurring within 1 month before onset of

arthritis Bilateral grade 2-4 sacroiliitis or unilateral grade 3 or 4 sacroilliitis [grades are 0,

normal, 1, possible, 2, minimal, 3, moderate, 4, completely fused (ankylosed)]

* Dougados M , Van der Linden S, Juhkin R, et al. The European Spondyloarthropathy Group preliminary criteria for the classification of spondyloarthropathy. Arthritis Rheum 1991;34:1218-1230

32

ภาคผนวกท 16

* Modified Amor criteria (diagnosis of undifferentiated spondyloarthropathy with ≥ 6 points)

Inclusion Criteria Point

Inflammatory back pain 1

Unilateral buttock pain 1

Alternating buttock pain 2

Enthesitis 2

Peripheral arthritis 2

Dactylitis (sausage digit) 2

Acute anterior uveitis 2

HLA-B27–positive or family history of SpA 2

Good response to nonsteroidal anti-inflammatory drugs 2

Exclusion Criteria

Diagnosiof specific SpA Sacroiliitis on radiograph grade 2 Precipitating GU/GI infection Psoriasis Keratoderma blennorrhagicum IBD Positive RF Positive ANA, titer >1:80

* Rev Rhum Mal Osteoartic. Feb 1990;57(2):85-9. J Rheumatol. Feb 1995;22(2):246-51.

33

ภาคผนวกท 17

ขนาดยา DMARDs ทควรใชในการรกษาโรคขอกระดกสนหลงอกเสบตดยด กอนพจารณาให anti-TNF agents

ยา ขนาดเตมท (standard target dose)

Sulphasalazine 40 มก/กก/วน แบงให 2-3 เวลา สงสดไมเกน 3 กรม/วน

Azathioprine 2 มก/กก/วน แบงให 2 เวลา

Methotrexate 0.3 มก/กก/สปดาห (สงสดไมเกน 20 มก./สปดาห)

Leflunomide 20 มก/วน ขนาดรกษา (therapeutic doses)

Sulphasalazine 2 กรมตอวน แบงใหวนละ 2-3 เวลา

Azathioprine 50 มก.ตอวน

Methotrexate 7.5 มก.ตอสปดาห

Leflunomide 10-20 มก.ตอวน

34

เอกสารอางอง 1. Higashida J, Wun T, Schmidt S, et al. Safety and efficacy of rituximab in patients with rheumatoid arthritis refractory to disease modifying antirheumatic drugs and anti-tumor necrosis factor-alpha treatment. J Rheumatol 2005;32:2109–15. 2. Edwards JC, Cambridge G. Sustained improvement in rheumatoid arthritis following a protocol designed to deplete B lymphocytes. Rheumatology (Oxford) 2001;40:205–11. 3. van Vollenhoven R, Emery P, Fleischmann RM, et al. Safety and tolerability of rituximab in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis (RA): results from the Dose-ranging Assessment iNternational Clinical Evaluation of Rituximab in rheumatoid arthritis (DANCER) study. Ann Rheum Dis 2005;64(Suppl 3):432. 4. Emery P, Szczepanski L, Szechinski J, et al. Sustained efficacy at 48 weeks after single treatment course of rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003;48:S439. 5. Breedveld FC, Agarwal SK, Yin M, et al. Relationship between clinical response rituximab pharmacokinetics and peripheral B cell levels in rheumatoid arthritis [abstract]. EULAR 2006, Thu 0207. 6. Emery P, Fleischmann R, Filipowicz-Sosnowska A, et al. The efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment: results of a phase IIB randomized, double-blind, placebo-controlled, doseranging trial. Arthritis Rheum 2006;54:1390–400. 7. Bokarewa M, Lindholm C, Zendjanchi K, et al. Efficacy of anti-CD20 treatment in patients with rheumatoid arthritis resistant to a combination of methotrexate/anti- TNFa therapy. Scand J Immunol 2007;66:476–83. 8. Maini RN, Taylor PC, Szechinski J, et al. Double-blind randomized controlled clinical trial of the interleukin-6 receptor antagonist, tocilizumab, in European patients with rheumatoid arthritis who had an incomplete response to methotrexate. Arthritis Rheum 2006;54:2817–29. 9. Smolen JS, Beaulieu A, Rubbert-Roth A, et al. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-blind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet 2008;371:987–97. 10. Genovese MC, McKay JD, Nasonov EL, et al. Interleukin-6 receptor inhibition with

35

tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: the tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study. Arthritis Rheum 2008;58:2968–80. 11. Emery P, Keystone E, Tony HP, et al. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor biologicals: results from a 24-week multicentre randomised placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis 2008;67:1516–23. 12. Jones G, Sebba A, Gu J, et al. Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: the AMBITION study. Ann Rheum Dis Published Online First: 17 March 2009. doi:10.1136/ard.2008.105197. 13. Kremer J, Fleischmann R, Halland A, et al. Tocilizumab inhibits structural joint damage in rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to methotrexate: the LITHE study [abstract]. Arthritis Rheum 2008;58:abstr No L14. 14. Kavanaugh A, Klareskog L, van der Heijde D, et al. Improvements in clinical response between 12 and 24 weeks in patients with rheumatoid arthritis on etanercept therapy with or without methotrexate. Ann Rheum Dis 2008;67:1444–47 15. Setoguchi S, Schneeweiss S, Avorn J, et al. Tumor necrosis factor-alpha antagonist use and heart failure in elderly patients with rheumatoid arthritis. Am Heart J 2008;156:336–41. 16. Danila MI, Patkar NM, Curtis JR, et al. Biologics and heart failure in rheumatoid arthritis: are we any wiser? Curr Opin Rheumatol 2008;20:327–33. 17. Listing J, Strangfeld A, Kekow J, et al. Does tumor necrosis factor a inhibition promote or prevent heart failure in patients with rheumatoid arthritis? Arthritis Rheum 2008;58:667–77. 18. Smolen J, Beaulieu A, Dikranian A, et al. Safety of tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis: pooled analysis of five phase 3 clinical trials [abstract]. Arthritis Rheum 2008;58. 19. van Vollenhoven R, Smolen J, Tony H, et al. Safety of tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis: an interim analysis of long-term extension trials with a mean treatment duration of 1.5 years [abstract]. Arthritis Rheum 2008:58. 20. Smolen JS, Weinblatt ME. When patients with rheumatoid arthritis fail tumour

36

necrosis factor inhibitors: what is the next step? Ann Rheum Dis 2008;67:1497–8. 21. Genovese M, Smolen J, Emery P, et al. Lipid and inflammatory biomarker profiles in patients receiving tocilizumab for rheumatoid arthritis: analysis of five phase 3 clinical trials [abstract]. Arthritis Rheum 2008;58. 22. Keystone EC. Safety of biologic therapies—an update. J Rheumatol Suppl 2005;74:8–12. 23. Hyrich KL, Silman AJ, Watson KD, et al. Anti-tumour necrosis factor alpha therapy in rheumatoid arthritis: an update on safety. Ann Rheum Dis 2004;63:1538–43. 24. Furst DE, Wallis R, Broder M, et al. Tumor necrosis factor antagonists: different kinetics and/or mechanisms of action may explain differences in the risk for developing granulomatous infection. Semin Arthritis Rheum 2006;36:159–67. 25. Ruderman EM, Markenson JA. Granulomatous infections and tumor necrosis factor antagonist therapies: update through June 2002 [abstract]. Arthritis Rheum 200;48(suppl 9). 26. Centers for Disease Control and Prevention. Tuberculosis associated with blocking agents against tumor necrosis factor-alpha: California, 2002–2003. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2004;53:683–6. 27. Carmona L, Gomez-Reino JJ, Rodriguez-Valverde V, et al. Effectiveness of recommendations to prevent reactivation of latent tuberculosis infection in patients treated with tumor necrosis factor antagonists. Arthritis Rheum 2005;52:1766–72. 28. Perez JL, Kupper H, Spencer-Green GT. Impact of screening for latent TB prior to initiating anti-TNFa therapy in North America and Europe [abstract]. EULAR, 2005.