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I.BIOQUIMICA GUIAS DE PREPARACION PARA ENARM

Diego Sánchez Ríos ©2013 www.cardiodata.org @cardiodata @diegosanchezmd 1

CARBOHIDRATOS

Generalidades ● Compuestos que tienen la formula estequiométrica (CH2O)n o son derivados de estos compuestos → se clasifican en: 1 Monosacáridos → azúcares que solo contienen un grupo aldehído (aldosas) o cetona (cetosas) ◊ Hexosas (grupo más importante biológicamente) comprende glucosa, fructosa y galactosa 2 Disacáridos → azúcares formados por la unión de dos monosacáridos ◊ Maltosa (glucosa-glucosa), Sacarosa (glucosa-fructosa) y Lactosa (glucosa-galactosa) 3 Polisacáridos → azúcares formados por la unión de varios monosacáridos con diversas funciones: ◊ almacenamiento: amilosa y amilopectina (plantas) y glucógeno (animales) ◊ son polímeros ramificados enlaces α(1-4) y α(1-6) ◊ estructurales: celulosa y quitina (plantas) y glucosaminoglucanos (animales) ◊ principales → condroitín sulfato (tejido conjuntivo), dermatán sulfato (piel), ácido hialurónico, heparina

Metabolismo ● Comienza en la boca con acción de la amilasa salival ● Principal sitio → Intestino por acción de enzimas: amilasa (páncreas), disacaridasas (microvellosidades intestinales) ● Absorción en intestino delgado por medio de co-transporte Glucosa-Sodio ● Destino de los Carbohidratos al llegar al hígado: 1 Mantener la glicemia (entre 80 y 110 mg/dl) 2 Reserva en forma de glucógeno (corresponde a cerca del 5% del peso del hígado) 3 Síntesis de lípidos (todo lo que no alcance a formar glucógeno se transforma en grasa) 4 Obtención de Energía (por medio de ciclos: glucólisis, de Krebs, fosforilación oxidativa) 5 Vía de las Pentosas (para obtener NADPH y Ribosa-5-Fosfato)

Glucolisis ● Ruta de 10 pasos que convierte 1 molécula de glucosa en 2 moléculas de piruvato con generación de 2 ATP ● Puede realizarse en condiciones aerobias y anaerobias (especialmente Eritrocitos → carecen de mitocondrias) ● Se regula en 3 puntos: 1 Hexoquinasa (reaccion 1) 2 Fosfofructoquinasa (reaccion 3) y 3 Piruvato Quinasa (reaccion 10) ● Glucoquinasa → Enzima encontrada únicamente en el Hígado y tiene baja sensibilidad a la inhibición por glucosa-6-fosfato ◊ Permite al hígado ajustar su velocidad de utilización de glucosa en respuesta a las variaciones de la concentración de glucosa en sangre ● La deficiencia de una enzima de esta ruta esta relacionada con anemia hemolítica ● Los otros tipos de azúcares entran al metabolismo de la glucólisis por medio de una secuencia de reacciones diversas:

Galactosa

● Utiliza ruta de varias enzimas reversibles que permiten convertir galactosa → glucosa-6-fosfato ● Participan en la síntesis de lactosa de la leche en la glándula mamaria

● Galactosemia → Ausencia de UDP-Glucosa:α-D-Galactosa-1-fosfato Uridiltransferasa (forma más frecuente) ◊ Daño por acumulación de sustancias tóxicas (galactiol) produciendo cataratas, hepatoeplenomegalia, retraso mental ◊ Se trata evitando consumo de leche y productos lácteos (todo aquello que contenga galactosa) y se debe tamizar!

Fructosa

● Presente como azúcar libre en muchas frutas y obtenida de la hidrólisis de sacarosa ● Entra a la glucólisis en forma de Gliceraldehído-3-fosfato ● Esta ruta evita la regulación de la Fosfofructoquinasa (explica facilidad con la que la sacarosa se convierte en grasa)

● Intolerancia a la Fructosa → Trastorno hereditario debido a Ø de Aldolasa B ◊ Causa acumulación de fructosa-1-Fosfato → produciendo ↓fosfato disponible → inhibiendo glucogenólisis ◊ Manifestada por Ictericia, Hipoglicemia y Cirrosis manejado con restricción de ingesta de fructosa/sacarosa ● Fructosuria Esencial → Trastorno hereditario debido a Ø Fructoquinasa ◊Asintomático (manifestada únicamente con presencia de fructosa en orina)



CARBOHIDRATOS (continuación)

Complejo Piruvato Deshidrogenasa

● Secuencia de reacciones donde se involucra 3 enzimas y 5 coenzimas que tiene como finalidad obtener Acetil-CoA ● Enzimas: 1 Piruvato Descarboxilasa, 2 Dihidrolipoamida transacetilasa y 3 Dihidrolipoamida deshidrogenada ● Coenzimas: Pirofosfato (tiamina), Acido Lipoico, Coenzima-A (ácido pantoténico), FAD (riboflavina) y NAD (niacina) ◊ En pocas palabras las primeras cuatro Vitaminas B son coenzimas (B1, B2, B3, B5)

Piruvato + NAD + Coenzima-A →→→ Acetil-CoA + CO2 + NADH

● Deficiencia → Observado en Alcohólicos (presentan deficiencia de tiamina) causa acumulación de piruvato y alanina ◊ Manifestada con alteraciones neurológicas y acidosis láctica // manejada con ingesta de nutrientes cetogénico

Ciclo de Krebs ● Serie de reacciones aerobicas que tienen como finalidad la oxidación de carbonos del Acetil-CoA para obtener electrones reducidos que posteriormente entraran a la secuencia de transporte de electrones para generar ATP ● Se divide en dos fases: ◊ FASE 1 → Adición de Acetil-CoA al Oxalacetato para formar Citrato con pérdida de dos carbonos (CO2) ◊ FASE 2 → Regeneración del Oxalacetato

● Regulación → Factor más importante que controla la actividad del ciclo es la relación NAD/NADH →→ ↑ NAD (Activa) mientras ↑ NADH (Inactiva) ◊ el alcohol aumenta la concentración de NADH, lo que lleva a la inactivación del ciclo ● Hasta aquí solo se han generado 4 ATP → mayor parte del ATP generado durante la oxidación de glucosa no se forma directamente a partir de las reacciones de glucolisis/ciclo de Krebs, sino que se forman en el transporte de electrones reducidos (NADH y FADH) en la cadena respiratoria

Transporte de Electrones

● Llevado a cabo en la membrana interna de las mitocondrias y consiste en una serie de reacciones que tienen como finalidad bombear hidrogeniones al espacio intermembrana para que posteriormente, al regresar a la matriz mitocondrial, generan ATP ● Secuencia: 1 NADH deshidrogenasa (COMPLEJO I) → recoge electrones del NADH // contiene FMN (flavina) y Fe-S (hierro) 2 Succinato deshidrogenasa (COMPLEJO II) → recoge electrones del FADH 3 Coenzima Q → recoge los electrones de los anteriores y los manda, de uno en uno, al… 4 Citocromo B-C1 (COMPLEJO III) → recoge electrones del anterior y los pasa al… 5 Citocromo C → recoge electrones del anterior y los pasa al… 6 Citocromo Oxidasa (COMPLEJO IV) → Punto donde se respira!, el electrón interactúa con O2 y forma H2O 7 ATP sintetasa (COMPLEJO V) → Punto de Acoplamiento (por donde regresan a la matriz mitocondrial los electrón empujados por el gradiente energético por la constante bombeo de H+ al espacio intermembrana) donde se genera el ATP




Transporte de electrones (continuacion)

● Existen sustancias que inhiben el transporte de electrones a diversos niveles: ◊ Transporte Electrónico (rotenona, cianuro, CO, amital) → inhiben el citocromo 4 causando ↓gradiente de electrones ◊ Inhibidores de ATP sintetasa (oligomicina) → causa ↑gradiente de hidrogeniones deteniendo el flujo de electrones ◊ Aceptadores de Electrones (2,6-Diclorofenolindofenol, CCPP) → se unen los electrones y pasan la membrana sin formar ATP ocasionando ↓gradiente, pero sin detener el flujo de electrones. ● Es importante hacer notar que como el NADH pasa por un complejo extra (NADH deshidrogenasa) produce mas ATP por molécula (2.5 ATP) que el FADH (1.5 ATP), lo que se toma en cuenta al hacer la estequiometría final ● Transporte (Lanzadera) de Equivalentes Reductores → El NADH generado en la glucólisis y otros sitios debe transportarse del citosol a la mitocondria para su reoxidación, sin embargo requiere utilizar un sistema de transporte (esto debido a que el NADH no es permeable a la membrana mitocondrial) para llegar; dependiendo del sitio en el cuerpo utiliza: ◊ En todo el cuerpo → Sistema Malato / Aspartato → genera 38 ATP (entra como NADH y sale como NADH) ◊ En el cerebro → Sistema Glicerol-3-Fosfato / DHAP → genera 36 ATP (entra como NADH y sale como FADH)

Estequiometria Final ● Glucólisis………………….…..…1Glucosa + 2ADP + 2Pi + 2NAD →→→→→ 2 Piruvato + 2 ATP + 2 (NADH + H+) ● Piruvato Deshidrogenasa……...2 (Piruvato + Co-A + NAD →→→→→→→ Acetil-CoA + CO2 + NADH + H+) ● Ciclo de Krebs……………...…..2 (Acetil-CoA + 3NAD + FAD + GDP + Pi →→ 2 CO2 + 3(NADH+H+) + FADH + GTP) Glucosa + 4ADP + 10NAD + 2FAD + 4Pi → 6CO2 + 10(NADH+H+) + 2FADH + 4ATP ↓ ↓ ↓ 25 ATP 3 ATP 4 ATP

Gluconeogénesis ● Biosíntesis de carbohidratos a partir de precursores de 3 y 4 carbonos que normalmente no tienen naturaleza de hidratos de carbono. ● Los principales precursores son: ◊ Lactato → producido en el músculo esquelético ◊ Aminoácidos → generados de la dieta o de la degradación de proteínas durante el ayuno - Alanina (Ciclo Alanina-Glucosa) → sirve para mantener la glicemia entre comidas (6hrs después de la última) - Casi todos (menos Leucina y Lisina) generan precursores gluconeogénicos ◊ Propionato → procedente de la degradación de acidos grasos de cadena impar ◊ Glicerol → procedente del catabolismo de las grasas

2 Piruvato + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 6 H2O →→→ Glucosa + 2 NAD + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pi + 2 H ● Sitio → 85-95% en el Higado… otros corteza renal (hasta 50% en el ayuno o acidosis) e intestino ● Los principales destinos de la glucosa formada por gluconeogenesis es el tejido nervioso y músculos ◊ Cantidad de glucosa necesitada al día → 160gr ◊ Cantidad de glucosa necesitada por el cerebro → 120gr ◊ Otros órganos que dependen exclusivamente de glucosa son eritrocitos, médula renal, testículos, SNC ● Se requiere evitar las enzimas irreversibles de la glucolisis → por lo que tiene un alto costo energético ◊ Costo para sintetizar Glucosa a partir de Lactato (-6 ATPs), Piruvato (-11 ATP), Alanina (-11 ATP), Glicerol (+3 ATP) ● La primera reaccion (Piruvato Carboxilasa) se lleva a cabo en la mitocondria, el Oxalacetato tiene que abandonar la mitocondria para llevar a cabo el resto de las reacciones en el citosol → esto lo realiza por medio del sistema Oxalacetato-Malato

Via de la Pentosa ● Serie de reacciones que se llevan a cabo en el citosol las cuales tienen como finalidad producir ◊ NADPH → utilizando en la reducción de acidos grasos y colesterol para formar esteroides así como glutatión ◊ Ribosa-5-Fosfato → utilizado en la síntesis de nucléoticos como RNA y DNA ● Sitios → Glandula Mamaria Lactante, Glándulas Suprarrenales, Higado, Tejido Adiposo ● Para que se lleve a cabo se requiere participación de 6 Glucosas-6-Fosfatos par que las reacciones se vayan juntando y se oxide por completo 1 Glucosa en forma de moléculas de NADPH y CO2




Via de la Pentosa (continuacion)

6 Glucosas-6-Fosfato → 5 Fructosas-6-Fosfato + 12 NADPH + 6 CO2 ¡Glucosa Oxidada!

● Glucosa-6-Fosfato Deshidrogenasa → Punto de regulación ya que se activa cuando la concentración de NADP aumenta y se inhibe cuando la concentración intracelular de NADPH aumenta

Deficiencia de Glucosa-6-Fosfato Deshidrogenasa

● La ruta es especialmente importante en la generación del poder reductor de los eritrocitos por medio del Glutatión, cuya función principal es mantener en estado reducido la hemoglobina ● Al hacer falta la Glucosa-6-Fosfato Deshidrogenasa disminuyen las concentraciones de NADPH, alterando asi la reducción del G-S-S-G para producir de nuevo G-SH, provocando acumulación de hemoglobina oxidada que precipita en forma de Cuerpos de Heinz, produciendo daño a la membrana y hemolisis subsecuente.

● Síntomas → Generalmente son personas sanas, que generan estados de estréss precipitados por infecciones o uso de fármacos (dapsona, primaquina, quinidina, sulfas, nitrofurantoina) y producen hemolisis autolimitada. ◊ Es un trastorno genético ligado a cromosoma X ◊ La deficiencia enzimática confiere resistencia frente al paludismo ● Laboratorio → Reticulocitosis, Hiperbilirrubinemia Indirecta, Eritrocitos “con mordeduras” y Cuerpos de Heinz ● Tratamiento→ No hay, más que evitar uso de medicamentos precipitantes.

Glucógeno ● Forma de almacenamiento de los carbohidratos en los animales ● Localización → Corresponde 10% del higado y 1-2% de los Músculos (↑concentración en higado pero ↑ cantidad en músculo) ● Función → en el hígado sirve para mantener la glicemia (tiene reservas para 12hrs generalmente, por lo que sirve para el ayuno al dormir principalmente) y en el músculo constituye la principal fuente de energía ● Características → Posee enlaces α(1-4) y α(1-6), permitiendo ramificaciones cuyas ventajas son: ◊ ↓Presión Osmótica (una célula no se hincha con glucógeno debido a que tiene menor presión osmótica que glucosa) ◊ ↑Velocidad de Degradación (se obtiene mayor glucosa de forma más rápida al degradarse) ● Síntesis → serie de reacciones divididas en tres fases: 1 Obtención de UDP-Glucosa → donador inmediato de un residuo glucosilo al extremo no reductor deL glucógeno 2 Formación de Glucógeno → catalizado por Glucógeno Sintetasa formando enlaces α(1-4) 3 Formación de Ramas → catalizado por Amilo-(1-4→1-6) transglucosilasa formando enlaces α(1-6) ● Degradación → serie de reacciones divididas en dos fases: 1 Obtención de Glucosa-6-Fosfato → rupturas fosforilíicas de los enlaces α(1-4) por la Glucógeno Fosforilasa 2 Desrramificacion → por acción de la enzima α(1-4→1-6) glucotransferasa ● La regulación síntesis / degradación depende de las concentraciones de las hormonas Insulina y Glucagón, ya que la actividad enzimática (activación e inhibición) depende del estado fosforilado y desfosforilado de las enzimas.

◊ Insulina → DESFOSFORILIZA → activa la Glucógeno Sintetasa y desactiva la Glucógeno Fosforilasa ◊ Glucagón → FOSFORILIZA → activa la Glucógeno Fosforilasa y desactiva la Glucógeno Sintetasa

● Varias enzimas del metabolismo pueden experimentar una inactivación a consecuencia de una mutación genética, ocasionando Enfermedades de Almacenamiento de Glucógeno, que se deben a un almacenamiento de cantidades anormales de glucógeno o de glucógeno con propiedades anormales. Hay descritos varias enfermedades, pero destacan cinco en especial:

Enfermedades de Almacenamiento de Glucógeno

Tipo Nombre Deficiencia Enzimática Estructura de Glucógeno Órganos Afectados Sintomas

I Von Gierke Glucosa-6-Fosfatasa Normal Higado / Riñon / Intestino Hipoglucemia Severa en Ayunas

Hepatomegalia Hiperlipidemia e Hiperuricemia

II Pompe Alfa-1,4-Glucosidasa Normal Corazón / Higado Cardiomegalia

Hipotonia con Muerte Temprana

III Cori Desramificante

alfa (1,4→1,6) glucotransferasa Cadenas Externas Cortas Higado / Corazón / Músculo

Hepatomegalia Cardiomiopatia Variable

Hipoglucemia

IV Anderson Ramificante

Amilo (1,4→1,6) transglucosidasa Cadenas NO ramificadas largas Higado

Cirrosis con Hipertension Portal Deficiencia para ganar peso

V McArdle Glucógeno Fosforilasa Normal Músculo Intolerancia al Ejercicio

Calambres Mioglobinuria




Fibra Dietética ● Materiales vegetales que resisten la acción de las enzimas digestivas que se encuentran en el intestino ● Tipos → celulosa (más importante), hemicelulosa, pectinas (mejor), lignina, mucílago, agar, gomas, ceras ● Propiedades Físicas: 1 Retención de Agua → Aumento de Volumen 2 Regula Viscosidad → Transito Suave 3 Susceptibilidad a fermentación en ácido propiónico y ácido butírico → Sirven como alimento al colonocito 4 ↑Unión a ácidos biliares → Disminuye Colesterol ● Ventajas Observadas: 1 Disminuye incidencia de cáncer de colon 2 Disminuye incidencia de enfermedades cardiovasculares 3 Disminuye incidencia de divertículos, apendicitis y hernias hiatales ● Recomendaciones → 20 a 30gr/día o 10gr/1000kcal

LIPIDOS

Generalidades ● Compuestos energéticos formados por Carbono, Hidrogeno y Oxígeno que tienen como característica que se asocian a través de fuerzas covalentes, no son polímeros y son anfipáticos (tienen una cabeza hidrófila y una cola hidrófoba)

● Hay diversos tipos: 1 Acidos Grasos → Son los lípidos más sencillos, tienen una cabeza (R-COOH) hidrófila y cadena hidrófoba 2 Esteres Glicerol → Triglicéridos, Fosfogicéridos, Lecitina, Cardiolipinas 3 Terpenos → Colesterol, Acidos Biliares, Esteroides, Vitaminas Liposolubles 4 Esfingolipidos → Esfingomielina, Ceramida, Glucoesfingolipidos 5 Eicosanoides → Prostaglandinas, Tromboxanos, Leucotrienos

Metabolismo ● Comienza en la boca por acción de la lipasa salival (sin embargo ejerce poco efecto dicha enzima) ● Duodeno → sitio donde actúa la lipasa pancreática (hidroliza los enlaces 1- y 3- de los triglicéridos) sobre los lípidos previamente emulsionados por la bilis ● Absorción → entran a la célula sin utilizar transportador alguno por medio de difusión. Una vez adentro son captados por el retículo endoplasmático liso donde son recombinados para formar nuevos triglicéridos cubiertos de proteína y colesterol para abandonar el intestino en forma de Quilomicrones ● Destino de los Lípidos al llegar al Hígado 1 Catabolismo (por medio de la β-Oxidación) con obtención de energía 2 Formar Cuerpos Cetónicos (acetoacetato, acetona y β-hidroxibutirato) a partir del Acetil-CoA 3 Sintesis de sales biliares, colesterol, lipoproteínas (VLDL) y acidos grasos libres

β-Oxidación ● Serie de reacciones llevados a cabo en los mitocondrias con el cual se oxidan los acidos grasos para obtener Acetil-CoA ● Denominado β-Oxidación debido a que se actúa sobre el tercer carbono con respecto al grupo carboxilato ● Requiere primero “activación” del acido graso obteniendo Acil-CoA en citosol y posteriormente entrar a mitocondria por transportador del Carnitina

● Una vez adentro de las mitocondrias, los Acil-CoA se oxidan con una oxidación inicial en el carbono β, y una serie de pasos en los que se liberan cada vez un fragmento de dos carbonoes en forma de Acetil-CoA; por lo que tiene carácter cíclico, se repite hasta que todo el acido graso se halla oxidado. ● Es importante recalcar ciertos puntos: ◊ Tiene un rendimiento energético superior que el de los carbohidratos ya que se obtiene mayor número de ATPs por carbono oxidado (8.2 vs 6.3) ◊ Sitio de Activación → Citosol ◊ Sitio de Oxidación → Matriz Mitocondrial

Cetogénesis ● Cuando los Acetil-CoA se acumulan más alla de su capacidad de oxidación o de su uso para la síntesis de acidos grasos entra en acción una ruta alterna en la matriz mitocondrial del higado ● Generalmente se producen en el ayuno prolongado o en la diabetes (al no haber entrada de glucosa a las células, comienza a degradarse los acidos grasos en exceso produciendo cantidades grandes de acetil-CoA) → cetoacidósis diabética ● Son transportados en la sangre a órganos (cerebro y corazón) que los utilizan para obtener acetil-CoA (energia)



LIPIDOS (continuación)

Triglicéridos ● Constituyen la principal forma de almacenamiento de ácidos grasos en el cuerpo. Su síntesis ocurre en el reticulo endoplásmico liso del higado (aunque se puede desarrollar en cualquier parte del cuerpo) y, algo importante, es que NO tiene regulación (por lo que no existe límite para engordar!)

Lipoproteínas ● Denominado así a los complejos de lípidos (acidos grasos y colesterol) y proteínas y → forma de transporte de los acidos grasos en la sangre ● Todas poseen estructurales similares → poseen un centro hidrofobo (lipido) y exterior hidrofílico (proteina) ● Apoproteínas → componente protico sintetizado en el higado; hay diferentes tipos:

Principales Apoproteínas

Lipoproteína Predominante Función Enfermedad Asociada A-I HDL (principal) Estructural, Activador Enzimático (ACAT) Deficiencia de HDL

B-100 LDL (principal) , VLDL (principal) Estructural, Unión Receptor de Superficie Hipobetalipoproteinemia

B-48 Quilomicrones (principal) Estructural

C-II Quilomicrones, VLDL Activación de Liproproteina Lipasa Hiperquilomicronemia

E Quilomicrones, IDL Unión Receptor de Higado (recaptación) Tipo III

Dislipidemias Familiares

Tipo Anormalidad Defecto Hallazgos Riesgo CV

I Deficiencia Lipoproteinlipasa ↑Trigliceridos Deficiencia LPL Xantomas, Lipemia Retinalis, HE 0

IIa Hipercolesterolemia Familiar ↑LDL Receptor ApoB-100 Xantomas, Xantelasma +++

IIb Hiperlipidemia Combinada ↑LDL y ↑VLDL ↑Sintesis Hepatica VLDL Aterosclerosis Prematura +++

III Disbetalipoproteinemia ↑VLDL, ↑Quilomicrones Deficiencia ApoE Xantomas, Hiperuricemia, DM +++

IV Hipertriglicerdiemia Familiar ↑VLDL, ↑Trigliceridos Sobreproducción de VLDL Asintomático +

V Hipertrigliceridemia Mixta ↑VLDL y ↑Quilomicrones ↑producción y ↓recaptación VLDL TODO +++

Otras Deficiencia LCAT ↓HDL ↑Catabolismo ApoA-I IRC, Anemia Hemolitica +

Enfermedad de Tangier ↓HDL ↑Catabolismo HDL Opacidad corneal, polineuropatia +

Elevación Poligénica 1º de LDL ↑LDL Deficit elminación LDL Alelo E4 de la ApoE ----

Fosfoglicéridos ● Fosfolípidos más abundantes → componentes de las membranas; además de participar en la coagulación de la sangre y en la función pulmonar ● NO proporcionan energía ● El veneno de las serpientes contiene Fosfolipasa A2 (rompiendo ácidos grasos de membranas de eritrocitos) ● Los más importantes son: 1 Fosfatidilcolina (Lecitina) → se utiliaza para movilizar las grasas 2 Fosfatidilinositol → sirve como punto de anclaje para determinantes antigénicos y en el sistema 2º mensajero 3 Cardiolipina → abundante en las membranas internas de la mitocondria del corazón 4 Dipalmitoil-Lecitina (SURFACTANTE PULMONAR) → secretado por neumocitos tipo II → mantener tensión superficial elevada en alveolos (evitando colapso) ◊ Síndrome de Dificultad Respiratoria → Los recién nacidos tienen un defecto del metabolismo del surfactante a causa del déficit aún no identificado de la síntesis o secreción de esta sustancia.

Esfingolípidos ● Derivados de la base esfingosina (aminoalcohol de cadena larga) que tiene importancia por ser componente de la membrana celular y ayudar en la conducción nerviosa en el Sistema Nervioso Central ● Los principales son 1 ceramidas, 2 esfingomielina y 3 glicoesfingolípidos (cerebrósidos, globósidos, gangliósidos) ● La deficiencia de alguna enzima en el catabolismo de estas sustancias puede provocar acumulación de esfingolípidos 1 Enfermedad de Gaucher → (Ø β-Glucocerebrosidasa) Más común // Provoca acumulación de glucocerebrósidos ◊ Tipo I → ocurre en adultos provocando anemia normocítica, leucopenia, dolor óseo, hepatoesplenomegalia ◊ Tipo II → además de lo anterior afecta el cerebro, con peor pronóstico (generalmente mueren jóvenes) 2 Enfermedad de Niemann-Pick → (Ø Esfingomielinasa) Provoca acumulación de esfingomielina ◊ Se han descrito diferentes tipos, provocando hepatoesplenomegalia y deterioro psicomotor severo 3 Enfermedad de Tay-Sachs → (Ø Hexosaminidasa) Provoca acumulación de gangliósidos GM2 en el cerebro ◊ Causa retraso mental severo, ceguera con aparicion de una mancha roja-cereza en la retina 4 Enfermedad de Fabry → (Ø α-Galactosidasa A) Provoca acumulación de Trihexosilceramida ◊ Causa neuropatía periferica de manos y pies, angioqueratomas en el tronco, opacidades corneales, IR e IC y muerte



LIPIDOS (continuación)

Eicosanoides ● Grupo de lípidos que son derivados del ácido eicosanoico (C20) y que se dividen en dos grandes grupos:

Prostaglandinas

● Llevan ese nombre debido a que se pensaba que se sintetizaban en la glándula prostática ● Tienen diversos efectos como disminuye la secreción gástrica y actúa sobre los receptores de dolor, otros: ◊ PGI → inhibe la agregación plaquetaria y relaja las arterias coronarias ◊ TxA2 → favorece la agregación plaquetaria ◊ PGF2α → utilizado para inducir el parto y para inhibir la secreción de progesterona - encontrado en el semen (base por la cual relaciones sexuales provoca contracciones uterinas en el embarazo) ● Son sintetizados por la Prostaglandina Sintetasa, enzima compuesta por 1 ciclooxigenasa y 2 peroxidasa ◊ Aspirina inhibe la ciclooxigenasa de forma irreversible ◊ Los AINEs inhiben tanto la ciclooxigenasa-1 (mucosa gástrica) y -2 (células inflamtorias) de forma reversible ◊ Los AINEs COX-2 inhiben unicamente la cicloxigenasa-2, evitando los efectos adversos en el estómago

Leucotrienos ● Son mediadores de la respuesta alérgica y de la inflamación. ● Su liberación se provoca cuando alergénos se combinan con los IgE. ● Sus efectos son principalmente broncoconstricción, vasoconstricción, ↑permeabilidad vascular y atraen neutrófilos

Colesterol ● Pertenece al grupo de los isoprenoides (terpenos) y se forma a partir de una o varias unidades de 5 carbonos ● Tiene varias funciones 1 componente principal de las membranas, 2 precursor de esteroides, 3 y de sales biliares ● NO puede degradarse (catabolizar) por lo que no se obtiene energia a partir del colesterol

● Punto de Regulación → HMG-CoA Reductasa (presenta inhibición a la baja cuando ↑ingesta de colesterol en la dieta)

Acidos Biliares

● Derivados de los esteroides que tienen propiedades de detergentes (emulsionan los lípidos de la dieta) en el intestino facilitando con ello la digestión y absorción de las grasas ◊ Su biosíntesis es el principal destino metabólico del colesterol ◊ Hay una circulación enterohepática ya que el 95% se reabsorbe en el intestino y solo 5% se elimina con las heces ◊ Diariamente se sintetizan cerca de 400mg de ácidos biliares pero se secretan casi 20 a 30 gr al dia al intestino ◊ Los más abundantes son el ácido cólico y el ácido quenodesoxicólico (derivados del colesterol); generalmente están conjugados en un enlace amida con el aminoácido glicina o taurina dando lugar a compuestos denominados sales biliares

Hormonas Esteroideas

● El coleterol es la fuente biosintética de todas las hormonas esteroideas. Los principales órganos implicados en esta síntesis son las gónadas y la corteza suprarrenal.

● Glucocorticoides (zona fasicular corteza) Cortisol y Corticosterona // fomenta gluconeogénesis ● Mineralocorticoides (zona glomerular corteza) Aldosterona // fomenta la retención de Na y excreta K ● Andrógenos (testículos) Testosterona // favorece aparición de caracteres sexuales secundarios masculinos ● Estrógenos (cuerpo lúteo) Estrona y Estradiol // sirve para desarrollar los caracteres sexuales secundarios femenin.

Proteínas

Generalidades ● Las Proteínas son polímeros compuestos por aminoácidos ● Se conocen 20 aminoácidos agrupados en dos grandes categorías 1 Esenciales → aquellos que el cuerpo NO puede sintetizar y por lo tanto se requieren en la dieta “PVT TIM HALL” ◊ Fenilalanina, Valina, Treonina, Triptófano, Isoleucina, Metionina, Histidina, Arginina, Leucina, Lisina 2 No Esenciales → aquellos que el cuerpo SI pude sintetizar ◊ Glicina, Alanina, Serina, Cisteína, Tirosina, Prolina, Ácido Aspártico, Ácido Glutámico, Asparagina, Glutamina

Metabolismo ● Comienza en el estómago por acción del ácido clorhídrico la cual activa el pepsinógeno en Pepsina (la cual desdobla enlaces peptídicos en aminoácidos aromáticos como Fenilalanina, Tirosina y Triptófano) ● En el duodeno el jugo intestinal (rico en HCO3) activa el tripsinógeno en Tripsina, la cual activa las demás enzimas para que ya después en el intestino delgado las enzimas de la microvellosidades rompan los ultimos enlaces ● La absorción se lleva a cabo en el intstino delgado (es más rápido en el duodeno y yeyuno) a base de cotransportes Na

Economía del Nitrógeno

● En el cuerpo humano no se disponen de compuestos nitrogenados para almacenamiento, por lo que se debe reponer todo el nitrógeno utilizado por medio de alimentos; ya que cuando no se repone suficiente se tiene que degradar proteínas elaboradas para otro fin (principalmente las musculares) ● Lo óptimo es mantener un nivel balanceado consumo/excreción; sin embargo hay situaciones en donde cambia: ◊ Balance Negativo (mayor excreción) → vejez, inanición, quemaduras, enfermedades crónicas ◊ Balance Positivo (mayor consumo) → embarazo, crecimiento, recuperación de enfermedad



Proteínas (continuación)

Ciclo de Urea ● Las reacciones de las transaminasas produce amoniaco el cual debe ser eliminado del cuerpo por medio de los riñones. Este proceso se denomina ciclo de urea el cual se lleva principalmente en el higado, pero primero debe ser transportado ahí; la mayoría de los tejidos del cuerpo utilizan el sistema de la Glutamina, sin embargo el músculo utiliza el sistema de la Alanina, ya que permite eliminar tanto urea y piruvato además de recuperar Glucosa.

● Una vez dentro del higado, se llevan a cabo una serie de reacciones obteniendo como producto final la urea. Son necesarios utilizar 4 ATPs para sintetizar una molécula de urea, por lo que es un proceso energéticamente costoso (esto es la base de las dietas altas en proteínas para bajar de peso ● Déficit enzimáticos: 1 Carbamoilfosfato Sintetasa → produce aumento de amoniaco en sangre junto con alteraciones neurológicos 2 Ornitina Transcarboxilasa → produce aumenot de amoniaco en sangre, mueren en el periodo neonatal 3 Argininosuccinato Sintetasa → (Citrulinemia) si permite que continue el ciclo, pero se produce acumulación de citrulina en sangre, causa alteraciones neurológicas (vómito, letargia, convulsiones, coma)

Aminoácidos

Superfamilia del Ácido Cítrico

● Alanina → interviene en ciclo Alanina-Glucosa transportando carbonos desde músculo al hígado para gluconeogénesis (sirve para mantener la glicemia) ● Glutamato → interviene en las transaminasas y es precursor del Ácido γ-aminobutírico (GABA) ● Glutamina → interviene en el transporte de grupos aminos de tejidos (menos músculo) al hígado además de participar en la síntesis de otros aminoácidos (histidina, triptófano) y aminoazúcares ● Aspartato → participa en el cíclo de urea ● Asparagina → no es muy especial, forma parte de muchas proteínas ● Prolina → precursor importante de varias proteínas de tejido conectivo (colágeno) ● Arginina → participa en el ciclo de Urea (precursor de urea), en el músculo es precursor de creatinina y es precursor del segundo mensajero y neurotransmisor Oxido Nítrico

Azufrados

● Metionina → Interviene en el síntesis de tetrahidrofolato (síntesis de DNA) ● Cisteína → Precursor del glutatión

Aromáticos

● Histidina → precursor de Histamina ● Fenilalanina → precursor de Tirosina ● Tirosina → precursor de hormonas tiroideas, interviene en la síntesis de melanina y de catecolaminas




Aminoácidos

Aromáticos (continuación)

● Triptófano → precursor de Niacina (que a su vez es precursor de NAD y NADP), de serotonina y melatonina (ambos interviene en el ciclo sueño-vigilia)

Otros ● Glicina → precursor de porfirinas (que son precursores del grupo Hemo) ● Serina → interviene en la síntesis de fosfoglicéridos ● Treonina, Valina, Isoleucina, Leucina, Lisina → no tienen mucha importancia mas ser componentes de proteínas

Alteraciones Metabólicas de Aminoácidos

● Este grupo de trastornos se agrupa en dos grandes grupos dependiendo de donde radica la alteración: Primarios (donde el problema es una deficiencia enzimática) y Secundarios (donde el problema está en un cotransportador)

Aminoacidurias Primarias

● Fenilcetonuria → Defecto genético relativamente común (1:10,000) que puede diagnosticarse al nacer por tamizaje ◊ Aminoácido afectado → Fenilalanina ◊ Normalmente la fenilalanina se convierte en tirosina, sin embargo en el trastorno hay un déficit enzimático de la enzima Fenilalanina Hidroxilasa, provocando acumulación del aminoácido el cual se elimina por la orina ◊ Síntomas → provoca retraso mental generalmente intenso; las personas presentan piel, ojos y cabello más claro que la de sus familiares no afectados; algunos presentan erupción cutáneo como eccema; otro signo notorio es el olor característico mohoso desagradable ◊ Diagnóstico → Tamizaje al nacer (48hrs posteriores a la ingesta de leche materna) midiendo niveles séricos ◊ Tratamiento → restricción dietética de fenilalanina y aumentar la ingesta de tirosina (se vuelve más elemental)

● Alcaptonuria ◊ Aminoácido afectado → Tirosina ◊ Existe un déficit de la enzima Acido Homogentísico Oxidasa, importante en la degradación de la tirosina ◊ Síntomas → se presenta orina oscura en el paciente cuando se encuentra parado además de teñir de color oscuro el tejido conectivo y causar ligera artralgias ◊ Diagnóstico → Presencia de síntomas, medir niveles de ácido homogentísico en orina ◊ No tiene tratamiento específico

● Homocistinuria ◊ Aminoácido afectado → Metionina ◊ Existe un déficit de la enzima Cistationina β-Sintetasa, responsable de la conversión de Homocisteína en Cisteína, provocando acumulación de homocisteína y metionina en el cuerpo ◊ Síntomas → se presenta luxación del cristalino, retraso mental, osteoporosis, oclusión de arterias renal, coronarias, cerebrales (debido a un aumento en la propiedades de adhesión de las plaquetas → estado trombótico) ◊ Diagnostico → Medir niveles séricos de metionina y homocisteína ◊ Tratamiento → Piridoxina Oral, suplemento de ácido fólico

● Enfermedad de la Orina de Jarabe de Maple ◊ Aminoácido afectado → Isoleucina, Valina y Leucina ◊ Existe un déficit de la enzima Descarboxilasa de aminoácidos de cadena ramificada ◊ Síntomas → aparecen alteraciones del sistema nervioso central (retraso mental, convulsiones, coma) y muerte; la orina presenta olor característico a jarabe de maple ◊ Diagnóstico → medir niveles de α-cetoácidos (especialmente leucina) en la sangre ◊ Tratamiento → ingesta controlada de alimentos con aminoácidos ramificados y en los casos agudos diálisis

Aminoacidurias Secundarias

● Cistinuria → defecto genético relativamente común (1:7000) ◊ Aminoácidos afectados → Cistina, Ornitina, Lisina y Arginina (“COLA”) ◊ Existe una deficiente reabsorción de dichos aminoácidos en los túbulos renales ◊ Sintomas → tendencia a presentar cálculos renales de cistina (especialmente en la tercera década de la vida) ◊ Tratamiento → aumento en la ingesta de líquidos (↑4Lt/dia) y alcalinizar la orina (acetazolamida), penicilamina




Porfirias ● Intermediarios en la síntsis del grupo Hemo y es una de las principales destinos metabólicos de la glicina; son moléculas macrocíclicas compuestas por cuatro anillos pirrólicos ligados por puentes de metano (-CH=)

Trastornos Hereditarios

● Porfiria Intermitente Aguda → trastorno autosómico dominante causado por déficit de Uroporfirinógeno I sintasa ◊ Generalmente afecta mujeres en la tercera década de la vida precipitado por uso de fármacos (sulfas) e infecciones ◊ Síntomas → dolor abdominal intermitente (puede simular abdomen agudo) de origen neurológico, por lo que no hay fiebre o leucocitosis acompañado de neuropatía periférica (puede ser tan severa causando cuadriplejia) - Laboratorio → hiponatremia y ↑porfobilinógenos en orina (Diagnóstico)

- las 5 Ps → Painful Abdomen, Pink Urine, Polyneuropathy, Psychological disturbances Precipitated by drugs ◊ Tratamiento → dietas altas en carbohidratos tienden a disminuir los ataques

- en caso de ataque agudo → quitar agene causal y dar analgesicos y glucosa (minimo 300gr de carbohidratos

● Porfiria Cutánea Tarda → porfiria más común causado por déficit de Uroporfirinógeno descarboxilasa ◊ Asociado a la ingesta de estrógenos y a hepatopatías por consumo excesivo de alcohol y hepatitis C ◊ Síntomas → presencia de ampollas no dolorosas en zonas expuestas al sol acompañado fragilidad de piel en dorso de la mano e hipertricosis e hiperpigmentación - Laboratorio → aumento de niveles de Uroporfirinógenos, alteraciones en pruebas de función hepática ◊ Tratamiento → Evitar factores precipitantes (como consumo de alcohol) y minimizar exposición a luz solar - se puede utilizar medicamentos antimalaria (hidroxicloroquina 200mg c/12hrs) para mejorar sintomatología

● Porfiria Eritropoyética Congénita → porfirias más raras causada por déficit de Uroporfirinógeno III Cosintetasa ◊ Especial entre las porfirias por ser la única con herencia autosómica recesiva ◊ Síntomas → presencia de orina roja oscura, severa fotosensibilidad, fluorescencia de dientes acompañado de anemia hemolítica y esplenomegalia ◊ Diagnóstico → puede confirmarse in utero midiendo niveles de porfirinas en líquido amniótico ◊ Tratamieno → transfusiones sanguíneas y esplenectomía; protección contra luz solar

Trastornos Adquiridos ● Intoxicación por plomo → inhibe la ALA deshidratasa y la Ferroquelatasa causando acumulación de porfirinas ◊ Se observa elevación en la excreción urinaria de coproporfirinógeno y δ-aminolevulinato ◊ No provoca fotosensiblidad

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