guÍa tÉcnica para la realizaciÓn de estudios de ... · 53 api/ifa ingrediente farmacéutico...
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1
ANEXO 1 1
2
GUÍA TÉCNICA PARA LA REALIZACIÓN DE ESTUDIOS DE BIOEXENCIÓN, EN 3
SUSTITUCIÓN DE LOS ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD 4
RELATIVA/BIOEQUIVALENCIA FARMACEUTICA (IN VIVO), PARA DETERMINADOS 5
MEDICAMENTOS. 6
7 8
1. TABLA DE CONTENIDOS 9
Contenido Página 10
1. Glosario… .......................................................................................................... 2 11
2. Introducción… ................................................................................................... 7 12
3. Objetivo… .......................................................................................................... 8 13
4. Alcance de la aplicación… ............................................................................... 8 14
5. Pruebas in vitro para establecer Equivalencia Terapéutica y el Sistema 15
de Clasificación Biofarmacéutica .....................................................................8 16
5.1. Generalidades......................................................................................... 8 17
5.2. Características necesarias para su clasificación SCB ...................... 10 18
5.2.1. Alta solubilidad ................................................................................ 10 19
5.2.2. Absorción ......................................................................................... 11 20
5.3. Criterios de selección y aceptación para inclusión en 21
Estudios de bioexención por SCB ................................................................. 12 22
5.3.1. Generalidades ................................................................................. 12 23
5.3.2. Reducción del riesgo y evaluación de los excipientes ................ 15 24
5.3.3. Productos sub y supradisponibles ............................................... 16 25
5.4. Comparación de los Perfiles de Disolución… ................................... 16 26
5.4.1. Solubilidad de los fármacos candidatos a bioexención… .......... 18 27
5.4.2. Análisis estadístico de los datos ................................................... 20 28
5.4.2.1. Cálculo del factor de similitud 𝑓2 ...................................................... 20 29
5.5. Resumen para las bioexenciones basadas en el SCB ....................... 21 30
6. Bioexención en función de la forma farmacéutica........................................ 22 31
7. Bioexención basada en la dosis-proporcionalidad de las formulaciones.. 23 32
7.1. Generalidades........................................................................................ 23 33
7.2. Prerrequisitos para una bioexención basada en la 34
dosis-proporcionalidad de formulaciones ........................................... 24 35
7.3. Formas farmacéuticas permitidas para bioexenciones basadas 36
en dosis-proporcionalidad… .................................................................. 25 37
7.3.1. Tabletas de liberación inmediata… .................................................. 25 38
7.3.2. Comprimidos y cápsulas de liberación retardada/prolongada… 25 39
8. Bioexenciones para cambios en escala posterior a la aprobación… ............ 26 40
9. Pruebas de disolución in vitro complementarias a los estudios de 41
bioequivalencia ................................................................................................. 29 42
10. Disposiciones finales ....................................................................................... 29 43
2
1. Glosario 44
Alternativa farmacéutica Son productos medicinales con principio/s activo/s 45
igual/es pero en diferentes sales, ésteres, éteres, 46
isómeros, mezclas de isómeros, complejos o 47
derivados de una actividad parcial, o los cuales 48
difieren en las formas de dosificación o 49
concentración. 50
Analito Compuesto químico específico a ser medido en 51
una matriz. 52
API/IFA Ingrediente farmacéutico activo. Una sustancia o 53
compuesto destinado a ser usado en la 54
manufactura de un producto farmacéutico como 55
compuesto terapéutico activo (ingrediente). Se 56
considera equivalente a fármaco. 57
AUC Área bajo la curva concentración plasmática- 58
tiempo. 59
Auditoría del estudio Examen sistemático e independiente de las 60
(Ensayo) (audit of a trial) actividades y documentos generados durante la 61
ejecución del estudio con el fin de determinar si las 62
actividades se realizaron, se documentaron y se 63
informaron de acuerdo con el protocolo, los 64
procedimientos operativos estándar, las BPC, y la 65
normativa vigente, para asegurar la veracidad y 66
confiabilidad de los resultados. Los investigadores 67
deben permitir que se realicen auditorías por parte 68
de los patrocinadores e inspecciones por la 69
Autoridad Sanitaria, proporcionando, para este 70
propósito, acceso directo a los datos y documentos. 71
Auspiciante/Patrocinador Persona individual, grupo de personas, empresa, 72
/Solicitante Institución u organización, que asume la 73
responsabilidad de la iniciación, mantenimiento y/o 74
financiación de los estudios de bioequivalencia, en 75
todas sus etapas. Cuando el investigador inicia y 76
asume toda la responsabilidad de un estudio, asume 77
también el papel de patrocinador. 78
Autorización de Documento legal emitido por la autoridad 79
comercialización reguladora de medicamentos competente para el 80
propósito de comercialización o distribución gratuita 81
de un producto después de la evaluación de 82
seguridad, eficacia y calidad. Debe establecer, 83
entre otras cosas, el nombre del producto, la forma 84
de dosificación farmacéutica, la fórmula cuantitativa 85
(incluidos los excipientes) por dosis unitaria 86
(utilizando la Denominación Común Internacional o 87
3
nombres genéricos nacionales 88
cuando existan), la vida útil, condiciones de 89
almacenamiento, y características de empaque. 90
Bioequivalencia (BE) Bioequivalencia. Dos productos 91
farmacéuticos son bioequivalentes si son 92
equivalentes farmacéuticos o alternativas 93
farmacéuticas y sus biodisponibilidades, en 94
términos de picos (Cmax and Tmax) y exposición total 95
(área bajo la curva (AUC)), después de la 96
administración en la misma dosis molar bajo las 97
mismas condiciones, son similares en tal grado que 98
se puede esperar que sus efectos sean 99
esencialmente los mismos. 100
Biodisponibilidad La velocidad y extensión al cual el ingrediente 101
farmacéutico activo o parcialmente activo es 102
absorbido a partir de una dosificación farmacéutica 103
y se vuelve disponible en el/los sitio/s de acción. 104
BPL/GLP Buenas Prácticas de Laboratorio. Sistema de 105
calidad relacionado con el proceso organizacional y 106
las condiciones en las que estudios no clínicos son 107
planificados, desarrollados, monitoreados, 108
registrados, archivados y reportados. 109
Cmax Concentración plasmática máxima del/os principio/s 110
activo/s en estudio. 111
Contrato Documento, fechado y firmado por el investigador, 112
institución y patrocinador, que establece cualquier 113
acuerdo en materia financiera y 114
delegación/distribución de responsabilidades. El 115
protocolo puede servir como un contrato cuando 116
contiene tales informaciones y está correctamente 117
firmado. 118
Consentimiento informado La confirmación de complacencia documentada de 119
un sujeto voluntario a participar en un ensayo 120
particular. Tal consentimiento solamente debe ser 121
obtenido luego de haberse dado informaciones 122
adecuadas sobre el ensayo, incluyendo una 123
explicación del status de la investigación, sus 124
objetivos, beneficios potenciales, riesgos e 125
inconvenientes, tratamiento alternativo que puede 126
ser evitable, y los derechos y responsabilidades 127
del sujeto en acuerdo con la revisión de la vigente 128
Declaración de Helsinki. 129
4
Corrida analítica de las Análisis de un conjunto de muestras procesadas 130
muestras en estudio bajo las mismas condiciones, con cuantificación por 131
medio de la misma curva de calibración y validado 132
por las mismas muestras de control de calidad. 133
Director de estudio Persona responsable del estudio de manera general. 134
En el estudio de bioequivalencia, es el individuo 135
responsable de coordinar el estudio. 136
DNVS Dirección Nacional de Vigilancia Sanitaria. 137
Organismo nacional que administra todo el espectro 138
de actividades reguladoras de medicamentos, 139
incluyendo al menos todas las siguientes funciones: 140
autorización de comercialización de nuevos 141
productos y variaciones de productos existentes; 142
pruebas de laboratorio de control de calidad; 143
monitoreo de reacciones adversas a medicamentos; 144
suministro de información sobre medicamentos y 145
promoción del consumo racional de fármacos; 146
buenas prácticas de fabricación (BPM), inspecciones 147
y licencias de los fabricantes, mayoristas y canales 148
de distribución; operaciones de cumplimiento; 149
monitoreo de la utilización de fármacos. 150
Equivalencia farmacéutica Los productos farmacéuticos son equivalentes 151
farmacéuticos si contienen la misma cantidad de 152
la/s misma/s sustancia/s activa/s en la misma forma 153
de dosificación, los cuales cumplen los mismos 154
estándares o comparables. La equivalencia 155
farmacéutica no necesariamente implica 156
bioequivalencia debido a que pueden contar con 157
diferentes excipientes y/o proceso de manufactura 158
que puede llevar a una disolución y/o absorción 159
más rápida o más lenta de un producto 160
farmacéutico con respecto al de referencia. 161
Equivalencia terapéutica Los productos farmacéuticos son equivalentes 162
terapéuticos sólo si son equivalentes farmacéuticos, 163
bioequivalentes y se espera que tengan el mismo 164
efecto clínico y perfil de seguridad cuando se 165
administran a pacientes bajo condiciones 166
especificadas en el prospecto. 167
Fármaco Ingrediente farmacéutico activo. Una sustancia o 168
compuesto destinado a ser usado en la 169
manufactura de un producto farmacéutico como 170
compuesto terapéutico activo (ingrediente). Se 171
considera equivalente a API/IFA. 172
Intercambiabilidad La intercambiabilidad se permite en los productos 173
farmacéuticos que son terapéuticamente 174
5
equivalentes al producto de referencia (innovador). 175
Investigador El investigador debe tener calificaciones y 176
competencias de acuerdo con las leyes locales y 177
regulaciones además de lo demostrado por el 178
curriculum vitae actualizado y otras credenciales. 179
Investigador principal Dirige el estudio de Bioequivalencia de una manera 180
/responsable general, sirve de coordinador para ciertos tipos de 181
ensayos clínicos, por ej. ensayos multicéntricos. 182
ISO Organización Internacional de Estandarización. 183
Medicamento genérico Producto que posee la misma composición 184
/test cualitativa y cuantitativa en sustancias activas 185
y la misma forma farmacéutica que el producto de 186
referencia, y su bioequivalencia con el producto de 187
referencia ha sido demostrada por estudios de 188
biodisponibilidad apropiados. Las diferentes sales, 189
ésteres, éteres, isómeros, mezclas de isómeros, 190
complejos o derivativos de una sustancia activa son 191
considerados como la misma sustancia activa, a 192
menos que ellos difieran significativamente en 193
propiedades que comprometen la seguridad y/o 194
eficacia. Además, las formas farmacéuticas de 195
liberación inmediata deberían ser consideradas 196
como una sola. Pueden comercializarse con el 197
nombre aprobado o bajo el nombre de una marca 198
(propietario). 199
Medicamento innovador Medicamento que ha demostrado eficacia y 200
/ referencia seguridad mediante los ensayos clínicos 201
correspondientes. Excepcionalmente, en caso de 202
que el medicamento innovador ya no cuente con 203
existencia en el mercado global, se podrá 204
considerar aquel medicamento que haya 205
demostrado bioequivalencia con respecto al 206
primero, acompañado de justificación técnica 207
sólida. En caso de no contarse con productos que 208
cumplimenten alguno de los puntos mencionados 209
anteriormente, la Autoridad Sanitaria decidirá cuál 210
será utilizado caso por caso. 211
Métodos bioanalíticos Métodos analíticos utilizados en la determinación 212
cuantitativa de analitos en matrices biológicas. 213
6
Monitor/Supervisor Persona nombrada y responsable ante el 214
patrocinador o el CRO para monitorear y reportar el 215
progreso del ensayo, y realizar la verificación de los 216
datos. 217
Muestra en estudio Muestra de producto test o referencia objeto de 218
análisis. 219
Organización de Organización científica (comercial, académica u 220
investigación contratada otra) en que el solicitante debe realizar las 221
(CRO) tareas y obligaciones del estudio realizado. 222
Cualquier transferencia debe ser definida y escrita. 223
Corresponde al Centro Oficial de Estudios de 224
Bioequivalencia y/o Centro Oficial de Estudios de 225
Bioexención. 226
Procedimiento Instrucciones escritas, estandarizadas, 227
operativo patrón/estándar detalladas del manejo de ensayos. Proporcionan 228
(SOP) un marco general que permite la implementación y 229
el desempeño eficientes de todas las funciones y 230
actividades de un ensayo particular. 231
Producto de investigación Cualquier producto farmacéutico o placebo 232
(producto de estudio) siendo ensayado en un ensayo clínico. 233
Producto farmacéutico Cualquier sustancia o combinación de sustancias 234
que tiene uso terapéutico, profiláctico o de 235
diagnóstico, o pretendido a modificar funciones 236
fisiológicas, y se presenta en una dosis adecuada 237
para administración a humanos. Se considera 238
equivalente al término medicamento. 239
Protocolo del estudio Un documento en el que se exponen los 240
antecedentes, la justificación y los objetivos del 241
ensayo y describe diseño, metodología y 242
organización, incluyendo consideraciones 243
estadísticas, y condiciones bajo las cuales será 244
realizado y gestionado. El protocolo debe estar 245
fechado y firmado por el investigador, la institución 246
involucrada y el patrocinador. Puede también servir 247
como un contrato. 248
Reporte final Descripción comprensiva del ensayo luego de ser 249
completado incluyendo una descripción de los 250
métodos experimentales (incluyendo métodos 251
estadísticos) y materiales, presentación y 252
evaluación de los resultados clínicos, estadísticos y 253
bioanalíticos. 254
SCB Sistema de clasificación biofarmacéutica, destinada 255
a reducir los estudios de bioequivalencia in vivo, es 256
7
decir, representa una subrogada de la 257
bioequivalencia in vivo. 258
Sustitución genérica Práctica de sustituir un producto, ya sea 259
comercializado bajo un nombre comercial o nombre 260
genérico, por un producto equivalente 261
farmacéutico, generalmente uno que contenga el 262
mismo ingrediente/s activo/s (bioequivalente). 263
Tamaño de lote requerido El tamaño de lote del medicamento test debe ser 264
como mínimo 1/10 parte del lote comercial o como 265
mínimo de 100.000 unidades. 266
TGI Tracto gastrointestinal. 267
Validación Confirmación por ensayos y provisión de evidencia 268
objetiva de que los requisitos específicos de una 269
determinación son cumplidos. 270
271
2. Introducción 272
273
Los productos farmacéuticos fabricados conforme a las Buenas Prácticas de 274
Manufactura, rotulados adecuadamente y que reúnan las características que se 275
describen a continuación podrán optar por demostrar su equivalencia terapéutica (in 276
vivo) por estudios alternativos efectivos, con la posibilidad de reemplazar los 277
estudios realizados in vivo por ensayos de cinética de disolución in vitro 278
(bioexención). 279
280
La prueba de disolución, además de ser una poderosa herramienta en la 281
caracterización del control de calidad de los productos farmacéuticos orales, se 282
aplica también como un sustituto en la prueba de equivalencia para ciertas 283
categorías de medicamentos administrados oralmente, típicamente de dosis orales 284
sólidas conteniendo activos con características adecuadas. Dichas pruebas de 285
disolución pueden relacionarse con el desempeño del fármaco in vivo. La 286
comparación de los perfiles de disolución se presenta como una herramienta muy 287
importante para evaluar los estudios de Biodisponibilidad Relativa/Bioequivalencia 288
8
Farmacéutica (BE) in vivo, siendo muy útil antes de someter a los medicamentos a 289
las etapas de BE y puede ser usado para documentar equivalencia de un 290
medicamento genérico con un producto de referencia. 291
292
Una bioexención, se define, por lo tanto, como el reemplazo de los estudios de 293
BE in vivo por una prueba in vitro. Para ser considerado bioexento el medicamento 294
debe cumplir criterios establecidos que correlaciona la equivalencia farmacéutica in 295
vitro-in vivo. 296
297
Los medicamentos candidatos a bioexención deberán cumplir con los requisitos 298
basados en el sistema de clasificación biofarmacéutica (SCB), o forma farmacéutica 299
o dosis-proporcionalidad de las formulaciones. 300
301
El laboratorio que debe realizar los estudios de bioexención deberá presentar a la 302
DNVS la Solicitud para Estudios de Bioexención, y posteriormente a su aprobación 303
para el inicio, se deberán presentar los Formularios de Resultados según 304
FORMULARIO 1 DOCUMENTACIÓN REQUERIDA PARA LA SOLICITUD DE 305
BIOEXENCIÓN en anexo a la presente Guía. 306
307
3. Objetivo 308
Establecer los requisitos para la bioexención de los estudios de 309
biodisponibilidad relativa/bioequivalencia farmacéutica in vivo, a través de 310
ensayos in vitro, a fin de demostrar equivalencia terapéutica. 311
312
4. Alcance de aplicación 313
Se aplica a todos los medicamentos nuevos y genéricos. En el caso de 314
medicamentos nuevos, el abarcamiento de esta norma está limitada a: 315
316
1) Bioexención para las demás dosis, en los casos en que estudios de 317
biodisponibilidad relativa sean requeridos, y sus posteriores alteraciones de 318
formulación. 319
2) Bioexención basada en el sistema de clasificación biofarmacéutica, en los casos 320
de alteración mayor de excipientes o del proceso de producción. 321
322
5. Pruebas in vitro para establecer Equivalencia Terapéutica y el Sistema 323
de Clasificación Biofarmacéutica (SCB) 324
325
5.1. Generalidades 326
327
Las bases teóricas y científicas para establecer equivalencia terapéutica usando 328
estudios comparativos de cinética de disolución in vitro se basan en el Sistema de 329
Clasificación Biofarmacéutico desarrollado por el Dr. Gordon Amidon y col., 330
reconocido por organismos internacionales, entre ellos la FDA, EMA y OMS. 331
9
La absorción de un principio activo, después de la administración oral de un 332
producto farmacéutico sólido, depende de la liberación de esa sustancia activa 333
desde la forma farmacéutica, de su disolución en los fluidos biológicos presentes en 334
el sitio de absorción y de la permeabilidad del mismo a través de membranas 335
biológicas. En muchos casos, los dos primeros pasos señalados son críticos y en 336
consecuencia la disolución in vitro puede ser relevante para la predicción del 337
comportamiento in vivo del fármaco. Basados en estas consideraciones generales, 338
los ensayos de disolución in vitro para formas farmacéuticas sólidas orales de 339
liberación inmediata son útiles para: 340
• Establecer la calidad lote a lote de un producto farmacéutico. 341
• Guiar el desarrollo de nuevas formulaciones. 342
• Asegurar la continuidad de la calidad del producto y su comportamiento después 343
de ciertos cambios (en la formulación, procesos de manufactura, sitio de 344
manufactura y escalamiento de los procesos de manufactura). 345
• Obtener información del producto de referencia utilizado en los estudios de 346
biodisponibilidad/bioequivalencia y los estudios clínicos principales. 347
• Inferencia de bioequivalencia subrogada 348
a. Para demostrar en ciertos casos la similitud entre diferentes formulaciones 349
de una sustancia activa y el producto medicinal de referencia (bioexenciones 350
como por ejemplo variaciones, cambios durante el desarrollo y productos 351
genéricos) 352
b. Para investigar lote a lote la consistencia de los productos (test y referencia) 353
utilizados como base en la selección apropiada de lotes para el estudio in 354
vivo. 355
356
Los métodos de prueba deben ser desarrollados en base a los requerimientos 357
farmacopeicos generales y/o específicos. En caso de que se haya demostrado que 358
estos requerimientos sean insatisfactorios y/o no reflejan la disolución in vivo (por 359
ejemplo, biorrelevancia) pueden ser considerados métodos alternativos cuando se 360
justifique que son discriminatorios y disponibles para diferenciar entre lotes con buen 361
rendimiento. 362
363
Si una sustancia activa es considerada altamente soluble, es razonable esperar 364
que no causará ningún problema de biodisponibilidad si, en adición, el sistema de 365
dosificación se disuelve rápidamente en el rango de pH fisiológico y se conoce que 366
los excipientes no afectan a la biodisponibilidad. En contraste, si una sustancia 367
activa se considera que tiene una solubilidad limitada o baja, el paso limitante de la 368
velocidad de absorción puede ser la disolución de la forma de dosificación. También 369
ocurre el caso en el cual los excipientes controlan la liberación y subsecuentemente 370
la disolución de la sustancia activa. En esos casos se recomienda realizar una 371
variedad de condiciones de ensayo y un muestreo adecuado. 372
10
Similitud de los perfiles de disolución 373
Las pruebas de similitud del perfil de disolución y cualquier conclusión a partir de 374
los resultados (por ejemplo, la justificación de una bioexención) pueden ser 375
consideradas válidas sólo si el perfil de disolución ha sido satisfactoriamente 376
caracterizado usando un número suficiente de tiempos de muestreo. 377
378
Para formulaciones de liberación inmediata, la comparación a los 15 minutos es 379
esencial para conocer si la disolución completa es alcanzada antes del vaciado 380
gástrico. 381
382
Cuando más de 85% del fármaco es disuelto dentro de los 15 minutos, los 383
perfiles de disolución pueden ser aceptados como similares sin evaluación 384
matemática adicional. 385
386
En caso de que más del 85% no se disuelva a los 15 minutos, pero sí dentro de 387
los 30 minutos, por lo menos 3 tiempos de muestreo son requeridos: el primer punto 388
antes de los 15 minutos, el segundo punto a los 15 minutos y el tercer punto cuando 389
la liberación está cerca del 85%. 390
391
5.2. Características necesarias para su clasificación SCB 392
393
De acuerdo con el sistema de clasificación biofarmacéutica (SCB), los fármacos 394
pueden clasificarse en cuatro categorías, basados en la solubilidad acuosa y en la 395
permeabilidad intestinal de los activos: 396
397
- Clase I: alta solubilidad, alta permeabilidad 398 399
- Clase II: baja solubilidad, alta permeabilidad 400 401
- Clase III: alta solubilidad, baja permeabilidad 402 403
- Clase IV: baja solubilidad, baja permeabilidad 404
405
406
5.2.1. Alta Solubilidad 407
408
409
Un fármaco será considerado altamente soluble cuando su mayor dosis 410
administrada por vía oral en una formulación de liberación inmediata solubilizase 411
completamente en hasta 250 mL o menos en un medio acuoso dentro del rango de 412
pH de 1,2 a 6,8, a 37 ± 0,5°C, según la OMS y de pH 1,2 a 7,5, según la FDA. 413
Se recomienda un mínimo de tres buffers dentro del rango (preferiblemente a pH 414
1,2, 4,5 y 6,8) y además realizar al pKa, si el mismo se encuentra dentro del rango 415
11
de pH. Se necesitan un mínimo de 3 repeticiones para cada condición de pH. El pH 416
de la solución debe verificarse antes y después de la adición del fármaco al buffer. 417
418
5.2.2. Absorción 419
420
Se relaciona la absorción completa en humanos con la alta permeabilidad. La 421
absorción completa de fármacos puede ser justificada con una investigación clínica 422
confiable. Los datos a partir de biodisponibilidad absoluta o balance de masa pueden 423
ser utilizados. Cuando los datos a partir de estudios de balance de masa son 424
utilizados para soportar la completa absorción, debe asegurarse que los metabolitos 425
se forman después de la absorción. Por lo tanto, cuando nos referimos a la 426
reactividad total excretada en orina, se debería asegurar que no hay degradación o 427
metabolismo del fármaco inalterado en el fluido gástrico o intestinal. 428
El metabolismo oxidativo de Fase I y el metabolismo conjugativo de Fase 2 sólo 429
puede ocurrir después de la absorción. Por lo tanto, los datos a partir de los estudios 430
de balance de masa soportan la absorción completa si la suma de la recuperación 431
urinaria del compuesto padre y la recuperación urinaria y fecal de los metabolitos de 432
Fase I oxidativa y Fase II conjugativa son ≥ 85% de la dosis. 433
434
Alta Permeabilidad 435
436
Un fármaco será considerado altamente permeable cuando la extensión de la 437
absorción en humanos es 85% o más sobre la determinación del balance de masa 438
en comparación con una dosis intravenosa. La determinación de la permeabilidad de 439
un activo in vivo puede ser establecida por algunos procesos in vivo e in vitro: 440
441
I - perfusión intestinal en humanos 442
443
II - perfusión intestinal in vivo o in situ usando modelos animales 444
445
446
III - permeabilidad in vitro por una monocapa de cultivo de células epiteliales (ej. 447
Caco-2) usando un método validado con activos de permeabilidades conocidas, 448
aunque los datos ni del método II ni del III serán considerados aceptables de forma 449
autónoma. En estos experimentos se evalúa la alta permeabilidad con respecto a la 450
alta permeabilidad de una serie de compuestos de referencia con permeabilidades 451
documentadas y valores de fracción absorbidas, incluyendo algunos de los cuales la 452
fracción de dosis absorbida es de al menos 85%. 453
454
La justificación de la alta permeabilidad de un IFA puede establecerse por medio 455
de datos bibliográficos de relevancia científica, si corresponde el caso. 456
La disolución del producto farmacéutico combinada con las propiedades de 457
permeabilidad del activo, integran los tres factores principales que gobiernan la 458
12
proporción y la extensión de la absorción del fármaco de forma sólidas orales de 459
liberación inmediata. Dependiendo de las propiedades de disolución, estos 460
medicamentos pueden ser categorizados como de muy rápida y rápida disolución. 461
Con base en la solubilidad y permeabilidad del activo, y las características de 462
disolución de la forma farmacéutica, el enfoque de SCB proporciona una oportunidad 463
para bioexentar las pruebas farmacocinéticas in vivo (bioequivalencia) para ciertas 464
categorías de productos de liberación inmediata, evaluando la posibilidad de 465
emplear los estudios de disolución in vitro como predictores del comportamiento in 466
vivo del medicamento. 467
468
La biodisponibilidad sistémica de un fármaco depende de la fracción absorbida y 469
del metabolismo intestinal o hepático que puede ocurrir. La fracción absorbida 470
corresponde a la cantidad de fármaco que pasa del TGI al torrente sanguíneo. Este 471
proceso involucra su absorción definida por los procesos de disolución y permeación 472
del fármaco, que pueden ser limitados por diversos factores, siendo más crítico para 473
fármacos poco solubles en agua. Los procesos de vaciado gástrico y tránsito 474
gastrointestinal son factores importantes a tener en cuenta en la absorción de los 475
fármacos. 476
477
Los medicamentos de clase I están exceptuados de realizar bioequivalencia in 478
vivo, con algunas excepciones, por ejemplo, el Diazepam. 479
480
Para ser exceptuado de un estudio farmacocinético in vivo (bioequivalencia), un 481
medicamento genérico oral sólido de liberación inmediata deberá demostrar 482
características de disolución rápida o muy rápida, dependiendo de las propiedades 483
del principio activo en términos del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica. Para 484
los fármacos de clase I es recomendable usar cantidades similares de los mismos 485
excipientes en la composición del producto test y referencia. 486
487
5.3. Criterios de selección y aceptación para inclusión en 488
Estudios de bioexención por Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB) 489
490
5.3.1. Generalidades 491
492
La aplicación del SCB está restringido a sustancias altamente solubles con 493
absorción humana conocida y considerada que no tienen estrecho margen 494
terapéutico. El concepto se aplica a liberación inmediata, productos farmacéuticos 495
sólidos para administración oral y con acción sistémica con la misma forma 496
farmacéutica. Sin embargo, no es aplicable para formulaciones sublinguales, bucales 497
y con liberación modificada. Para formulaciones orodispersables sólo se aplica SCB 498
cuando no ocurre absorción en la cavidad oral. Los principios pueden ser utilizados 499
para establecer bioequivalencia en aplicaciones para medicamentos genéricos, 500
extensiones del producto innovador, variaciones que requieren estudios de 501
13
bioequivalencia, y entre productos en fases de ensayos clínicos tempranos y 502
productos a ser comercializados en el mercado. 503
504
De una manera general, una bioexención basada en el Sistema de Clasificación 505
Biofarmacéutica debe considerar: 506
507
a) La solubilidad y permeabilidad del activo. 508
b) La similitud de los perfiles de disolución del producto genérico y del de 509
referencia en los medios con pH 1,2, 4,5 y 6,8. 510
c) Los excipientes empleados en la formulación. 511
d) El riesgo de una decisión de bioexención incorrecta en términos del índice 512
terapéutico y de la indicación clínica del activo. 513
514
La bioexención basada en el sistema de clasificación biofarmacéutica es 515
aplicable a medicamentos nuevos y genéricos, formulados con excipientes que no 516
presenten impacto sobre la biodisponibilidad y que presenten rápida disolución in 517
vitro. 518
519
Se puede optar por la bioexención mediante estudios in vitro para establecer 520
equivalencia terapéutica para los siguientes medicamentos equivalentes 521
farmacéuticos: 522
a) Medicamentos sólidos orales de liberación inmediata y de rápida disolución 523
(≥ 85% disuelto en 30 min.) que contengan IFA(s) que pertenecen a la Clase I 524
del SCB, siempre que no contengan excipientes que afecten la absorción del 525
fármaco. 526
b) Medicamentos sólidos orales de liberación inmediata y de muy rápida 527
disolución (≥ 85% disuelto en 15 min.) que contengan IFA(s) que pertenecen 528
a la Clase III del SCB, siempre que contengan los mismos excipientes y en 529
cantidades similares con respecto al producto referencia. Generalmente los 530
riesgos para una decisión de bioexención inapropiada deben ser más 531
críticamente revisados (por ejemplo, cuando la extensión de la absorción es 532
baja, si los sitios de absorción están restrictos a las regiones cercanas del 533
tracto gastrointestinal y/o el mecanismo de absorción está sujeto a 534
inducción/competición) para los productos de clase III. 535
536
c) Nuevas dosificaciones de medicamentos con principios activos destinados a 537
ser absorbidos por distribución sistémica con bioequivalencia demostrada, 538
siempre que sean fabricados por el mismo laboratorio productor, en el mismo 539
sitio de manufactura, con los mismos procedimientos y además cumplan cada 540
una de las siguientes condiciones: 541
542
I. presentan farmacocinética lineal en el rango de dosis terapéutica. 543
II. La composición cualitativa de las diferentes dosificaciones es similar. 544
14
III. La proporción entre principio activo y excipientes para las diferentes 545
dosificaciones es similar o, en el caso de contenidos muy bajos de 546
principio activo, la proporción entre los excipientes es la misma. 547
IV. Haber realizado un estudio in vivo para establecer equivalencia terapéutica 548
para al menos una de las dosificaciones del producto (usualmente la 549
dosificación mayor, a menos que se haya elegido la dosificación menor por 550
razones de seguridad, en cuyo caso se debe asegurar que con las dosis 551
mayores no hay problemas de solubilidad). 552
553
Se exceptúan las formas farmacéuticas con recubrimiento entérico o de 554
liberación prolongada, las que deben ser evaluadas caso a caso. 555
556
d) Medicamentos aprobados como equivalentes terapéuticos que presenten 557
alguna de las siguientes modificaciones: 558
559
I. Cambios menores en su formulación tales como, colorantes, saborizantes, 560
preservantes. 561
562
II. Cambios menores en el método de fabricación, siempre que sean elaborados por 563
el mismo fabricante, en el mismo lugar de manufactura y haya demostrado su 564
equivalencia terapéutica antes de la modificación, por métodos in vivo o in vitro y 565
cumplan con los requisitos de disolución explicados anteriormente. 566
567
III. Cambios significativos en los excipientes (tipo y/o cantidad) de productos 568
farmacéuticos que hayan demostrado equivalencia terapéutica por medio de 569
estudios comparativos de cinética de disolución, siempre que no se altere la 570
disolución rápida del producto y las dos versiones exhiban similares perfiles de 571
disolución. 572
573
e) Productos para los cuales se ha demostrado una correlación cuantitativa in 574
vitro-in vivo, y la velocidad de disolución in vitro del producto nuevo es equivalente a 575
la del producto ya aprobado, en las mismas condiciones operativas utilizadas para 576
establecer la correlación. 577
578
Se aplica Bioexención con base al SCB para medicamentos con combinaciones 579
en dosis fija o kits terapéuticos de uso concomitante, siempre que se atiendan a 580
todos los criterios mencionados, que sean de la misma dosis, forma farmacéutica y 581
vía de administración que la presentada por el medicamento referencia conteniendo 582
el fármaco aislado, además de no haber interacción farmacocinética entre los 583
medicamentos asociados. 584
15
Cuando uno de los activos contenidos en una combinación en dosis fija no 585
atienda integralmente a todos los requerimientos basada en el SCB deberá ser 586
presentado el estudio de bioequivalencia in vivo para este activo. 587
588
No se aplica Bioexención con base al SCB a medicamentos con absorción en la 589
cavidad oral o de liberación modificada. 590
591
5.3.2. Reducción del riesgo y evaluación de los excipientes 592
593
El riesgo de tomar una decisión inadecuada de que un producto genérico es 594
equivalente a un producto de referencia puede ser reducido por una clasificación 595
correcta del activo y siguiendo las recomendaciones del test de disolución y la 596
comparación de los perfiles de disolución. 597
598
En todos los casos se debe demostrar que los excipientes incluidos en la 599
formulación del producto genérico son adecuados para el producto conteniendo el 600
activo correspondiente, debiendo presentarse informaciones respecto a la función de 601
cada excipiente de acuerdo con la forma farmacéutica, vía de administración y 602
justificación de la cantidad utilizada. Tales excipientes no deben llevar a diferencias 603
entre el producto genérico y el de referencia respecto a los procesos que afectan la 604
absorción (ej. efecto sobre la motilidad gastrointestinal o interacciones con el 605
proceso de transporte), o que puedan llevar a interacciones que alteran la 606
farmacocinética del activo. 607
608
Se recomienda que la formulación del genérico emplee los mismos excipientes 609
que los utilizados en la formulación del medicamento referencia, en vista de que 610
algunos excipientes afectan la biodisponibilidad del fármaco (por ej.: sorbitol, manitol, 611
maltitol, laurilsulfato de sodio, etoxilato de aceite de ricino, polisorbato 80, sales de 612
magnesio, sales de calico, EDTA, bentonite, Labrasol®, Peceol®, Gelucire®, 613
polietilen glicoles, pluronic P85, pirofosfato sódico, Cremophor, entre otros). La 614
DNVS podrá pedir información adicional que documente la ausencia de un impacto 615
de los mismos, sobre la biodisponibilidad del fármaco. Tal información puede 616
proporcionarse con un estudio de biodisponibilidad relativa usando una solución 617
acuosa simple como producto de referencia. 618
619
El excipiente del producto genérico se debe presentar en una cantidad similar al 620
producto de referencia, o el excipiente debe estar presente en el producto genérico 621
en una cantidad normalmente usada para ese tipo de forma farmacéutica. 622
623
Cuando la formulación contenga excipientes distintos o cantidades muy 624
diferentes de los mismos excipientes contenidos en el medicamento de referencia, 625
no será considerado el uso del procedimiento de bioexención. 626
627
16
Por regla general, cuanto más similar la composición del producto genérico con 628
relación al producto de referencia con respecto a los excipientes, menor el riesgo de 629
una decisión inapropiada sobre equivalencia usando una bioexención con base en el 630
SCB. 631
5.3.3. Productos sub y supra biodisponibles 632
633
Otro potencial riesgo de salud pública y al paciente es la decisión inapropiada 634
con respecto a dos situaciones que se pueden encontrar cuando se substituye el 635
producto de referencia por uno genérico: 636
- Cuando el producto genérico está sub-biodisponible en relación al producto 637
de referencia, lo que llevaría a la reducción de la eficacia terapéutica. 638
- Cuando el producto genérico está supra-biodisponible en relación al producto 639
de referencia, que podría llevar a una toxicidad. Activos que exhiben efectos 640
tóxicos a concentraciones cercanas al rango terapéutico y son más 641
susceptibles a problemas de supra-biodisponibilidad. 642
643
Por estas razones, tanto las indicaciones como el índice terapéutico son 644
importantes consideraciones para determinar cuando la bioexención basada en el 645
SCB puede ser aplicada o no. 646
647
648
5.4. Comparación de los Perfiles de Disolución 649
650
El solicitante deberá presentar la similitud entre los perfiles de disolución de los 651
medicamentos test y referencia bajo las mismas condiciones ensayadas. 652
653
Condiciones Experimentales: 654
655
Las condiciones experimentales del estudio de cinética de disolución in vitro se 656
deben establecer de forma apropiada, seleccionando las mejores condiciones para 657
obtener un adecuado poder diferenciador, una predicción del comportamiento in vivo 658
y una posible correlación in vitro-in vivo. 659
Tales condiciones deben ser idénticas para el producto test y referencia. 660
661
El solicitante deberá presentar datos comprobatorios de la rápida disolución del 662
fármaco a partir de la forma farmacéutica, o sea, de como mínimo 85% del fármaco 663
deberá disolverse en hasta 30 minutos, en todas las condiciones ensayadas, tanto 664
para el medicamento test como para el medicamento de referencia. 665
666
La bioequivalencia informada entre formulaciones acuosas y sólidas para un 667
compuesto particular administrado por vía oral puede ser de apoyo, ya que indica 668
que las limitaciones de absorción debidas a las características de la formulación 669
pueden considerarse insignificantes. 670
17
671
En caso de que el producto innovador o de referencia no se encuentre registrado 672
o disponible en el mercado del país, por razones muy bien justificadas, se podrá dar 673
permiso de importación a la empresa requirente de estudios de Bioequivalencia para 674
importar las cantidades necesarias para realizar únicamente sus estudios dentro de 675
Centros para Estudios de Bioequivalencia Habilitados por la DNVS. 676
677
Los ensayos se realizarán de acuerdo a las siguientes condiciones 678
experimentales: 679
680
I – Métodos de disolución: 681
682
Los métodos de disolución más comúnmente empleados son los del canastillo 683
(aparato 1) y de la paleta (aparato 2) de la USP. Estos métodos son suficientemente 684
flexibles para permitir evaluar las características de disolución de una gran variedad 685
de productos, por lo que se recomienda su uso, a menos que se demuestre que no 686
son satisfactorios, en cuyo caso se pueden emplear métodos alternativos (celda de 687
flujo u otros) en compendios oficiales reconocidos por la DNVS. 688
689
II – Medios de disolución: 690
691
El volumen del medio es de 900 mL a 37 ± 0,5°C de las siguientes soluciones: 692
1. Solución de HCl 0,1 M a pH 1,2 (usualmente 0,1 N HCl o jugo gástrico simulado 693
sin enzimas); 694
2. Solución buffer a pH 4,5; 695
3. Solución buffer a pH 6,8 (o fluido intestinal simulado sin enzimas); 696
No se permite el uso de surfactantes en el medio de disolución. Tratándose de 697
los medios de disolución comprendidos en los numerales 1. y 3., en caso de 698
cápsulas y comprimidos recubiertos de gelatina, se pueden usar fluidos gástrico o 699
intestinal simulados USP con enzimas según corresponda. 700
III - Cantidad de unidades 701
702
Se debe realizar el perfil de disolución con 12 unidades posológicas como 703
mínimo, de un mismo lote de fabricación, tanto del producto test como del producto 704
de referencia. 705
706
IV - Tiempos de toma de muestras (muestreo) 707
708
Se deberá recolectar las muestras en un número suficiente de intervalos para 709
caracterizar completamente el perfil de disolución del producto usando como mínimo 710
cuatro tiempos de muestreo, y éstos deben ser los mismos para ambos perfiles. Por 711
ejemplo: a 10, 15, 20, 30, 45 y 60 minutos. Los puntos de tiempo de muestreo deben 712
ser suficientes para obtener perfiles de disolución significativos, y por lo menos cada 713
18
15 minutos. Se recomienda mayor frecuencia de muestreo durante el periodo de 714
mayores cambios en el perfil de disolución. Para productos de rápida disolución, 715
donde la disolución se completa dentro de los 30 minutos, puede ser necesaria la 716
generación de un perfil adecuado con muestreo en intervalos de 5 o 10 minutos. 717
Para las formas farmacéuticas de liberación inmediata se deben incluir 718
obligatoriamente los tiempos de 15 y 30 minutos. 719
720
V - Método Analítico 721
722
El método analítico empleado para cuantificar el fármaco en ambos 723
medicamentos test y referencia, deberá ser, según la monografía correspondiente en 724
la Farmacopea USP o en otros compendios autorizados por la DNVS. En caso de 725
que el método de cuantificación del IFA no se encuentre compendiado, se podrá 726
aceptar un método analítico propio del solicitante correctamente validado. Todos los 727
métodos utilizados deben estar correctamente validados, cumpliendo con requisitos 728
mínimos de especificidad, estabilidad de soluciones, linealidad y rango. 729
730
Se debe utilizar una curva de calibración con rango de concentración apropiado, 731
construida con el estándar de referencia del principio activo, para interpolar las 732
concentraciones de fármaco disuelto, usando estándares de referencia primarios o 733
estándares secundarios cuya trazabilidad sea conocida y certificada. 734
735
VI – Verificación y Calibración de Equipos 736
737
El Laboratorio debe disponer de procedimientos/instructivos y registros de 738
verificación/calificación de los equipos utilizados para la prueba de disolución y 739
análisis (HPLC, Espectrofotómetro UV/Vis, GC, etc.), de acuerdo a las normativas 740
internacionales de BPL/ISO:IEC 17025:2006, y sus actualizaciones. 741
742
VII – Registros 743
744
Los datos crudos generados deben ser anexados al informe entregado a la 745
DNVS. 746
747
5.4.1. Disolución y solubilidad de los fármacos candidatos a bioexención 748
749
Disolución Muy Rápida: Un producto genérico es considerado de disolución muy 750
rápida cuando no menos del 85% de la cantidad declarada de la sustancia se 751
disuelve en 15 min usando paletas a 75 rpm o canastillas a 100 rpm en un volumen 752
de 900 mL o menos de cada uno de los siguientes medios: 753
754
- Solución HCl pH 1,2; 755
- Buffer acetato a pH 4,5; y 756
19
- Buffer fosfato a pH 6,8 757
758
Disolución Rápida: Un producto genérico es considerado de disolución rápida 759
cuando no menos del 85% de la cantidad declarada de la sustancia se disuelve en 760
30 min usando paletas a 75 rpm o canastillas a 100 rpm en un volumen de 900 mL o 761
menos de cada uno de los siguientes medios: 762
763
- Solución HCl pH 1,2; 764
- Buffer acetato a pH 4,5; y 765
- Buffer fosfato a pH 6,8 766
767
En ciertos casos donde la característica de solubilidad del fármaco no está bien 768
definida o no se encuentran publicaciones científicas y/o en los casos de desarrollo 769
de método de disolución, se debe demostrar por ensayos in vitro la alta solubilidad 770
en medios acuosos biorrelevantes. 771
772
La alta solubilidad de los fármacos candidatos a bioexención deberá ser 773
demostrada con datos comprobatorios de acuerdo con el método de diagrama de 774
fase para análisis de solubilidad. La evaluación requiere que cantidades crecientes 775
de la sustancia activa (materia prima) sean ensayadas en un volumen fijo, estimado 776
en función de la solubilidad esperada para el fármaco, de por lo menos, tres 777
diferentes medios como, por ejemplo, en pH 1,2, 4,5 y 6,8, y tres replicas para cada 778
condición (mínimo 9 ensayos en total), con coeficiente de variación (CV%) menor a 779
5%. En caso de que el número de muestras utilizado sea mayor que 3 (n>3), todas 780
las réplicas deberán ser consideradas en el cálculo de la desviación media. Se 781
recomienda el uso de 5 puntos de concentración. 782
783
El procedimiento consiste en adicionar cada cantidad del activo (ej: 300 mg - 400 784
mg - 500 mg – 600 mg – 700 mg) en un volumen fijo (ej.: 10 mL) de cada medio 785
acuoso a 37°C ± 1°C y dejar agitando por 24 horas o hasta disolución completa. 786
787
Alternativamente se puede emplear el método de Shake Flask (agitación de 788
frasco), que se aplica para drogas puras, solubles en agua y en n-octanol presente 789
en la guía OECD. 790
791
Las soluciones buffers que se usan son las descriptas preferentemente en la 792
farmacopea USP o en otros compendios oficiales reconocidos por la DNVS 793
794
La estabilidad del fármaco deberá ser evaluada en todas las condiciones 795
experimentales, considerando el tiempo de duración total del estudio, por triplicado. 796
797
El método de cuantificación para evaluar la solubilidad de la sustancia activa 798
deberá ser capaz de diferenciar el fármaco de posibles productos de degradación 799
20
por una técnica analítica apropiada (HPLC, UV/Vis, Titulación, entre otros), debiendo 800
ser método farmacopeico reconocidos por la DNVS o validado de acuerdo a las 801
guías para validación de métodos analíticos oficiales. 802
5.4.2. Análisis estadístico de los datos 803
804
5.4.2.1. Cálculo del factor de similitud (𝑓2) 805
806
Para el cálculo de 𝑓2 pueden ser usados los datos (Área, Absorbancia) con 807
varianza de menos de 20% para los primeros puntos (40% de los puntos) y de 808
menos del 10% para los puntos siguientes. Se requiere un mínimo de tres puntos 809
(excluido el tiempo cero), incluido un punto de muestreo luego de haberse obtenido 810
el 85% disuelto. 811
812
El factor de similitud 𝑓2 es la transformación logarítmica de la raíz cuadrada 813
recíproca de la suma de cuadrados del error, y es la medida de la similitud en el 814
porcentaje de disolución entre dos curvas: 815
816
817 818
Donde: 819
820
n = número de tiempos de colecta considerados para fines de cálculo de 𝑓2 821
�̅� (t) = porcentaje medio disuelto del medicamento referencia disuelto en el tiempo t 822
después de iniciado el estudio 823
�̅� (t) = porcentaje medio disuelto del medicamento test disuelto en el tiempo t 824
después de iniciado el estudio 825
La evaluación del factor de similitud está basada en las siguientes condiciones: 826 827
Los puntos de muestreo deben ser los mismos para las dos formulaciones 828
12 valores individuales para cada tiempo de muestreo para cada formulación 829
La desviación estándar relativa o coeficiente de variación de cualquier 830
producto debe ser menos del 20% para los primeros puntos y menos del 10% 831
para el segundo hasta el último tiempo de muestreo. 832
Un valor de 𝑓2 de 50 o más (50-100) refleja la equivalencia de las dos curvas y 833
por lo tanto la equivalencia in vitro del desempeño de los dos productos. 834
Cuando el estadístico 𝑓2 no es adecuado, la similitud puede ser comparada 835
usando métodos modelo-dependientes o modelo-independientes por ejemplo 836
comparación estadística multivariante de los parámetros de la función de Weibull o el 837
𝑓
𝑅 𝑇
21
porcentaje disuelto a diferentes puntos de tiempo. 838
Métodos alternativos del estadístico 𝑓2 para demostrar similitud en la disolución 839
son considerados aceptables, si es válido estadísticamente y está satisfactoriamente 840
justificado su empleo. 841
La similitud de los límites de aceptación debe ser predefinida y justificada y no 842
debe ser mayor al 10% de diferencia. Además, la variabilidad en los datos de 843
disolución de los productos test y referencia debe también ser similar, sin embargo, 844
una variabilidad menor del producto de referencia puede ser aceptable. 845
Debe ser proporcionada la evidencia de que el software estadístico ha sido 846
validado. 847
Se debe proporcionar una clara descripción y explicación de los pasos tomados 848
en el procedimiento, con tablas resumen apropiadas. 849
Si los productos test y referencia se demuestran ser de muy rápida disolución, 850
por ejemplo, por lo menos 85% de disolución en 15 minutos, o menos, en los tres 851
medios, usando el método analítico recomendado, el perfil de disolución no es 852
necesario, y por lo tanto no se aplica el cálculo de 𝑓2. 853
En caso de que el coeficiente de variación del porcentaje disuelto en el producto 854
de referencia es mayor al establecido más arriba, se debe utilizar una prueba 855
estadística, científicamente sustentable, para establecer un intervalo de confianza. 856
857
5.5. Resumen para las Bioexenciones basadas en el SCB 858
Lo que deben presentar las siguientes clases de medicamentos: 859
Clase I: 860
1- Alta solubilidad. Máxima dosis se disuelve en 250 mL a pH 1 – 6,8. 861
2- Alta permeabilidad, ≥85%. 862
3- Disolución rápida (≥85% en 30 min) o muy rápida (≥85% en 15 min). a pH 1,2, 863
4,5 y 6,8. 864
4- Excipientes aprobados para formas farmacéuticas de liberación inmediata. 865
5- La sustancia activa no presenta un margen terapéutico estrecho. 866
6- Perfiles de disolución similares (𝑓2) a pH 1,2, 4,5 y 6,8. 867
868
Clase II: Bioequivalencia (in vivo). 869
870
Clase III: 871
1- Solubilidad a pH 1,2, 4,5 y 6,8. 872
2- Absorción completa, ≥85%. 873
3- Disolución muy rápida ≥85% en 15 min. 874
4- Excipientes aprobados para formas farmacéuticas de liberación inmediata en 875
22
idénticas características cualitativas y muy similares cuantitativas. 876
877
Clase IV: Bioequivalencia (in vivo). 878
879
6. Bioexención en función de la forma farmacéutica 880
881
Los estudios de bioequivalencia (in vivo) para medicamentos genéricos o 882
similares serán exceptuados para: 883
884
I – soluciones acuosas (parenterales, orales, otológicas, oftálmicas y las 885
administradas como inhalatorias orales o sprays nasales, que contengan el mismo 886
fármaco y en la misma concentración con relación al medicamento de referencia 887
(equivalentes farmacéuticos) y excipientes con la misma función). 888
Las diferencias entre las formulaciones de los medicamentos test y referencia, 889
respecto al uso de excipientes con función de preservante, tampón o espesante, 890
deberán ser debidamente justificadas. 891
Para soluciones de uso oral que contengan excipientes que comprobadamente 892
afectan la biodisponibilidad del fármaco (ejemplo: manitol, sorbitol, maltitol, 893
laurilsulfato de sodio, etoxilato de aceite de ricino, polisorbato 80 y otros), el 894
medicamento test deberá contener cualitativamente los mismos que el medicamento 895
de referencia y en cantidad compatible con la función pretendida en la forma 896
farmacéutica, además de identificar el impacto de los mismos en la motilidad 897
gastrointestinal, su interacción con otros fármacos (por ejemplo, formación de 898
complejos), permeabilidad del fármaco, interacción con trasportadores de 899
membrana, los cuales deberán ser presentados. 900
901
II – polvos para reconstitución que se administren como soluciones acuosas orales o 902
parenterales, deben cumplir con los requisitos del inciso I. 903
904
III – gases. 905
906
IV – soluciones oleosas parenterales que contengan el mismo fármaco, en la misma 907
concentración que el medicamento referencia (equivalentes farmacéuticos) y 908
cualitativamente el mismo vehículo oleoso, en concentraciones compatibles con la 909
función. 910
911
V – medicamentos de uso oral que contengan fármacos destinados a la acción local 912
en el trato gastrointestinal descriptos en el ANEXO 3: Listado de principios activos 913
de acción local en el trato gastrointestinal que no necesitan de estudios de 914
biodisponibilidad relativa/bioequivalencia, y 915
916
VI – medicamentos de aplicación tópica, no destinados a efectos sistémicos, que 917
contengan el mismo fármaco, en la misma concentración en relación al medicamento 918
23
de referencia y excipientes con la misma función que aquellas presentes en el 919
producto referencia. 920
7. Bioexención basada en la dosis-proporcionalidad de formulaciones 921
922
7.1. Generalidades 923
924
Bajo determinadas condiciones, la aprobación de diferentes dosis de un 925
producto genérico puede considerarse en base a los perfiles de disolución si las 926
formulaciones tienen composiciones proporcionalmente similares y cuando la dosis 927
más alta de un producto genérico hubiere demostrado equivalencia in vitro/in vivo 928
con el producto de referencia según la presente Normativa. 929
930
Las formulaciones proporcionalmente similares pueden ser definidas de dos 931
maneras, basado en la dosis de las formas farmacéuticas: 932
933
I) Todos los ingredientes activos e inactivos están exactamente en la misma 934
proporción en todas sus diferentes dosis (ej. una tableta con una dosis de 935
50 mg tiene todos los ingredientes activos e inactivos exactamente a la 936
mitad de una tableta de dosis 100 mg, y dos veces de una tableta de dosis 937
de 25 mg). 938
II) Para un activo de alta potencia, donde la cantidad del activo en la forma 939
farmacéutica es relativamente baja (hasta 10 mg por dosis), el peso total 940
de la forma de dosificación sigue siendo casi el mismo para todas las 941
dosis (dentro del ± 10% del peso total), los mismos ingredientes inactivos 942
son usados para todas las dosis, y donde el cambio en la dosis es 943
obtenido alterando esencialmente sólo la cantidad del activo. 944
Cualquier excepción a estos criterios de proporcionalidad presentados deberá ser 945
técnicamente justificada y el mismo será evaluado por la DNVS. 946
947
Los estudios de bioequivalencia (in vivo) para las demás dosis de un mismo 948
medicamento genérico será exceptuado para: 949
950
I – medicamento de liberación inmediata, de misma forma farmacéutica, con 951
ingredientes activos y excipientes de las distintas dosis en la misma proporción que 952
el producto bioexento, y producidos por el mismo fabricante; 953
954
II – medicamentos de liberación retardada o prolongada, de misma forma 955
farmacéutica, mismo mecanismo de liberación, formulaciones proporcionales y 956
producidos por el mismo fabricante en las mismas instalaciones de fabricación. 957
958
Los estudios de biodisponibilidad relativa/bioequivalencia podrán ser realizados 959
con la misma forma farmacéutica en mayor o menor dosis, dependiendo de la 960
24
linealidad farmacocinética o del riesgo a la seguridad del voluntario participante del 961
estudio. 962
Serán exentas de los estudios de BE in vivo las demás dosis de los 963
medicamentos genéricos si los perfiles de disolución de los fármacos, entre todas las 964
dosis son similares, de acuerdo al Perfil de Disolución Comparativo. 965
966
El solicitante deberá comprobar la proporcionalidad entre las formulaciones y la 967
linealidad farmacocinética. 968
969
En el caso de farmacocinética lineal, el estudio de biodisponibilidad 970
relativa/bioequivalencia deberá ser realizado con la forma farmacéutica de mayor 971
dosis, debiendo ser técnicamente justificado en caso de no ser posible utilizar la 972
mayor dosis; 973
974
En el caso de farmacocinética no lineal, el estudio de biodisponibilidad 975
relativa/bioequivalencia deberá ser realizado con la forma farmacéutica de mayor 976
dosis, cuando el aumento en la dosis resulta en un aumento desproporcionalmente 977
mayor en los parámetros farmacocinéticos área bajo curva (AUC, por sus siglas en 978
inglés) o concentración plasmática máxima (Cmax). 979
980
El estudio in vivo deberá ser realizado con la misma forma farmacéutica de 981
menor dosis cuando el aumento en la dosis resulta en un aumento 982
desproporcionalmente menor en los parámetros farmacocinéticos AUC o Cmax, 983
ocasionado por saturación del proceso de absorción y no por limitación de la 984
solubilidad del fármaco. En este último caso el solicitante deberá conducir los 985
estudios de biodisponibilidad relativa/bioequivalencia tanto con la mayor como con la 986
menor dosis. 987
988
7.2. Prerrequisitos para una bioexención basada en la 989
dosis/proporcionalidad de formulaciones 990
991
Un prerrequisito para calificar para una bioexención basada en la 992
proporcionalidad de la dosis de una formulación es que el producto genérico en una 993
dosis haya demostrado en un estudio in vivo ser bioequivalente a la correspondiente 994
dosis del producto referencia. El segundo requerimiento es que posteriores dosis del 995
producto genérico sean proporcionalmente similares en la formulación a aquella 996
dosis estudiada. Cuando ambos criterios son cumplidos y los perfiles de disolución 997
de las demás dosis son demostradas ser similares a aquella de la dosis estudiada 998
sobre un porcentaje liberado en función del tiempo, el procedimiento de bioexención 999
puede ser considerado para las demás dosis. 1000
1001
Tal como los casos de bioexenciones basados en el SCB, una bioexención 1002
basada en la proporcionalidad de la dosis de formulaciones debería ser considerada 1003
25
solamente cuando hay un balance riesgo-beneficio aceptable en términos de salud 1004
pública y riesgo al paciente, tal como se ha explicado anteriormente. 1005
Para la comparación de los perfiles de disolución de dos productos para 1006
bioexenciones basadas en la proporcionalidad de dosis de las formulaciones, así 1007
como para las bioexenciones basadas en el SCB, se considera un modelo 1008
matemático independiente (ej. test 𝑓2). El perfil de disolución de dos productos 1009
genérico (test) y innovador (referencia) deben ser realizados en las mismas 1010
condiciones. 1011
1012
Los tiempos de muestreo de la disolución para ambos productos genérico y 1013
referencia deben ser los mismos, por ejemplo, para productos: 1014
- de liberación inmediata: 10, 15, 20, 30, 45 y 60 minutos; 1015
- de liberación extendida de 12 h: 1, 2, 4, 6 y 8 horas; y 1016
- de liberación extendida de 24 h: 1, 2, 4, 6, 8 y 16 horas. 1017
1018
7.3. Formas farmacéuticas permitidas para bioexenciones basadas en 1019
dosis-proporcionalidad 1020
1021
7.3.1. Tabletas de liberación inmediata 1022
1023
Diferentes dosis de una formulación de medicamento genérico, cuando los 1024
productos son manufacturados por el mismo fabricante en el mismo lugar de 1025
manufactura, en donde: 1026
i) todas las dosis son proporcionales con relación a la formulación; 1027
ii) un estudio de equivalencia apropiado ha sido realizado en por lo menos 1028
una de las dosis de la formulación (generalmente la dosis más alta, al 1029
menos que la dosis menor ha sido elegida por cuestión de seguridad); y 1030
iii) los perfiles de disolución para diferentes dosis son similares. 1031
1032
Si ambas dosis liberan 85% o más de la cantidad declarada del activo en 15 1033
minutos, usando los tres medios de disolución recomendados (ver sección 5.4.), la 1034
comparación del perfil con el test 𝑓2 no es necesaria. 1035
7.3.2. Comprimidos y cápsulas de liberación retardada/prolongada 1036
1037
Para comprimidos de liberación retardada/prolongada, cuando el producto 1038
genérico está en la misma forma farmacéutica, las distintas dosis poseen el mismo 1039
mecanismo de liberación, contiene los mismos ingredientes y su composición 1040
cuantitativa es proporcionalmente similar, una dosis menor a la dosis con 1041
bioequivalencia in vivo aprobada puede ser exceptuada de presentar un estudio de 1042
bioequivalencia si tiene un perfil de disolución similar (𝑓2 ≥50) en las condiciones 1043
usuales para formas farmacéuticas de liberación retardada (2 horas en medio ácido, 1044
seguido de disolución en solución reguladora de pH 6,8), o prolongada por lo menos 1045
26
tres medios de disolución diferentes, de pH entre 1,2 y 7,5 y el medio de control de 1046
calidad. Al evaluar la proporcionalidad en la composición, se recomienda considerar 1047
la proporcionalidad del recubrimiento gastrorresistente con respecto a la superficie del 1048
comprimido (no del peso del núcleo) para tener el mismo grado de gastrorresistencia 1049
(mg/cm2). En el caso de cápsulas, cuando la diferencia de las dosis es la 1050
consecuencia de una disminución en la cantidad de gránulos 1051
gastrorresistentes que contienen el IFA, la similitud (𝑓2 ≥50) entre el perfil de 1052
disolución de la nueva dosis (menor) y la dosis con bioequivalencia aprobada, en las 1053
condiciones usuales de disolución para formas farmacéuticas de liberación 1054
retardada, será suficiente para sustentar una bioexención. 1055
1056
8. Bioexenciones para cambios en escala posteriores a la aprobación 1057
1058
Aunque esta guía dispone sobre todos los requisitos de registro para productos 1059
farmacéuticos genéricos, se debe notar que bajo ciertas condiciones, siguientes 1060
reformulaciones o cambios de manufactura de una formulación oral sólida de 1061
liberación inmediata y/o modificada después de la aprobación del fármaco, tales 1062
como: 1063
1) los componentes o la composición; 1064
2) el lugar de fabricación; 1065
3) la escala de fabricación (aumento/reducción); 1066
4) la fabricación (proceso y equipos). 1067
1068
y en presencia de una correlación in vitro/in vivo establecida, para confirmar la 1069
similitud de la calidad del producto y características de desempeño, se puede optar 1070
por realizar las pruebas de perfil de disolución comparativo entre el producto 1071
reformulado y el de referencia. 1072
1073
Se considerará lo siguiente, según corresponda el nivel del cambio: 1074
1075
A. Cambios de Nivel 1 1076
1. Defunción de Nivel: Esta categoría comprende: 1077
a. Cambios de proceso de elaboración, ya sea en tiempos de mezcla o de 1078
velocidades de operación, y/o 1079
b. Cambios a equipos alternativos, con el mismo diseño y principios 1080
operativos, y con igual o distinta capacidad. 1081
1082
2. Documentación a ser presentada en la solicitud de cambio: 1083
a. Ficha de modificaciones detallando el cambio de proceso y/o equipo 1084
b. Registro Maestro. 1085
c. Documentación Química: Especificaciones aprobadas para producto 1086
terminado. 1087
d. Documentación de Disolución: Especificaciones aprobadas para producto 1088
27
terminado. 1089
e. Documentación de Bioequivalencia: Ninguna. 1090
1091
3. Documentación disponible en el Laboratorio para la Autoridad Sanitaria: 1092
a. Documentación de estabilidad: Estudio de estabilidad en curso de un lote 1093
industrial elaborado con los cambios propuestos, con seguimiento por el lapso de 1094
vida útil. 1095
1096
B. Cambios de Nivel 2 1097
1. Definición de Nivel: Esta categoría comprende: 1098
a. Cambios diferentes a tiempos de mezcla o de velocidades de operación en 1099
el proceso de elaboración, que no impliquen un cambio en el tipo de proceso, y/o 1100
b. cambio en el diseño y/o en los principios operativos de los equipos 1101
utilizados. Los ensayos y la documentación para la presentación de un cambio de 1102
Nivel 2, varían según tres factores: rango terapéutico, solubilidad y permeabilidad. 1103
1104
2. Documentación a ser presentada en la solicitud de cambio. 1105
a. Ficha de modificaciones con la información detallada del cambio propuesto. 1106
b. Registro Maestro actualizado. 1107
c. Documentación de estabilidad: Estudio de estabilidad de un lote con tres 1108
meses de datos de estabilidad acelerada de la formulación aprobada y 1 lote con 3 1109
meses de estabilidad acelerada, de la formulación con el cambio solicitado. 1110
d. Documentación de Disolución: 1111
d.1 Drogas de alta permeabilidad y alta solubilidad. 1112
Caso A: Disolución del 85% a los 15 minutos, en 900 mL de HCl 0,1N. 1113
Si un medicamento no cumple con este criterio, el solicitante deberá 1114
realizar los ensayos descriptos para el Caso B o C. 1115
1116
d.2 Drogas de baja permeabilidad y alta solubilidad. 1117
Caso B: Se deberá realizar un perfil de disolución de puntos múltiples 1118
en el medio aprobado o codificado, a los 15, 30, 45, 60 y 120 minutos, o hasta 1119
que se logre una asíntota. Los perfiles de disolución de las formulaciones 1120
actuales y de las propuestas deberán ser similares. 1121
1122
d.3 Drogas de alta permeabilidad y baja solubilidad. 1123
Caso C: Se deberá realizar un muestreo apropiado a los 15, 30, 45, 60 1124
y 120 minutos, hasta que se disuelva el 90% de la droga o hasta que se logre 1125
una asíntota. Se puede utilizar un tensioactivo siempre que su uso se 1126
justifique apropiadamente. Los perfiles de disolución de las formulaciones 1127
actuales y propuestas deberán ser similares. 1128
e. Documentación Química: Especificaciones aprobadas para producto 1129
terminado. 1130
f. Documentación de Bioequivalencia: Ninguna 1131
28
De no cumplirse con lo requerido como caso A, B o C de Disolución, deberá 1132
cumplimentarse lo solicitado en Bioequivalencia para Nivel 3. 1133
1134
3- Documentación disponible en el Laboratorio para la Autoridad Sanitaria: 1135
a. Documentación de estabilidad: Estudio de estabilidad en curso de un lote 1136
industrial elaborado con los cambios propuestos, con seguimiento por el lapso de 1137
vida útil. 1138
1139
C. Cambios de Nivel 3 1140
1. Definición de Nivel: Esta categoría comprende: 1141
a. Cambios en el tipo de proceso utilizado en la elaboración del producto 1142
(ejemplo: granulado por vía húmeda vs. compresión directa). 1143
b. Cualquier producto que no cumpla las exigencias de disolución. 1144
c. Modificaciones en la elaboración de productos con principios activos de 1145
baja solubilidad y baja permeabilidad, más allá de lo admitido en Nivel 1. 1146
d. Modificaciones en la elaboración de productos con principios activos de 1147
rango terapéutico estrecho, más allá de lo admitido en Nivel 1. 1148
1149
2. Documentación a ser presentada en la solicitud de cambio: 1150
a. Ficha de modificaciones detallando el cambio de proceso y/o equipo. 1151
b. Registro Maestro actualizado. 1152
c. Documentación Química: Especificaciones aprobadas para producto 1153
terminado. 1154
d. Documentación de estabilidad: 1155
d.1 Información relevante disponible: Un lote con tres meses de datos 1156
de estabilidad acelerada de la formulación aprobada y 1 lote con 3 meses de 1157
estabilidad acelerada, de la formulación con el cambio solicitado. 1158
d.2 Información relevante no disponible: Tres lotes con tres meses de 1159
datos de estabilidad acelerada de la formulación aprobada y 3 lotes con 3 1160
meses de estabilidad acelerada, de la formulación con el cambio solicitado. 1161
e. Documentación de Disolución. 1162
Caso B: Se deberá realizar un perfil de disolución de puntos múltiples en el 1163
medio aprobado o codificado, a los 15, 30, 45, 60 y 120 minutos, o hasta que 1164
se logre una asíntota. Los perfiles de disolución de las formulaciones actuales 1165
y de las propuestas deberán ser similares. 1166
f- Documentación de Bioequivalencia: Estudio completo de bioequivalencia in 1167
vivo o in vitro según corresponda. El estudio de bioequivalencia podrá ser obviado 1168
cuando exista una correlación in vivo /in vitro aceptable, que haya sido verificada. 1169
1170
3- Documentación disponible en el Laboratorio para la Autoridad Sanitaria 1171
a. Documentación de estabilidad: Estudio de estabilidad en curso de un lote 1172
industrial elaborado con los cambios propuestos, con seguimiento por el lapso de 1173
vida útil. 1174
29
Requisitos para cambios múltiples 1175
1176
Se entiende por cambios múltiples a las modificaciones en la escala y/o cambios 1177
posteriores al registro de Especialidades Medicinales sujetas a demostración de 1178
bioequivalencia, presentados en forma sucesiva o simultánea. 1179
El Nivel correspondiente al cambio de excipiente y/o de tamaño de lote 1180
presentado, se determinará en forma acumulativa tomando como referencia la 1181
información consignada en el Formulario de Caracterización de Producto. 1182
La documentación y ensayos exigibles para un cambio múltiple serán los 1183
correspondientes al de mayor exigencia entre los cambios individuales que lo 1184
componen. 1185
1186
9. Pruebas de disolución in vitro complementarias a los estudios de 1187
Bioequivalencia 1188
1189
A menos que esté justificado de otra manera, las especificaciones de la 1190
disolución in vitro que será usada para el control de calidad del producto debe ser 1191
derivado a partir del perfil de disolución del lote de producto test que ha sido 1192
bioequivalente al producto de referencia. 1193
1194
Si eventualmente los resultados de una disolución in vitro comparativa de los 1195
biolotes no refleja la bioequivalencia como se ha demostrado in vivo, éste último 1196
prevalece. Sin embargo, las razones posibles para la discrepancia deben ser 1197
abordadas y justificadas. 1198
1199
10. Disposiciones finales 1200
1201
El Centro Oficial de Estudios de Bioequivalencia/Bioexención deberá emitir un 1202
informe detallado de los estudios realizados, los cuales deberán ser presentados en 1203
dos ejemplares a la DNVS, la cual emitirá un Certificado de Bioequivalencia (CBE) 1204
en caso de ser aprobado. 1205
Los datos crudos, cromatogramas, espectros, registros, cálculos, muestras de 1206
retención, tales como informes de Desarrollo y Validación de Metodología Analítica 1207
para Disolución y/o de otros ensayos deberán ser debidamente archivados por el 1208
Centro Oficial por un plazo de 5 años y deberán estar disponibles para su revisión 1209
por parte de la DNVS cuando sea requerido. 1210
Se considerarán para su evaluación los estudios a los fines de demostrar 1211
bioequivalencia o bioexención de medicamentos realizados en Centros u CROs 1212
que cuenten con Autorización por parte de la EMA, FDA o Autoridades de 1213
Referencia Regional con clasificación Nivel IV de la OPS. 1214
Sólo será considerado bioexento el medicamento que cumpliera íntegramente 1215
30
con todos los requerimientos establecidos en esta Guía, caso contrario la solicitud 1216
de medicamento bioexento será rechazada, y el medicamento deberá demostrar 1217
Bioequivalencia in vivo para poder ser autorizado su registro y comercialización. 1218
1219
El medicamento bioequivalente deberá contener en las caras frontales de su arte 1220
secundario un recuadro de color amarillo (Pantone 108 C) con la expresión de color 1221
rojo (Pantone 485 C) “BIOEQUIVALENTE”. El recuadro deberá ocupar el 20% del 1222
área inferior del total de cada cara del envase secundario. 1223
1224
La marca de certificación se puede utilizar siempre relacionada con el producto en 1225
documentos, folletos, presentaciones, reportes, folletos de información al médico y al 1226
paciente. 1227
1228
Para el medicamento aprobado como bioexento, la DNVS podrá, en cualquier 1229
momento y a su criterio, exigir pruebas adicionales de calidad de los componentes 1230
de la formulación, o requerir nuevas pruebas de comprobación de la seguridad y 1231
eficacia, incluyendo el estudio de bioequivalencia, por hechos nuevos que surgieran, 1232
llevando a la necesidad de ensayos complementarios, mismo después de la 1233
concesión/renovación del registro. 1234
1235
Los laboratorios abarcados por esta Guía tendrán el plazo de 12 (doce) meses, 1236
contados a partir de la fecha de su publicación, para promover las adecuaciones 1237
necesarias para dar cumplimiento a esta Guía. Para tal efecto se adosa a la 1238
presente Guía el ANEXO 2: Listado de principios activos que requieren de 1239
estudios de Bioexención, el cual será actualizado periódicamente. 1240
1241
El no cumplimiento de las disposiciones contenidas en esta Guía constituye 1242
infracción sanitaria, en los términos del código sanitario 836/80 y la ley 1119/97. 1243
1244
Esta Guía entra en vigor en la fecha de su publicación. 1245
1246 1247 1248 1249 1250 1251 1252 1253 1254 1255 1256 1257 1258 1259 1260 1261 1262 1263
31
ANEXO 2 1264
Listado de principios activos que deben optar* por estudios de Bioexención
Principio activo Clasificación biofarmacéutica (depende de las condiciones experimentales)
Abacavir Clase I
Acetaminofeno (Paracetamol) Clase I
Aciclovir Clase I/III
Amilorida Clase III
Amitriptilina Clase I
Amoxicilina Clase III
Atenolol Clase III
Antipirina Clase I
Atropina Clase I/III
Benznidazol Clase III
Bifosfonato Clase III
Biperideno Clase I
Buspirona Clase I
Cafeína Clase I
Capecitabina Clase III
Captopril Clase I/III
Cefazolina Clase III
Ciclofosfamida Clase I
Cimetidina Clase III
Ciprofloxacino Clase III
Clomifeno Clase I
Clorfeniramina Clase I
Cloroquina Clase I
Cloxacilina Clase III
Desipramina Clase I
Dietilcarbamazina Clase III
Disopiramida Clase I
Eritromicina Clase III
Ergonovina Clase I
Etinil estradiol Clase I
Etambutol Clase I
Fenoximetilpenicilina Clase III
Fluoxetina Clase I
Ganciclovir Clase III
Imipramina Clase I
Isoniazida Clase III
Labetalol Clase I
Levamizol Clase III
Levetiracetam Clase III
Levodopa Clase I
Levofloxacin Clase I
32
1265 Lidocaína Clase I
Meperidina Clase I
Metoprolol Clase I
Metotrexato Clase III
Metronidazol Clase I
Metformina Clase III
Misoprostol Clase I
Oxiciclina Clase I
Penicilina Clase III
Pirazinamida Clase III
Primaquina Clase I
Prednisolona Clase I
Prometazina Clase I
Propranolol Clase I
Quinidina Clase I
Ranitidina Clase III
Rosiglitazona Clase I
Salbutamol Clase I
Temozolomida Clase I
Tetraciclina Clase III
Teofilina Clase I
Verapamilo Clase I
Zalcitabina Clase III
Zidovudina Clase I
* Se opta por estudios de Bioexención en primera medida para evitar realizar los estudios de
Bioequivalencia (in vivo), sin embargo, si los productos farmacéuticos que contienen los activos citados en el ANEXO 2 no cumplen con los prerrequisitos o requisitos para Bioexención, los mismos deberán demostrar bioequivalencia in vivo.
33
ANEXO 3 1266
Listado de principios activos de acción en el tracto gastrointestinal que no 1267
necesitan estudios de Biodisponibilidad relativa/bioequivalencia 1268
1269
Acarbosa
Aluminio, fosfato
Aluminio, hidróxido
Azul da Prusia
Bisacodil
Colestiramina
Dimeticona
Docusato, cálcico
Docusato, sódico
Furazolidona
Homatropina
Lactulosa
Loperamida
Magnesio, carbonato
Magnesio, hidróxido
Mebendazol
Mesalazina
Miconazol, nitrato
Nistatina
Orlistat
Picossulfato, sódico
Pinaverio, bromato
Pirvinio, embonato
Pirvinio, pamoato 1270