guía de trabajos prácticos tecnología farmacéutica 2004

7/21/2019 Guía de Trabajos Prácticos Tecnología Farmacéutica 2004

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Universidad de ChileFacultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas

Depto. de Ciencias y Tecnología Farmacéuticas

GUÍA DE TRABAJOS PRÁCTICOS TECNOLOGÍA

FARMACÉUTICA 2004



Tecnología Farmacéutica

Trabajos Prácticos

M O D U L O I

Contenido:

Polvos

Mezclado

Comprimidos

Grageas

Cápsulas

Test de Disolución



P O L V O S

Objetivos.

1.- Identificar propiedades reológicas que pueden estudiarse en un sistema

multiparticulado y su importancia en la caracterización de éste.

2.- Analizar la influencia que pueden tener diferentes propiedades reológicas en

el mezclado de un sistema de polvos.

3.- Destacar en forma práctica la importancia de obtener una mezcla

homogénea de polvos como una de las etapas fundamentales en la obtención

de formas farmacéuticas sólidas.

4.- Conocer, realizando un análisis crítico, los factores que influyen en el

proceso de mezclado.

5.- Determinar el tiempo óptimo de mezclado, en diferentes sistemasmultiparticulados mediante algunos parámetros estadísticos apropiados



P O L V O S

Constituyen la forma de presentación más frecuente de la mayoría de los p.a.

y excipientes de uso farmacéutico. Son un estado de división, que puede ser

crítico tanto en la definición de los procesos de producción como en

las propiedades de las formas farmacéuticas terminadas. Se usan en

la manufactura de tabletas, de cápsulas, de suspensiones, etc., y pueden

también constituir una forma farmacéutica en sí. Pueden clasificarse en simples

y compuestos.

Los estudios del comportamiento y de las propiedades de estos sólidosfinamente divididos son de considerable importancia en tecnología

farmacéutica. Características como pureza, forma y tamaño de partículas, área

superficial, solubilidad, propiedades cristalinas y polimorfismo, estabilidad, flujo,

higroscopicidad, flotabilidad, compresibilidad, propiedades organolépticas son

de gran utilidad para predecir cual será la influencia que tendrán en la forma

farmacéutica. Una de las propiedades que puede medirse con mayor rapidez

es la densidad de los sistemas multiparticulados. Pueden distinguirse varios

tipos que es conveniente estudiar.

Densidad de polvos:

En un polvo podemos considerar 3 tipos de densidad, ya que por su estructura

existen poros internos y espacios capilares:

1) Densidad verdadera: Considera la densidad real del polvo, excluyen

do los espacios vacíos y los poros mayores que las dimensiones

atómicas o moleculares en las estructuras cristalinas. Esta densidad se

determina mediante el desplazamiento de gases (He) o líquidos a través

del material.

2) Densidad granulada: Es la densidad obtenida al considerar el polvo

más los espacios menores a 10 micrones. Esta se determina mediante el

desplazamiento de Hg el cual no penetra los poros internos de las

partículas.



3) Densidad "bulk" o aparente: Corresponde al volumen ocupado por u

n peso determinado de polvos, incluye todos los espacios vacíos

ubicados entre las partículas del polvo.

4) Densidad de consolidación: Corresponde al volumen ocupado por u

n peso determinado de polvos cuando se han eliminado los especios

ubicados entre las partículas del polvo.

Porosidad:

El concepto de porosidad (E) de un polvo corresponde a la razón entre el

volumen delos espacios vacíos (v) y el volumen aparente del mismo:

Propiedades de flujo de los polvos.

La capacidad que tienen los polvos para escurrir depende de la resistencia que

opone el polvo al movimiento diferencial entre las partículas (fricción

interparticular). Existen algunos índices que permiten evaluar estas

propiedades, uno de ellos es el ángulo de reposo:

Angulo de Reposo: Este ángulo (alfa) es una manifestación de la fricción entre

las partículas y de la resistencia al movimiento. Se ha definido como aquel que

corresponde al ángulo máximo formado entre la superficie de un cono del polvo

y el plano horizontal. El ángulo de reposo es función de la forma y rugosidad de

la superficie de las partículas; por ej. las partículas esféricas de superficie lisa

tienen las mejores propiedades de flujo.

Velocidad de flujo: Indica la fluidez de un polvo, en términos de tiempo. Se

determina el tiempo que demora en escurrir una cantidad determinada de polvo

a través de un embudo especial. El sistema utilizado para medirla, es el mismo

que el usado para medir el ángulo de reposo.

Polvos Compuestos

Los polvos compuestos están constituidos por mezclas de polvos simples de

igual tenuidad, es decir, del mismo grado de división. Esta es la forma en la que

con mayor frecuencia se trabaja con polvos en tecnología farmacéutica. Se

obtiene mediante el mezclado de polvos simples. Si los principios activos a



mezclar son diferentes en tamaño de partículas, deberá previamente al

mezclado realizarse la pulverización y la tamización de ellos. Es importante que

estos polvos sean homogéneos para lograr una buena dosificación. Los polvos

compuestos pueden formar parte de una formulación que de origen a

comprimidos, granulados, grageas, etc., o bien ser envasados directamente en

obleas, papelillos, cápsulas duras, etc.

Polvos valorados:

Son aquellos que deben poseer cierta cantidad de sustancias activas

(alcaloides, glucósidos, etc.). En las Farmacopeas se especifica el método de

valoración y el diluyente apropiado para alcanzar la concentración requerida

(generalmente se ocupa almidón o lactosa).

M E Z C L A D O

Una de las etapas importantes en la manufactura de formas farmacéuticas

sólidas lo constituye el proceso de mezclado de los polvos. Cuando se realiza

en pequeña escala, se lleva a cabo empleando el mortero. A nivel industrial en

cambio, este proceso requiere la utilización

de mezcladores especiales (por ej.: en V. cúbico, bicónico, etc.).

El objetivo de este proceso es obtener una mezcla de polvos en la cual el

principio activo se encuentre uniformemente repartido, de modo de asegurar su

correcta dosificación en la forma farmacéutica que se elaborará posteriormente.

Este requisito cobra mayor importancia, para aquellos medicamentos que son

farmacológicamente muy activos como por ejemplo digoxina, tranquilizantes

menores, etc., los cuales se encuentran en muy pequeña proporción en

relación con los excipientes dentro de la forma farmacéutica.

Al mezclar polvos pueden encontrarse las siguientes situaciones:

1) Adición de polvos a polvos de iguales o distintas densidades o

cantidades.

2) Adición de drogas muy activas o colorantes a polvos (ej. polvos

diluidos o triturados).



3) Adición de líquidos (ej. tinturas, esencias, etc.) a polvos.

Ej oleosacaruros.

Técnicas de Mezclado.

1. Mezcla de polvos en distintas cantidades o densidades.

Para proceder al mezclado, los distintos constituyentes del polvo compuesto

deben previamente ser pasados por el mismo tamiz, luego se mezclan en

orden a sus cantidades relativas, es decir, poniendo en el mortero aquella

sustancia que se encuentra en menor cantidad y agregando sobre ella, en

pequeñas porciones, la sustancia siguiente (homogeneizando cada vez) hasta

terminar con la de mayor cantidad.

Para mezclar polvos con diferentes densidades, se aconseja poner primero en

el mortero aquel que tenga más baja esa constante. Cuando se quieren

mezclar polvos que reaccionan en contacto con la humedad, deben desecarse

cada uno en forma independiente y realizar la mezcla en un ambiente con bajo

grado de humedad.

A veces sucede que al mezclar ciertos polvos (por ej. alcanfor-mentol, cloral-

sulfonal, cloral-antipirina, etc.) se forman mezclas eutécticas de bajo punto de

fusión, lo que origina la licuación de la mezcla. En estos casos es preciso

utilizar un absorbente adecuado, con el cual se diluye cada componente en

forma separada, para mezclarlas después.

2. Mezcla de polvos con drogas muy activas o colorantes: Polvos diluidos

o triturados.

Se entiende por trituraciones, polvos muy finos obtenidos al diluir sustancias

muy activas en lactosa, en un porcentaje fijo del 1% ó 10%. El objetivo es

poder manipular con gran exactitud sustancias de gran actividad (digitalina,

etc.); estos polvos diluidos son mucho más fáciles de manipular, es decir, se

pueden pesar y mezclar con mayor comodidad que en su estado de pureza.

La homogeneidad de la mezcla se asegura al agregar un colorante en pequeña

cantidad, generalmente carmín, el que se mezcla con el p.a.. A esta mezcla seagrega lactosa u otro polvo inerte en pequeñas proporciones. Cuando la



mezcla está perfectamente homogénea en color y no se aprecian puntos rojos

del colorante, se puede considerar que el principio activo se ha distribuido en el

total del polvo.

3. Mezcla de polvos y líquidos.

Si en la fórmula de un polvo compuesto existe algún líquido como una esencia

o tintura, ésta deberá adsorberse en la mezcla pulverulenta o previamente en

una sustancia "adhoc" (ej.: caolín, fosfato tricálcico, etc.). En la práctica

galénica, esto se efectúa agregando el líquido en el mortero vacío y

secando luego poco a poco éste con pequeñas porciones de polvo simple o

polvo compuesto cuya mezcla a sido efectuada previamente. Si es necesaria la

adición de algún colorante, la técnica a seguir es prácticamente la misma que

para el agregado de un líquido.

Los oleosacaruros son mezclas pulverizadas con productos o preparados

líquidos (ej.: soluciones, tinturas, esencias). Actualmente no se emplean; en

cambio, se utilizan con frecuencia los sacaruros correctivos, formados por

mezclas de azúcar en polvo con una esencia, en una concentración del 2%

y que se emplean como edulcorantes y aromatizantes.

Eficiencia del Mezclado.

En la industria farmacéutica, la homogeneización de los polvos, se realiza en

mezcladores mecánicos. En estos aparatos no es necesario aplicar las técnicas

descritas anteriormente, salvo que uno de los componentes esté en muy

pequeña cantidad y exista necesidad de diluirlo. Cuando el mezclado no es

uniforme, pueden generarse dos tipos de problemas:

a). Formas farmacéuticas con exceso de p.a.(efectos tóxicos).

b). Formas farmacéuticas con menor o ausencia total de p. a..

Factores que influyen en la homogeneidad de una mezcla de polvos.

La efectividad del proceso depende de numerosos factores entre los cuales

pueden mencionarse: naturaleza de los polvos a ser mezclados, el tipo de

mezclador, número de rotaciones y otros factores que pueden definirse por



relaciones matemáticas. En general pueden ser clasificados en dos grandes

grupos:

1. Factores dependientes de los polvos a mezclar:

1.1. Naturaleza química de los componentes:

La estabilidad de una mezcla de polvos puede verse afectada en función de las

características químicas de ellos, por ej. Un ácido con una base, un azúcar en

presencia de una amina que al reaccionar originan una base de Schiff, etc.

1.2 Forma y tamaño de las partículas:

La forma esférica y la superficie lisa son propiedades ideales para obtener unamezcla homogénea de polvos. Esto no significa que no puedan obtenerse

buenas mezclas si no se cumplen estos requisitos, sino que deben modificarse

las condiciones de mezclado para poder lograrlo, por ejemplo tiempo

y velocidad del proceso. Cuando la superficie es rugosa, la fluidez de los polvos

disminuye debido a que se producen los llamados "anclajes" entre las

partículas. Las partículas de mayor tamaño (entre 250-2.000 m) tienden a fluir

mejor que las partículas más pequeñas (75-100 m) por lo cual este factor debe

ser siempre considerado.

1.3 Densidad relativa de los polvos:

Si las densidades de los polvos son muy diferentes, pasado cierto tiempo, se

produce en forma marcada la deshomogeneización de ellos.

2. Factores dependientes del Mezclador:

2.1. Carga del mezclador: Existe una cantidad óptima para que se pueda

obtener un mezclado homogéneo de polvos.Una cantidad pequeña no es

adecuada ya que impide que las partículas puedan moverse y mezclarse entre

sí. Se recomienda no ocupar más de los dos tercios de la capacidad

del mezclador.

2.2. Tipo de mezclador: Cada mezclador posee características propias, las qu

e deben estudiarse para poder obtener un buen mezclado. Factores comogeometría y diseño del mezclador, potencia del motor, número de sitios



muertos, facilidad de limpieza, etc., deben tenerse en cuenta para optimizar el

proceso de mezclado.

2.3. Velocidad de rotación: Se ha podido establecer que existe una velocidad

óptima en mezcladores de uso corriente que fluctúa entre 30 y 100 rpm.

Grado de Mezclado.

Para cuantificar el grado de mezclado, se recurre al empleo de expresiones

estadísticas como: varianza, coeficiente de variación y desviación standard.

Con ellos es posible elaborar gráficos del estadístico respectivo versus tiempo

de mezclado. De ese gráfico se puede obtener el denominado "tiempo óptimo

de mezclado", que corresponde al tiempo en el cual se alcanza la completahomogeneidad de la mezcla.

DILUCIÓN DE POLVOS:

Durante la práctica farmacéutica es muy frecuente trabajar con principios

activos muy potentes que requieren una manipulación adecuada

cuando se deben formular preparados destinados a administrarse a pacientes

especiales como recién nacidos. Cuando la cantidad de principio activo

necesaria requiere de un grado de precisión en la pesada superior a la

capacidad de las balanzas disponibles, entonces el farmacéutico debe usar el

método de lasalícuotas para la preparación del producto. El procedimiento

usado puede resumirse en los siguientes pasos:

1. Pesar una cantidad del principio activo deseado dentro del grado de confiabil

idad proporcionado por la balanza.

2. Pesar una cantidad compatible de un polvo inerte para diluir y añadir sobre el

p.a. mezclando para obtener una mezcla homogénea. (Para alicuotas sólidas la

lactosa es el principal diluyente utilizado por sus características

físicas.3. Pesar o medir una alicouta o parte de la mezcla que contenga

la cantidad exacta deseada.



Trabajo Práctico de Tecnología de Polvos

I. Eficiencia de Mezclado.

Se determinará el tiempo óptimo de mezclado en mezclador en V, utilizando

los siguientes componentes: Lactosa 700 g /almidón 300 g más AS al 1%.

Modo de trabajo:

1. Tamizar cada una de las materias primas por tamiz Nº16.

2. Disponer las cantidades apropiadas en el mezclador y hacerlo funcionar. To

mar muestras a los tiempos indicados por los asistentes (5, 10, 15, 20, 25, 30

minutos).

3. Por cada tiempo de muestreo se toman cuatro muestras de aproximadament

e 200 mg cada una (una punta de espátula).

Importante!!! Las muestras deben tomarse al menos de cuatro posiciones

diferentes del mezclador (superficie, fondo, ángulos).

4. La cuantificación del AS se realiza mediante la formación de un complejo col

oreado al reaccionar con una sal férrica (FeCl3 T.S. USP XXII al 9%). El %T se

lee en un Spectronic 20 a una longitud de onda de 525 nm.

5. Preparar una curva de calibración para valorar el AS de la siguiente forma:

Solución madre: 250 mg AS/250 mL, de ella tomar las siguientes alícuotas 2, 3,

4 y 5mL, agregar a cada una 8 gotas de FeCl3 y enrasar a 100 mL con agua

destilada.

6. Para valorar las muestras se pesan 200 mg de cada una y se transfieren a u

n matraz de100 mL, se agregan 8 gotas de FeCl3 y se enrasa con agua

destilada. Leer cada muestra contra la curva de calibración, a los tiempos antes

señalados.

La eficiencia del mezclador debe compararse con la eficiencia

obtenida utilizando una bolsa plástica.



7. Mezclar en bolsa plástica por 5 minutos 100 g del mismo sistema de polvos

elegido en la experiencia anterior y tomar 4 muestras desde diferentes

lugares.8. Procesarlas de la misma forma que en 6. y determinar la concentraci

ón de AS. Una vez finalizado su trabajo guarde la mezcla de polvos

seleccionada en el punto I, ya que esta será utilizada en el trabajo práctico

de "Núcleos para grageado".

II. Caracterización de Polvos.

Se estudiarán algunas propiedades reológicas del sistema de polvos obtenido

en el punto 7 de la actividad Nº I.

Modo de trabajo:

1. Determinación de la densidad Bulk: En una probeta de 100 mL, poner 50 g d

e la sustancia problema y medir el volumen que ocupa. Dividir el peso de la

muestra por el volumen medido en la probeta.

2. Determinación de la densidad de consolidación: Se golpea la probeta (use el

mismo sistema de la prueba anterior) sobre una superficie plana y dura, desde

una altura de 2, 5 cm y con intervalos de 2 segundos, hasta obtener un

volumen constante. Divida el peso de la muestra por el volumen medido en

la probeta

3. Determinación del ángulo de reposo: Se obtiene haciendo pasar 30 g de la m

uestra en estudio a través de un embudo. El vástago debe tener una longitud

de 20 mm y un diámetro de 6 mm. La altura del embudo debe regularse de tal

modo que el extremo inferior del vástago quede a 0,5 cm del extremo superior

del cono formado por el polvo. Someter el embudo a vibración constante,

dejando escurrir el polvo sobre una superficie plana. Una vez que toda la

muestra haya escurrido, medir la altura máxima (h) del cono formado por el

polvo y el diámetro que este formó en la superficie donde se realizó la prueba.

El ángulo de reposo corresponde al ángulo formado entre la superficie del cono

y el plano horizontal (α).

α= arctg (h/r)

α= ángulo de reposo



h = altura del cono

r = radio del cono

4. Determinación de la velocidad de flujo: Se mide el tiempo que demora en esc

urrir el polvo a través del embudo. El resultado se expresa

en g/seg.5. Forma y tamaño de las partículas: Se determinan preparando una s

uspensión al 1% en vaselina líquida, luego se pone una gota en un portaobjeto

y se observa al microscopio.

III Dilución de Polvos

A partir de la mezcla de polvos prepare las siguientes diluciones y dispóngala

en papelillos.

1. Dilución con lactosa para las siguientes posologías:

1.1. 0,1 mg AS

1.2. 0,01 mg AS

1.3. 0,05 mg AS

2. Considere una administración cuatro veces al día durante 20 días

3. La dilución debe realizarse en un mortero utilizando el método de la dilución

geométrica.

4. Si es necesario puede incorporar un colorante para ayudarle a visualizar si

el mezclado ha sido efectivo.

Informe:

En cuanto a la eficiencia de mezclado.

Curva de calibración AS.

Valores calculados para:

- Concentración promedio de las muestras para cada tiempo

- Desviación estándar



- Coeficiente de variación (c.v.)

Gráfico c.v. de las concentraciones versus tiempo de mezclado.

Comparar resultados de mezcla en bolsa de plástico con los del mezclador en

V.

Relación entre las propiedades reológicas y el tiempo óptimo de mezclado

encontrado.

Discusión y conclusiones.

En cuanto a caracterización de polvos.

Valores de las propiedades reológicas medidas.

-Densidad Bulk.

-Densidad de consolidación.-ángulo de reposo.

-Velocidad de flujo.

-Indice de compresibilidad

Comentario sobre las características reológicas obtenidas.

En cuanto a la dilución de polvos.

Cantidad de lactosa utilizada en las diluciones

Tiempo utilizado para la preparación

Peso al que ajustó los papelillos.

Número de papelillos preparados

Comentario sobre la dilución realizada

C O M P R I M I D O S

Objetivos

1. Conocer las diferentes materias primas empleadas en la fabricación de

comprimidos y su función específica dentro de la formulación.



2. Manejar y conocer las características de los granulados. Determinar su

importancia como producto intermedio en la fabricación de comprimidos.

3.- Aprender a fabricar comprimidos por diferentes métodos: vía húmeda, vía

seca y doble compresión.

4.- Conocer el funcionamiento de diferentes tipos de máquinas tableteadoras:

rotatorias o excéntricas y la forma de calibrarlas.

5.- Conocer tanto los controles en proceso como los finales usados en la

fabricación de comprimidos y su importancia en la calidad del producto final.

6.- Discriminar sobre el uso de los métodos de fabricación de comprimidos en

relación a las características de los principios activos.

7.- Optimizar formulaciones ya existentes incorporando nuevas materias primas

o cambiando el procedimiento de fabricación.

C O M P R I M I D O S

Se definen como formas farmacéuticas sólidas, de forma discoídea o

lenticular, desustancias medicamentosas solas o mezcladas con otras

sustancias que facilitan su preparación, conservación y/o empleo. En la

actualidad, son la forma de administración de medicamentos más utilizada,

generalmente se considera la administración oral de ellos; sin embargo, existen

diversos tipos de comprimidos como: sublinguales, pellets, vaginales, solubles,

masticables, dispersables, antisépticos, etc. Estos se preparan por los mismos

métodos que los comprimidos de uso oral. Las ventajas que ofrecenlos comprimidos son numerosas:

1. Pueden llevar una gran dosis de medicamento en un pequeño volumen

.2.- Permiten enmascarar el sabor de los medicamentos.

3.- Se obtiene una dosificación uniforme del principio activo.

4.- El principio activo es más estable bajo esta forma que en solución.



5.- Bajo costo de fabricación industrial.

6.- Se pueden administrar medicamentos insolubles en agua.

7. Se puede recubrir fácilmente el principio activo para facilitar la administración

o con un fin terapéutico local (recubrimiento entérico).

Un cierto número de sustancias cristalinas pueden comprimirse directamente

con excelentes resultados; sin embargo, la mayoría de los p.a. resisten esta

comprensión directa y no es posible obtener comprimidos

satisfactorios. Para que estas sustancias puedan dar origen a comprimidos,

deben cumplir con tres requisitos:

a) Deslizarse o fluir con facilidad (Fluidez).

b) Tener propiedades aglutinantes o cohesivas (Compresibilidad).

c) No adherirse a los punzones o matrices.

Las dos primeras condiciones se cumplen si el material se convierte primero en

gránulos. La tercera condición se satisface agregando sustancias llamadas

lubricantes

.La granulación de las sustancias a comprimir puede obtenerse por dos

métodos: vía húmeda y vía seca. Además, es necesario agregar sustancias

que faciliten la compresión o que aseguren la liberación posterior del p.a. desde

el comprimido; estas sustancias son llamadas coadyuvantes y pueden

clasificarse en 5 tipos según la función que desempeñan:

1.-Diluyentes: Se incorporan cuando el p.a. está en pequeña cantidad en la

formulación y su volumen no alcanza a formar un comprimido de forma

satisfactoria. Están destinados a darle volumen al comprimido. Entre los

diluyentes más utilizados tenemos: el almidón de maíz y de arroz, sacarosa,

lactosa, glucosa, manitol, etc.

2.-Absorbentes: La introducción de estos excipientes en la formulación de un

comprimido es indispensable cuando se deben incorporar sustancias líquidas

o pastosas, como: esencias, extractos (fluidos, blandos), tinturas. etc., cuandose forman mezclas eutécticas o cuando los p.a. tienden a absorber humedad.



Entre los productos absorbentes más empleados en la manufactura de

comprimidos tenemos el carbonato de magnesio, fosfato tricálcico, talco,

caolín, almidón, etc.

3.-Aglutinantes: Son sustancias que sirven para que la mezcla conserve su

forma granular y a la vez proporcionarle la dureza y solidez necesaria al

comprimido, para que durante las manipulaciones posteriores a la compresión

no se desintegren. Los más utilizados son los siguientes: engrudo de almidón

en concentraciones que pueden variar entre 5 y 10%; goma arábiga en

soluciones al 10 ó 20%; jarabe simple; solución de gelatina al 10 ó 20%;

carboximetilcelulosa al 0.5 -1%; polivinilpirrolidona(PVP) solución alcohólica o

acuosa al 10 o 20%; avicel (celulosa microcristalina) en polvo para aglutinar enseco. En general, se puede usar cualquier mucílago que dé a lamasa estas

características de aglutinación.

4.-Desintegrantes: Tienen por objeto romper en el menor tiempo posible la

cohesión entre las partículas del comprimido en el estómago, a fin de evitar que

una tableta demasiado dura pase como tal a través del tubo digestivo sin liberar

su p.a.

El efecto desintegrante puede obtenerse de diversas maneras:

4.1. Acción de gomas o productos hidrocarbonados, que al hincharse con la

humedad del medio gastrointestinal producen la ruptura del comprimido.

4.2. Adición de peróxidos que reaccionan con el medio formando oxígeno y

rompiendo el comprimido. El porcentaje de agentes desintegrantes depende de

la acción del agente mismo. En general, se recomienda entre 5 y 20% para

almidones y gomas; el desintegrante más usual es el almidón de maíz. El

almidón que se añade como aglutinante en solución no tiene efecto

desintegrante. Otras sustancias muy utilizadas como desintegrantes son:

Carboximetilcelulosa, Alginato de sodio, Veegum (silicatos de aluminio y

magnesio coloidal), Bentonita (silicato de aluminio hidratado).

5.-Lubricantes: La adición de lubricantes cumple los siguientes objetivos:



a) Proporcionar o manejar las propiedades de flujo de los polvos o granulados.

b) Facilitar la expulsión de los comprimidos de las matrices.

c) Evitar que los comprimidos se adhieran a los punzones.

d) Proporcionar a los comprimidos un aspecto brillante, mejorando así su prese

ntación.

El lubricante se mezcla con los gránulos y el resto de la formulación. Las

sustancias comúnmente utilizadas con este fin son: talco, estearato de

magnesio, ácido esteárico, aceite mineral, carbowax, benzoato de sodio, ácido

bórico, etc.

Métodos o Vías para la granulación

.Se distinguen dos vías: el método de granulación por vía húmeda y por

vía seca.

Granulación por vía húmeda:

En este método se pueden distinguir varias operaciones:

1. Preparación de la solución aglutinante

2. Mezcla de los principios activos y excipientes.

3. Humectación de los polvos con la solución

4. Granulación propiamente tal, pasando la masa humectada a través de una

malla o tamiz.

5. Secado del granulado.

6. Homogeneización del tamaño del granulado haciéndolo pasar por un tamiz.

7. Adición de los lubricantes y desintegrantes.

8. Compresión.

Granulación por vía seca: La obtención de comprimidos mediante el proceso de granulación por vía

seca, llamado también doble compresión, se aplica cuando alguno de los

principios activos de la fórmula se altera en contacto con la humedad o con el

calor del secado. En este procedimiento, la mezcla de polvos, a la cual se le haagregado una parte de los lubricantes, se lleva a una máquina tableteadora,



generalmente bastante potente y se comprime a una gran presión a finde

aglutinarlos. Estos comprimidos imperfectos e irregulares en cuanto a peso y

tamaño, llamados tabletones, se rompen y se hacen pasar por un tamiz. Se

obtiene así un granulado al cual se le agrega el resto de los lubricantes

dándoles el tamaño y peso adecuado, de manera definitiva.

Controles:

Los controles pueden clasificarse en Oficiales y no Oficiales, de acuerdo a la

exigencia que hacen de ellos la Farmacopea de los EE.UU. y la Farmacopea

Chilena.

Controles Oficiales:

Uniformidad de dosificación: Se puede realizar por variación de peso o

por uniformidad de contenido. (Ver explicación detallada en capitulo anexos).

Desintegración: El control del tiempo de desintegración se determina en agua

a 37 ºC. La prueba se realiza de acuerdo al procedimiento descrito en la USP.

Los márgenes de tolerancia aparecen en la monografía de cada producto.

Test de disolución: Se realiza según la metodología descrita por la USP para

cada producto y está destinado a evaluar la cesión del p.a..

Controles No Oficiales: Fuera de los controles indicados en la farmacopea, es

conveniente efectuar otros ensayos con el propósito de determinar la

resistencia mecánica del comprimido:

Dureza: Se determina con la ayuda de un aparato especial denominado

durómetro. Los márgenes de aceptación fluctúan de acuerdo a la formulación

estudiada.

Friabilidad: Se determina con la ayuda de un instrumento especial

denominado friabilómetro. Los márgenes de aceptación fluctúan hasta un 1%.

Determinación de friabilidad

- Pesar cerca de 10 g de comprimidos (Pi)

-Después de 4 minutos de someter los comprimidos a la prueba, deben volver

a pesarse (Pf).

Se calcula de acuerdo a la siguiente fórmula:Pi - Pf



Procedimiento:

1. Tamizar previamente los polvos (tamiz Nº16) para evitar aglomeraciones y u

niformar el tamaño de partícula.

2. Mezclar el sorbitol y el hidróxido de aluminio por 10 minutos en mezclador cú

bico, luego secar la mezcla en estufa por 30 minutos.

3. A la mezcla de polvos ya fría debe agregarse las gotas de esencia de menta

(contándolas) mezclando con espátula. Dejar reposar por 10 minutos.

4. Agregar el estearato de magnesio y mezclar por 3 minutos en mezclador de

pantalón y luego comprimir directamente.

Condiciones de Tableteo:

Máquina: Excéntrica

Cuños: Planos de 11 mm de diámetro

Peso: 600 mg ± 5%

Dureza: 5-7 kg (erweka)



Si el grado de humedad ambiental es alto pueden registrarse alteraciones en el

peso delos comprimidos, dificultando la calibración de la máquina tableteadora.

En este caso ponga una estufa cerca del lugar de trabajo y espere algunos

minutos hasta que la temperatura se estabilice.

Controles en proceso:

Cada 1 minuto y hasta que termine el proceso, tomar una muestra de 3

comprimidos y determinar: Peso (n=3) Dureza (n=3)

Graficar los resultados inmediatamente en la planilla de control en proceso,

verificando que se encuentren dentro de las cotas permitidas. Si no es así,

detenga la máquina y calibrar nuevamente. IMPORTANTE!!! El control en

proceso debe realizarse inmediatamente que se toma la muestra. Las partidas

de comprimidos producidas entre cada uno de los controles no deben juntarse

sino hasta que se compruebe efectivamente que están dentro de los límites

establecidos.

Controles Finales:

Al producto terminado deben realizarse los siguientes controles:

Peso:(n=20)

Dureza: (n=20)

Friabilidad: (n=10 g).

Uniformidad de dosificación (Dato: cantidad encontrada de principio activo

por comprimido = pedir información al profesor).

Los controles se realizan sobre los comprimidos que ya han cumplido los

controles en proceso.

Informe:

Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación anexando al final todos

los valores obtenidos durante el proceso de fabricación



Comprimidos de Aspirina

Procedimiento:



2. Mezclar la aspirina, dextrosa, avicel y almidón por 5 minutos en mezclador d

e pantalón.

3. A la mezcla de polvos debe agregarse el talco. Mezclar por 5 minutos en el

mismo mezclador y luego comprimir directamente.

Condiciones para la Compresión:



Peso: 662 mg±5%






comprimidos y determinar: Peso (n=3), Dureza (n=3)



detenga la máquina y calibrela nuevamente.

IMPORTANTE!!! El control en proceso debe realizarse inmediatamente que se

toma la muestra. Las partidas de comprimidos producidas entre cada uno de

los controles no deben juntarse sino hasta que se compruebe efectivamente

que están dentro de los límites establecidos.

Controles Finales:


Peso: (n=20)

Dureza: (n=20)


Tiempo de desintegración: (n=6).


por comprimido = mg.) (Solicitar información).Estos controles se realizan sobre

los comprimidos que ya han sido aprobados en los controles en proceso.

Informe:


los valores obtenidos durante el proceso de fabricación.



Comprimidos de Aspirina y Cafeína

Procedimiento:



2. Mezclar la aspirina, vitamina C, dextrosa, avicel y almidón por 5 minutos en

mezclador de pantalón.






Peso: 662 mg±5%









detenga la máquina y calibrela nuevamente. IMPORTANTE!!! El control en

proceso debe realizarse inmediatamente que se toma la muestra. Las partidas

de comprimidos producidas entre cada uno de los controles no deben juntarse

sino hasta que se compruebe efectivamente que están dentro de los límites

establecidos.

Controles Finales:


Peso: (n=20)

Dureza: (n=20)






Informe:





Procedimiento:



2. Mezclar la aspirina, vitamina C, dextrosa, avicel y almidón por 5 minutos en

mezclador de pantalón.






Peso: 662 mg±5%









detenga la máquina y calibrela nuevamente.




que están dentro de los límites establecidos.

Controles Finales:


Peso: (n=20)

Dureza: (n=20)






Informe:





Procedimiento:

1.- Preparar una solución alcohólica de PVP al 10%, según la cantidad de

comprimidos a fabricar.

2.- Pesar y tamizar por separado I, IV y V por tamiz 16.

3. Trasladar I a un recipiente apropiado para amasar con la solución aglutinante

, adicione en pequeñas porciones hasta formar una masa de consistencia "bola

de nieve".

4. Granular en molino oscilante pasando la masa a través de una malla Nº 16.

5. Secar el granulado formado en estufa a 50 ºC por un tiempo adecuado.

Retamizar por el mismo tamiz para uniformar el tamaño de los gránulos.

6. Según la cantidad de aglutinante utilizada y el rendimiento obtenido en el pro

ceso de granulación, calcular la cantidad a pesar de los componentes IV y V.

7. Mezclar el granulado obtenido en el punto 5. Con IV anteriormente calculado

, por cinco minutos en mezclador de pantalón.



8. A la mezcla del punto 7. Agregar V (anteriormente calculado) y mezclar

nuevamente por 3 minutos en mezclador de pantalón.

Condiciones de Tableteo:



Peso del comprimido: 407 mg±5%

Dureza: 5-7 Kg (erweka)

Controles en Proceso:

Cada 1 minuto, tomar una muestra de 3 comprimidos y determinar:

Peso (n=3)

Dureza (n=3)


verificando que se encuentren dentro de los límites permitidos. Si alguno de los

valores está fuera de los límites, detener la máquina y recalibrar.

Controles Finales:

A los comprimidos terminados deben realizarse los siguientes controles

finales: Peso: (n = 20)

Dureza: (n = 20)

Friabilidad: (n = 10 g)

Tiempo de desintegración: (n = 6)

Uniformidad de dosificación (Dato: cantidad de principio activo encontrada

por comprimido = mg). (Solicitar información)

Informe:

Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación, anexando al final

todos los valores obtenidos durante el proceso de fabricación.



Procedimiento:

1. Pese y tamice I, II, V y VI y VII por malla 16.

2. Mezcle por 5 minutos en mezclador de pantalón II, III, IV y VI.

3. Adicione a la mezcla anterior el componente I, V y VII. Mezcle por 3 minutos

en mezclador de pantalón.

5. Comprima por compresión directa.

Condiciones de Compresión:

Máquina: Fette excéntrica

Cuños: Cuños lisos 11 mm de diámetro.

Peso: 500 mg±5%.

Dureza: 4 - 6 Kg (erweka).



Controles durante el proceso de fabricación:

Cada 1 minuto y hasta que termine el proceso, tomar una muestra de tres

comprimidos y determinar:

Peso (n=3).Dureza (n=3).


verificando que se encuentren dentro de los límites permitidos. Si no es así,

detenga la máquina y calibrar nuevamente.




que están dentro de las cotas establecidas.

Controles finales:


Peso: (n=20)

Dureza: (n=20)

Friabilidad: (10 g)

Uniformidad de dosificación: (Dato: Cantidad de principio activo

encontrada por comprimido = mg) (solicitar información).

Estos controles se realizan sobre los comprimidos que ya han pasado los

controles en proceso.

Informe:

Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación, anexando al final

todos los valores obtenidos durante el proceso de fabricación.



Núcleos para Grageado

En la obtención de núcleos para grageas se empleará un granulado simple

(Granulatum simplex).

Primer día: Preparación del granulado.

1. Obtenga la solución granulante B de la siguiente forma, deje en contacto la

gelatina con el agua por 15 minutos, para que se hinche; enseguida disuelva a

baño maría a una temperatura cercana a 50 ºC.

2. Tamice I y II por tamiz 16, luego mezcle por 10 minutos en mezclador de pan

talón (fase interna A).

3. En un amasador humecte la mezcla de polvos A con la solución granulante B

hasta consistencia de bola de nieve.

IMPORTANTE!!! Si la cantidad de solución aglutinante no es la adecuada para

lograr la consistencia deseada el granulado obtenido será defectuoso.

4. Granular la mezcla humectada por granulador oscilante a través de tamiz N

17.



5. Divida el granulado en 2 porciones, distribúyalo en capas finas sobre bandej

as y luego séquelo en estufa a 50 ºC por dos horas.

Segundo día: Preparación de la mezcla y compresión.

6. El granulado seco se tamiza nuevamente por tamiz nº 20 para homogeneizar

el tamaño de gránulo.

7. Pesar el granulado y calcular, de acuerdo a la cantidad de aglutinante

acupado y al rendimiento obtenido, el peso de los excipientes que se deben

utilizar en la fase externa.

8. Pesar y tamizar por separado el avicel y carboximetilalmidón por tamiz 20.

9. Pesar y tamizar por separado el estearato de magnesio y el aerosil por tamiz

30.

10. Mezclar el granulado (del punto 6) en mezclador de pantalón por 10 minuto

s conavicel y carboximetilalmidón.

11. Agregar el aerosil y el estearato de magnesio y mezclar nuevamente por 3

minutos en el mismo mezclador.

Observación: En caso de preparar 4 kilos de granulado, éste debe ser dividido

y mezclado en dos o tres porciones. Si se preparan 2 kilos la etapa de

mezclado se realiza de una sola vez de acuerdo al procedimiento descrito.

12. La mezcla lista para la compresión se comprime en máquina rotatoria.


Máquina: Fette rotatoria.

Cuños: 8 mm de diámetro.

Peso del comprimido: cerca de 300 mg.

Dureza: cerca de 5-7 kg (Erweka)




Los controles en proceso corresponden a los que se realizan para máquinas

tableteadoras rotatorias de acuerdo a las especificaciones anexas.

Controles Finales:


Peso (n=30), Dureza (n=30), Friabilidad (n=10 g), Tiempo de desintegración

(n=6) Dimensiones: altura (n=20), diámetro (n=20), Volumen (n=20)

Informe:

Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación, anexando al final todos

los valores obtenidos durante el proceso de fabricación.



G R A G E A S

Objetivos

1. Conocer y caracterizar diversos tipos de grageado:

Grageado azucarado

Grageado procedimiento rápido

Grageado pelicular (film-tab)

2. Conocer y optimizar la formulación de un proceso de grageado

mediante el estudio y análisis crítico de diferentes factores como:

Etapas en que se puede dividir el proceso

Materias primas necesarias

Empleo de diferentes tipos de recubrimientos

Controles de calidad

3. Enfrentar el desarrollo de un proceso de grageado en forma creativa y

solucionar los problemas que eventualmente se puedan presentar.

4. Optimizar formulaciones ya existentes, incorporando nuevas materias

primas o cambiando recubrimientos gastrosolubles en entéricos.

5. Formular nuevos recubrimientos, programando la liberación del

principio activo en diferentes partes del tubo gastrointestinal.



G R A G E A S

Las grageas son formas farmacéuticas sólidas constituidas por un núcleomedicamentoso recubierto con diferentes sustancias y que pueden llevar

además un colorante y un aromatizante. El recubrimiento puede variar en su

composición destacándose dos grandes tipos azucarado y pelicular. El núcleo

puede estar formado por píldoras, comprimidos o cápsulas; aunque lo más

frecuente es encontrar como núcleo un comprimido. Las ventajas que presenta

este tipo deformas farmacéuticas, pueden ser agrupadas en la siguiente lista:

1.- Mejora la presentación de los comprimidos.

2.- Enmascara colores u olores desagradables.

3. Protege al medicamento de los agentes atmosféricos (humedad, luz, oxígeno

, etc.).

4.- Evita incompatibilidades entre los medicamentos.

5.- Aumenta la resistencia mecánica del comprimido.

6.- Facilita la deglución por su forma redondeada.

7. Si se formula adecuadamente puede evitarse su desintegración en el

estómago(recubrimiento entérico). Normalmente el grageado se realiza en un

aparato metálico especialmente diseñado denominado paila grageadora, a este

procedimiento se le denomina recubrimiento en paila. Puede también realizarse

en máquinas tableteadoras especiales denominándose a este procesorecubrimiento por compresión.

Características de los núcleos para gragear.

Para que un comprimido pueda ser sometido al proceso de grageado, debe

cumplir ciertas características como:

1.-Forma: En lo posible convexa, pueden ser obtenidas por compresión con

cuños cóncavos, que produzcan comprimidos con bordes bajos fáciles de

recubrir. Si su forma es plana el recubrimiento será más grueso.



2.-Dureza: La dureza del núcleo debe ser bastante alta para obtener así una

superficie densa, poco porosa y por lo tanto de baja capacidad de absorción de

agua.

3.-Friabilidad mínima: Resistentes para soportar el proceso al cual se

someten.

4.-Desintegración rápida: Una vez que se haya disuelto el recubrimiento, el

núcleo debe desintegrarse rápidamente.

Grageado Azucarado o Tradicional.

Se denomina así porque en la preparación del recubrimiento se utiliza azúcar.

En líneas generales, el proceso de grageado tradicional consta de las

siguientes etapas:

a) Impermeabilización: Se utilizan con este fin sustancias acuorepelentes para

proteger al núcleo de la humedad de los jarabes recubridores, especialmente

cuando el núcleo contiene fármacos sensibles a la humedad. Se efectúa por lo

general con goma laca.

b) Sub-recubrimiento engrosador : Tiene por objeto engrosar rápidamente

elcomprimido y redondear los bordes; se lleva a cabo de dos maneras:

1) Agregando jarabes densos, generalmente a base de mucílagos aplicando

un polvo recubridor.

2) Agregando una suspensión de polvos en un solvente acuoso hidroalcohólico.

c) Alisado: En esta etapa se persigue alisar la superficie algo áspera resultante

de la etapa anterior; se consigue aplicando capas de jarabe simple.

d) Coloreado: Tiene por objeto dar un color atrayente a las grageas y que

al mismo tiempo sirva para su identificación. Se utilizan colorantes acuo-

solubles disueltos en jarabe simple en diferente concentración, que se aplican

en forma progresiva hasta coloración homogénea.

e)Satinado: Tiene la doble finalidad de dar brillo y a la vez proteger la capa de

sacarosa de la humedad ambiente, se realiza aplicando una capa de



ceras disueltas en un solvente orgánico sobre la superficie de las drogas

terminadas. Todas estas operaciones se realizan en la paila grageadora

especie de semiesfera que gira sobre un eje conectado a un motor. Este diseño

obliga a los comprimidos a rodar en su interior recubriéndose

homogéneamente con las soluciones recubridoras; el equipo lleva un sistema

para insuflar tanto aire caliente como frío y un extractor de polvo. Para el brillo

final existe otro aparato, el bombo pulidor, cuyo interior se encuentra recubierto

por un género suave que cumple la función de lustrar las grageas. Al gragear

un comprimido por el método del recubrimiento azucarado, el peso no debe

aumentar más de un 100% y el volumen no debe variar más de un 50%. No

deben sobrepasarse estos límites durante el proceso de producción.

Recubrimiento Pelicular.

(FILM TAB)Con este nombre se denomina a los métodos abreviados para

recubrir comprimidos, los cuales son usados con mucho éxito en la industria

farmacéutica ya que presentan varias ventajas:

1. Considerable reducción en el tiempo empleado (15 a 30 min) disminuyendo

la cantidad de material para recubrir y los costos de fabricación.

2. Aplicable a cualquier tipo de comprimidos los que conservan su forma

original incluyendo: ranuras, emblemas y otros distintivos estampados en ellos.

3.- Enmascara en forma efectiva olores y sabores desagradables.

4.- Se mejora la estabilidad, ya que no se emplean solventes acuosos,

temperaturas altas ni tiempos de secado prolongados.

5.- Aumenta la resistencia a la abrasión.

6.- Aumenta el brillo de los núcleos.

7.- No se aumenta apreciablemente el tiempo de desintegración "in vitro".

8.- Pueden obtenerse comprimidos gastrosolubles o entero solubles,

dependiendo del film.



9. No aumentan ni el peso ni el volumen del comprimido, con lo que disminuye

el costo de envase y transporte.

10.- Procedimiento fácil de realizar, se lleva a cabo en una sola etapa.

Composición del Recubrimiento Pelicular : En la composición de un

recubrimiento pelicular intervienen varias sustancias que cumplen

diferentes funciones como:

1.-Formadores de película: Son sustancias que tienen como objetivo

fundamental, formar una película continua que proteja la superficie del

comprimido (ej.: acetoftalato de celulosa, derivados de la celulosa, PVP, zeína

etc.).

2.-Sustancias adherentes: Estas permiten un buen contacto entre la película y

la superficie del comprimido, facilitando también la solubilidad de ésta en medio

acuoso (ej.: polietilenglicol = Carbowax M.R. 4000 y 6000, monoestearato de

glicerilo, etc.).

3.-Plastificantes: Son sustancias que proporcionan flexibilidad a la película

(ej.: ftalato de butilo, aceite de ricino, aceites en general).

4.-Tensoactivos: Proporcionan extensibilidad a la película, como ésteres del

Sorbitan =Span M.R., ésteres del Sorbitan polioxietilénico = Tween M.R., etc.

5.-Correctores del Sabor : Edulcorantes, aromatizantes, colorantes.

6.-Material de brillo: Son sustancias que le dan un aspecto lustroso a la

película si ésta no la posee (ej: cera de abejas, alcohol cetílico, manteca de

cacao, etc.).

7.-Vehículo volátil: Es el solvente de todas las sustancias usadas en la

formación de la película (ej.: acetona, etanol, isopropanol, éter, cloroformo,

etc.). Se pueden usar solos}o bien asociados.

TECNICAS DE APLICACION DEL FILM

Se disuelven los componentes en el solvente orgánico, calentando a reflujo en

baño maría. La solución transparente (coloreada o no), se aplica proyectándola



en forma de spray sobre los núcleos que rotan en una paila. Luego se aplica

aire caliente a 20 – 40 ºC. Una vez secos se aplican más capas en las mismas

condiciones, hasta terminar el recubrimiento.

Precauciones: Por el hecho de trabajar con solventes orgánicos volátiles,

inflamables y tóxicos, debe vitarse la exposición al fuego y al calor excesivo.

Debe contarse con extractores adecuados para obtener un rápido recambio del

aire. El operario debe trabajar con máscaras especiales yen general se

debe trabajar en un recinto especialmente diseñado que proporcione seguridad

en el proceso.

Controles de Calidad: Están orientados hacia el estudio de la calidad del

recubrimiento obtenido en el producto final. Si es azucarado debe controlarse

que éste no pase de los límites permitidos en cuanto a peso y volumen y que el

color tenga una tonalidad pareja. Si pelicular se evalúa la integridad del film.

Por último si es entérico se controlará el tiempo de desintegración en un medio

adecuado. Antes de iniciar el proceso los núcleos deben ser evaluados en

cuanto a su capacidad para resistir el proceso controlándose: peso, dureza,

friabilidad, tiempo e desintegración y dimensiones. Sobre el producto

terminado se controlan: peso, volumen (largo, ancho, espesor), dureza,

caracteres organolépticos, tiempo de desintegración y velocidad de disolución.



GRAGEADO PROCEDIMIENTO TRADICIONAL

Grageado Procedimiento Rápido

Formulación: Las cantidades que aparecen corresponden a las necesarias para

recubrir 1 kg de núcleos de 8 mm de diámetro.

Preparación de la suspensión para grageado:

a) Tamizar II, III, por tamiz 16. b) Calentar el agua de VIII y disolver I en calient

e. Disuelva sucesivamente V, VI y VII.Esta solución se denomina

A.c) Los polvos tamizados (II y III) disolverlos en la solución A. Agite y homoge

nize conagitador de

hélice.d) Agregar el PEG fundido homogeneizando lentamente.e) En un morter

o se pone una porción medida del colorante, se agregan cantidadescrecientes

de la suspensión resultante del punto anterior, se homogeneiza para

obtener un color parejo. La tonalidad se puede variar aumentando la cantidad

de colorante.

Procedimiento de grageado:

1. Calentar los núcleos con aire caliente.2. Adición de la suspensión grageador

a: Alícuotas de 5 mL.3. Secado de los núcleos con aire caliente.4. Pulido: En b

ombo pulidor con trozos de cera carnauba o monoestearato de glicerilo.Atenció

n!!!: La cantidad de suspensión para gragear está diseñada para ser ocupada

en dosdías de trabajo, de modo que agregando las cantidades indicadas y

siguiendo las instrucciones,el resultado que se obtiene es mejor. No apure

el proceso.

Controles antes del proceso.



Antes de iniciar el proceso, los núcleos deben estar completamente

caracterizados en cuantoa:Dimensiones (n=20) (diámetro, altura), Peso

(n=30), Dureza (n=30), Friabilidad (n=10

guía de trabajos prácticos tecnología farmacéutica 2004

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