GROWING UP IN ONCOLOGY

Anna Estival

R4 Hospital de Mataró

Barcelona

ÍNDICE

►INHIBIDORES TIROSIN-KINASA (TKI) DE EGFR:– Gefitinib.– Erlotinib.– Afatinib.

►ESTUDIOS.

►INDICACIONES.

►TOXICIDADES.– Manejo de las toxicidades.

TKI DE EGFR

GEFITINIB ERLOTINIB AFATINIB

Nombre comercial IRESSA® TARCEVA® TOVOK®

Tipo de inhibición Reversible de TK de EGFR.

Reversible de TK de EGFR.

Irreversible de TK de EGFR y HER-2.

Dosis 250mg/d CPNM. 150mg/d CPNM.100mg/d Cpáncreas (+Gemcitabina).

40mg/d (1ªlínea)50mg/d (2ª-3ªlínea).

Metabolismo Citocromo P450.CYP3A4,CYP2P6

CYP3A4 y CYP1A2. Citocomo P450.

Precauciones Tomar con o sin alimentos.

Ayunas. Evitar IBP. ↓solubilidad ph>5.

TKI vs placeboN Línea SLP SGl

GEFITINIB

ISEL 1692 2ª-3ª línea 3 vs 2,6m. 5,6 vs 5m (p=0,089).No fumadores: 8,9 vs 6,1m.Asiáticos: 9,5 vs 5,5m.

ERLOTINIB

BR.21 731 2ª-3ª línea 2,2 vs 1m. 6,7 vs 4,7m.Mayor beneficio:- Mujeres.- Asiáticos.- Adenocarcinoma.- No fumadores.

TOPICAL 670 1ª líneaNo candidatos a QT.

2,8 a 2,6m. -Mujeres.-Rash.

Mayor beneficio SG. en:-Asiáticos.-Mujeres.-Adenocarcinoma.-No fumadores.-↑grado rash.

Aumento SLP y SG.

NO SELECCIONADOS

Lancet 2005;366:1527-37.NEJM 2005;353(2):123-32.

JCO 2010;28:15s(abstract 7504).

TKI + QT

►1a línea.N QT TTP SG

GEFITINIB

INTACT1 1093 CDDP-Gem 5,8 vs 6m. 9,9 vs 10,9m.

INTACT 2 1037 Carbo-paclitaxel 5,3 vs 5m. 9,8 vs 9,9m.

ERLOTINIB

TRIBUTE 1059 Carbo-paclitaxel 5,1 vs 4,9m.- NO fumadores:6 vs 4,3m.

10,6 vs 10,5m.- NO fumadores:22,5 vs 10,1m

TALENT 1172 CDDP-Gem 5,9 vs 6,2m.-NO fumadores:5.4 vs 7.9m

10,8 vs 11m.

JCO 2004;22:777-84.JCO 2004;22 (5):785-94.

JCO 2005;23:5892-9.JCO 2007;25:1545-1552.

TKI vs QT.

N Línea QT Respuestas SLP SG

GEFITINIB (No inferioridad)

V-15-32 489 2ª-3ªlínea Docetaxel 22,5 vs 12,8% No 11,5 vs 14m

INTEREST 1466 2ªLínea Docetaxel No.Mutados:42,1 vs 21,2%

No

Sí

Sí7,6 vs 8m.

ERLOTINIB

TITAN 424 2ªLínea DocetaxelPemetrexed

5,3 vs 5,5m (QT)

TAILOR 218 2ªLínea Docetaxel HR 0,70 ...

NO SELECCIONADOS

TKI no inferior a QT

Toxicidad más manejable

Beneficio de TKI en EGFRm

JCO 2008;26:4244-52.Lancet 2008;372:1809-18.

TKI vs QTSelección clínica (Asiáticos, AdenoCa.,No fumadores)

N TKI QT SLP SG

IPASS 1.217 GEFITINIB Carbo-paclitaxel 5,7m. (HR 0,48) No

FIRST-SIGNAL

313 GEFITINIB CDDP- Gem. 16,7 vs 2,8 a 1a. (HR 0,38) No

Selección por EGFRm

N TKI QT SLP SG

WJTOG 3405 177 GEFITINIB CDDP-Docetaxel 9,2 vs 6,3m. (HR 0,48) No

NEJ 002 230 GEFITINIB Carbo-paclitaxel 10,8 vs 5,4m. (HR 0,30) No

OPTIMAL 165 ERLOTINIB Carbo-Gem. 13,1 vs 4,6m. (HR 0.16) No

EURTAC 174 ERLOTINIB Doblete platinoCDDP-Gem.CDDP-Docetaxel

9,7 vs 5,2m. (HR 0,37) No

SELECCIONADOS:-Clínica-EGFRm

1ª LÍNEA

Aumento SLP3-9 meses.

NO aumento SG.

NEJM 2009;361:947-57.JCO 2012;30(10):1122-8.

Lancet Oncol. 2010;11(2):121-8.NEJM 2010;362:2380-8.

Lancet Oncol.2011;12(8):735-42.Lancet Oncol2012; 13(3):239-46.

ERLOTINIB en C.PÁNCREAS

► EGFR en 184 pacientes (31%) 53% EGFRm.

► KRAS en 117 78,6% mutado.

NO factor predictivo.

SÍ asociación rash-respuesta:

► S.Global según rash:– Grado 0: 5.3m.– Grado I: 5,8m.– Grado II: 10,5m.

N Línea QT SG SLP

PA.3 569 1ª línea

Erlotinib Gemcitabina + Placebo

6,24 vs 5,91m.(HR 0,82)

3,75 vs 3,55m

Malcolm J. Moore. JCO 2007;25 (15):1960-66.

Aumento SLP y SG

AFATINIB

N Línea Rama control SLP Respuesta

LUX-Lung 3 345 1ªlínea CDDP-Pemetrexed

11,1 vs 6,9 m. (HR 0,58)

56% vs 23%.

James Chih-Hsin Yang .JCO 2012;30(suppl; abstr LBA7500)

Primer TKI irreversible eficaz en 1ªlínea en

población caucásica y asiática al comparar con un régimen estándard de

QT.

INDICACIONES

TKI INDICACIÓN

GEFITINIB CPNM localmente avanzado o metastásico. Primera línea en mutación de EGFR. Mantenimiento (China).

ERLOTINIB CPNM localmente avanzado o metastásico. Primera línea en mutación de EGFR. Mantenimiento: En enfermedad estable tras QT. Segunda-tercera línea: No mutados, tras QT.

CÁNCER DE PÁNCREAS metastásico.- Primera línea: En combinación con gemcitabina.

TOXICIDADES

TOXICIDADES

►SíNTOMAS GENERALES:– Astenia 52-79%.– Anorexia 52-69%.– Pérdida de peso 39%.– Fiebre 30%.

►CUTÁNEO-MUCOSAS: – Rash 75%.– Estomatitis 17%.– Queratoconjuntivitis 12-28%.– Sequedad 12%. Alopecia 12%.– Paroniquia...

TOXICIDADES

►DIGESTIVAS;– Diarrea 55% (6-1% grado 3-4).– Nauseas 33%. Vómitos 23%.

►RESPIRATORIOS:– Disnea 41%. Tos 41%.– Enfermedad pulmonar intersticial (EPI) 1,4-2,5%.

MANEJO TOXICIDADES

TOXICIDAD CUTÁNEA

CONSEJOS: Gel de avena.Crema hidratante 2 veces/d.

Crema protección solar máxima.

TRATAMIENTO:

►LEVE (localizado, mínimos síntomas):

– Lavado antiséptico 2 veces/d.– +/- Eritromicina tópica.– +/- Corticoides tópicos.

TOXICIDAD CUTÁNEA

►MODERADO (generalizado, síntomas leves):

– + Antihistamínico v.o.– + Tetraciclinas orales (Doxiciclina 100 mg/d. o

Minociclina 100 mg/d.)

►SEVERO (síntomas graves, impacto sobre ABVD, sobreinfección):– Tetraciclinas cada 12h.– Reducir dosis. (50mg).

Si hay sobreinfección: – Mupirocina tópica/12h.– Amoxicilina-clavulánico 500mg/8h 8-10d.

TOXICIDAD DIGESTIVA

DIARREAS:

►Dieta e hidratación.

►GRADO 1-2 (≤6 dep/d): Loperamida 2mg.

►GRADO 3 (≥7 +/- incontinencia):– Hospitalización. Hidratación ev.– Interrupción TKI.

►GRADO 4 (Inestabilidad hemodinámica): – Suspensión TKI.

CONLUSIONES

►TKI han demostrado aumento en SLP en CPNM.

►No impacto en SGl en CPNM

►Aumento SLP y SGl en C.Páncreas.

►Toxicidad manejable.

►Mejor mantenimento de la calidad de vida.

GRACIAS