USO DE FÁRMACOS DEL "GRUPO 5" EN EL TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS RESISTENTE;

EVIDENCIA EN NIÑOS Y ADULTOS

G. B. MiglioriWHO Collaborating Centre for TB and Lung Disease,

Fondazione S. Maugeri, Care and Research Institute

Tradate, Italy; ERS Secretary General

NO TENGO ALGUNO CONFLICTO DE INTERÉS !!!

Tratamiento

OC

T

NO

V

DE

C

JAN

FE

B

MA

R

AP

R

MA

Y

JUN

E

JULY

AU

G

SE

PT

OC

T

NO

V

DE

C

JAN

FE

B

MA

R

AP

R

MA

Y

JUN

E

JULY

AU

G

SE

PT

OC

T

NO

V

DELAMANID

ETHIONAMIDE

CLOFAZIMINE

AMIKACIN

MEROPENEM

PAS

LINEZOLID

CLARITHROMYCIN

TERIZIDON

AMOXI/CLAV

MOXIFLOXACIN

ISONIAZIDE

PYRAZINAMID

ETHAMBUTOL

2013 2014 2015

IntroducciónOBJETIVOS: para discutir en relación con el

tratamiento de la TB MDR• Algunos ejemplos prácticos (casos clínicos y

botes) basándose en las recientes publicaciones de mi grupo

• Evidencia de la eficacia y la tolerabilidad del los fármacos (oficialmente y no) de grupo 5

• Cuestiones abiertas: comentario sobre el uso combinado DLM + BQ

• Nueva evidencia en los niños• Conclusiones

Algunos ejemplos

EjemploPràtico

Cómo crear TB XDR en Italia de una cepo de Ucraina (1,074 dìas en 6 hospitalizaciónes)

Hospitalización

díasde trat

DSTResistencias

Régimen de tratamiento

Esputo(SS)

Cultivo (C)

1 1 No hecho HRZE Not

hecho

No hecho

120 No echo HR No

echo

No hecho

2 425 HRZ,Am HRZ,Lfx Pos Pos

441 Am,Etho,Lfx

477 Am,Etho,Lfx, Azt Neg Pos

3 606 Am,Cs,Lfx,Azt Pos Pos

4 666 HRZES,Am,Cpm,Km,Oflx Amx/Clv,Am,Cs,MFx Pos Pos

5 816 Amx/Clv,Cs,Lfx,Mp,PAS Pos Pos

6 1,056 Amx/Clv,Cs,Eto, Mfx,Mp Pos Pos

Sondalo 1,075 HRZES,Am,Cpm,Etho,Km,

Lfx (Sens:Cs,Lzd)

++ 11 dias

80 colonias

Cómo crear TB XDR en Italia de una cepo de Ucraina (1,074 dìas en 6 hospitalizaciónes)

Hospitalización

díasde trat

DSTResistencias

Régimen de tratamiento

Esputo(SS)

Cultivo (C)

1 1 No hecho HRZE No

hecho

No hecho

120 Not hecho HR No

hecho

No hecho

2 425 HRZ,Am HRZ,Lfx Pos Pos

441 Am,Etho,Lfx

477 Am,Etho,Lfx, Azt Neg Pos

3 606 Am,Cs,Lfx,Azt Pos Pos

4 666 HRZES,Am,Cpm,Km,Oflx Amx/Clv,Am,Cs,MFx Pos Pos

5 816 Amx/Clv,Cs,Lfx,Mp,PAS Pos Pos

6 1,056 Amx/Clv,Cs,Eto, Mfx,Mp Pos Pos

Sondalo 1,075 HRZES,Am,Cpm,Etho,Km,

Lfx (Sens:Cs,Lzd)

++ 11 dias

80 colonias

Cómo se ha curado la tuberculosis XDR (128 días en 2 hospitalizaciónes) en el hospital de referencia de Sondalo

DiasTx

Esputo(SS)

Cultivo (MIGIT tiempo de crecimiento)

Cultivo sólido(N° de colonias)

Régimen de tratamiento

1 ++ 11 dias 21 dias, 80 colonias Hosp 1: Amx/Clv, Clf,Cls,Eto,Lzd,Mfx,Mp

3 ++ 10 dias 25 dias, 50 colonias

4 ++ 9 dias 24 dias, 100 colonias

14 ++ 12 dias 21 dias, 150 colonias

21 ++++ 12 dias 28 dias, 80 colonias

37 + 18 dias 25 dias, 50 colonias

45 + 20 dias 31 dias, 20 colonias

52 escasa 25 dias 38 dias, 3 colonias

55 + 24 dias 35 dias, 20 colonias

63 Neg 28 dias 41 dias, 2 colonias

75 Neg 26 dias Neg después 60 dias

86 Neg Neg después 42 dias Neg después 60 dias

91 Neg Neg Neg Amx/Clv,Clf,Cls,Pto,Lzd,Mfx,Erta,Am

103 Neg Neg Neg Hosp 2: Amx/Clv,Clf,Cs,Lzd,Mfx,Erta, + Bq

12

1ª línea, oral

•INH

•RIF

•PZA

•EMB

•(Rfb)

Injectables

•SM

•KM

•AMK

•CM

Fluoroquinolonas

•Cipro

•Oflox

•Levo

•Moxi

•(Gati)

Bacteriostáticos orales 2nda línea

Eficacia incierta•ETA/PTA

•PASA

•CYS

No se recomienda rutinariamente:

amoxi/clav, clarithro, clofa, linezolid, imipenem/cilastatina, HDH

XDR= HR + 1 FQ + 1 Inj (AMK, CM or KM)

XDR= extensively drug-resistant TB

La nueva evidencia conduce a una nueva jerarquía de fármacos anti-tuberculosis

GRUPO A

Fluoroquinolonas

Levofloxacin

Moxifloxacin

Gatifloxacin

GRUPO B

Injectables secunda linea

Amikacin

Capreomycin

Kanamycin

(Streptomycin)

GRUPO C

Otros drogas importantes de 2nda línea

Ethionamide / Prothionamide

Cycloserine / Terizidone

Linezolid

Clofazimine

GRUPO D

Drogas de complemento (Add-on

agents) (not core MDR-TB regimen components)

D1Pyrazinamide

Ethambutol

High-dose isoniazid

D2Bedaquiline

Delamanid

D3

p-aminosalicylic acid

Imipenem-Cilastatin

Meropenem

Amoxicillin-Clavulanate

(Thioacetazone)

15

Ethio vs Prothio, ERJ 2016

16

Adverse events0 0.2 0.4 0.6 0.8 1

Alffenaar JWC et al. [46] 0.00 (0.00 - 0.37)Anger HA/Condos R et al. [34] 1.00 (0.78 - 1.00)De Lorenzo S et al. [35] 0.67 (0.09 - 0.99)FortunJ et al. [22] 1.00 (0.29 - 1.00)Koh WJ et al. [45] 0.82 (0.48 - 0.98)Migliori GB et al. [8] 1.00 (0.03 - 1.00)Park IN et al. [44] 0.71 (0.29 - 0.96)Schecter GF et al. [30] 0.22 (0.07 - 0.44)Singla R et al. [31] 0.71 (0.42 - 0.92)Udwadia ZF et al. [32] 1.00 (0.29 - 1.00)Villar M et al. [33] 0.22 (0.03 - 0.60)Von der Lippe B et al. [43] 0.80 (0.44 - 0.97)

Proportion of adverse events (95% CI)

Pooled Proportion = 0.59 (0.49 to 0.68)Chi-square = 61.94; df = 11 (p = 0.0000)Inconsistency (I2) = 82.2 %

Linezolid interruption due to adverse events 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1

Alffenaar JWC et al. [46] 0.00 (0.00 - 0.37)Anger HA/Condos R et al. [34] 0.87 (0.60 - 0.98)FortunJ et al. [22] 1.00 (0.29 - 1.00)Koh WJ et al. [45] 0.82 (0.48 - 0.98)Migliori GB et al. [8] 1.00 (0.03 - 1.00)Park IN et al. [44] 0.40 (0.05 - 0.85)Schecter GF et al. [30] 1.00 (0.03 - 1.00)Singla R et al. [31] 1.00 (0.69 - 1.00)Udwadia ZF et al. [32] 0.54 (0.25 - 0.81)Villar M et al. [33] 1.00 (0.03 - 1.00)Von der Lippe B et al. [43] 0.70 (0.35 - 0.93)

Proportion of linezolid interruption due to adverse events (95% CI)

Pooled Proportion = 0.69 (0.58 to 0.79)Chi-square = 37.19; df = 10 (p = 0.0001)Inconsistency (I2) = 73.1 %

Efectos adversos de Linezolid. Sotgiu et al, ERJ 2012

¿ La monitorización terapéutica (TDM): es el futuro de la terapia personalizada?

TDM

Pregunta

Dear GB and JW,

I would be grateful if you could help me with a clinical issue.

I am treating a 13 years old girl affected by MDR-TB. Linezolid was included in her treatment regimen and planned to continue for several months.

In Italy linezolid is available as tablets 600 mg or syrup for oral administration or as intravenous preparation. The girl's weight is 40 kg. Therefore I started linezolid as 600 mg (one tablet) in the morning and 300 mg (syrup) in the evening. Because of vomiting after syrup intake we shifted to evening intravenous administration of linezolid 300 mg (keeping the morning 600 mg tablet).

When we started planning for discharge from hospital we tried to maintain linezolid as 600 mg tablet in the morning only. With this dosage the through concentration of linezolid was 1.2 mg/L.

The question is: is this concentration too low ? (the reference values of the lab are 2 to 8 mg/L - but I guess they refer to bacterial infections).

If insufficient, what alternative administration strategy could I select for linezolid ?

Thnak you very much for your advice

Alberto

RespuestaDear Alberto,

By adding the peak level of 15.6 mg/L the estimated AUC of 170 mg*h/L was confirmed. Peak level fitted the pk model very well. So the dose of 600mg qdcan be maintained for mic of 0.5-1 mg/L. If mic is <0.25 mg/l the dose can be reduced to 300mg qd. We normally confirm exposure after a dose reduction.

Best wishes,JW

Meropenem

24

Variables Total 37 Cases 61 Controls p-value

SS conv at 90 d, n (%)37/48 (77.1)

28/32 (87.5) 9/16 (56.3) 0.02

C conv at 30 d, n (%)24/66 (36.4)

12/37 (32.4) 12/29 (41.4) 0.45

C conv at 60 d, n (%)37/62 (59.7)

24/37 (64.9) 13/25 (52.0) 0.31

C conv at 90 d, n (%)46/61 (75.4)

31/37 (83.8) 15/24 (62.5) 0.06

Nueva evidencia sobre los carbapenemicos

International Carbapenems Study Group (ICSG)

Meropenem 96 casos (49.0% XDR) Imipenem 84 casos (67.9% XDR)

Recurso 5 centros (2 paìses)/15 countries, 4

continentes

10 centros (7 paìses)/15 paìses, 4

continentes

Edad/sexo M 34±10.3 a./56.3% (76.0% emigr) 36±11.2 a./60.7% (32.1% emigr)

HIV+/ART 8 HIV+ (9%)/ 6 ART 2 HIV+ (2.4%) on ART

Diagnóstico previo Fracaso 79.0%; Curacìon/termino

11.3%

Fracaso 87.2%; Curacìon/termino 1.3%

P<0.05

Tratamineto previo Mediana 2 (IQR 1-4) Mediana 2 (IQR 1-3)

Resistencia Mediana 8 drogos (IQR 6-9) Mediana 8 drogos (IQR 7-8) P<0.05

Duración 85 dias (IQR 49-156) 187 dias (IQR 60-428)

SS negatividad 45 dias (IQR 28-68) 30 dias (IQR 30-60)

C negatividad 44 dias (IQR 28-75) 60 dias (IQR 30-90) P<0.05

Resultado Curacìon/termino 57.3%; continùa

Tx 25.0%; defuncìon 11.4%;

abandono 5.2%

Curacìon /termino 40.5%; continùa Tx

27.3%; defuncìon 23.9%; abandono

7.1% P<0.0001

Interrupción efectosecundario

Linezolid 17.1%; Meropenem 8.5% Linezolid 22.5%;Imipenem 7.3%

Nuevos fármacos 1 Delamanid, 9 BQ 0 Delamanid, 7 BQ

Alta morbilidad y mortalidad p0r TB MDR en el mundo

Muchas resistencias, muy pocos fármacos activos

Revisión sistemática sobre los carbapenems:

9 estudios sobre el imipenem, meropenem,

ertapenem

Publicada entre 2005-2016

8/9 con diseño retrospectivo

5-96 pacientes por estudio

8/9> 20% XDR-TBEl éxito del tratamiento mayor

en los estudios sobre

ertapenem

Limitaciones metodológicas: reclutamiento consecutivo,

sin doble siego y aleatorización

Estudios clínicos controlados

deben ser implementadas

p-value= 0.08

p-value 0.19

Ertapenem para tratar la TB MDR-/XDR

Tiberi S, et al. ERJ 2016 in press

39 MDR-TB patients

Age (years) 41 (29-49)

Gender (male) 26 (67%)

BMI (kg/m2) 20.7 (20.0-22.6)

ASAT (IU/L) 25 (18-33)

ALAT (IU/L) 20 (11-27)

Qt (ms) 395 (368-413)

TuberculosisMDR-TB 26 (67%)

XDR-TB 13 (33%)

Pulmonary 39 (100%)

Sputum culture converted 28 (72%)

Recurrence 6 (15%)

Clarithromycin500mg qd 3 (8%)

750mg qd 1 (3%)

1000mg qd 35 (90%)

Total use (days) 336 (183-526)

TB treatment (months) 18 (11-20)

Duracion mediana 336 (IQR: 183 – 526) dias

Curacion: 28 (72%)Fracaso: 11 (28%) pero RECAIDA: 3 (11%)

Efectos adversos:

9 (23%) gastro-

intestinales menores

1: CLR interrumpida

1: reducción de dosis en

aumento de las enzimas

hepáticas

1: Qtc> 450 ms

Claritromicina (CLR)

Co-trimoxazol en la TB MDR

Alsaad N et al, ERJ 2013

Dosis mediana 6.5 mg/kg 1/dia durante 381 days (IQR 129-465)

Curacion: 8/10, 2 en el tratamiento

100% conversion bacteriologica

2 efectos adversos gastro-intestinales

[

First case of extensively drug-resistant tuberculosis treated with both delamanid and bedaquilineResearchers have described the first case of severe extensively drug-resistant tuberculosis (XDR-TB) treated with both delamanid and bedaquiline. The findings, published as a letter in the European Respiratory Journal, reports the rationale for prescribing both delamanid and bedaquiline in an XDR-TB case and describes the difficulties encountered in the early phase of treatment.Read the full studyAccess the ERS/WHO TB Consilum

Variable Details

Details India, 39 years, Female, 65 kg (at diagnosis: 31/08/2015)

Categoría 4 tratamientos anteriores

Medicamentos de

tratamiento anteriores

Kanamycin 750 mg im (12 meses)Levofloxacin 1g, PAS 10 g, Cycloserine 750 mg, Ethionamide 750 mg, Capreomycin 1g im (14months), alta dosis Isoniazid 900mg; Rifabutin 300mg; Clofazimine 200mg; Clarythromycin 1g; Amoxicillin-clavulanate 625mg; Terizidone 1g TDS; Imipenem 500mg iv TDS (12 meses); Linezolid 600 mg despuès 300mg

Resultados anteriores Cured/sanado (2 veces)

Bacteriologia (cuando

inicìar)

Esputo (SS) +; Cultivo (C) +; Xpert+ en el dìa 18: SS -; C: en marcha

Radiologìa Lesiones bilaterales apical fibro-cavitarias

Resistencias 12 drogos: H,R, Km,Amk,Cm,Mfx,Ofx,Eto, PAS,Lzd, alta dosis H, alta dosisMfx

Sensibilidad: Cfz

Regìmen de tratamiento delamanid, bedaquiline, clofazimine (200 mg) y terizidone (1 g), comenzado en

25/2/2016; y meropenem 1g TDS + amoxi/clav 1g/200mg TDS iv (comenzado

en 28/2/2016) BQ interrumpida en 07/03/2016 y re-comenzada en 12/03/2016

[

El primer caso en el mundo tratado con DLM + BQ

LOS REQUISITOS MÍNIMOS PARA COMBINAR DLM+BQ – LANCET ID 2015

Requisitos Comentario

1 Centro clínico

cualificado

Centro clínico altamente culificado en términos de

experiencia clínica, número de casos gestionados y servicios

de laboratorio. Los criterios de elegibilidad para estos centros

deben cumplir con la normativa nacional, y, a ser posible, a

las internacionales (a desarrollar)

2 Consentimento

informadoLa OMS recomienda la firma separada de el paciente por

DLM y BQ

3 Farmacovigilancia Garantía del paciente y fuente adicional de información, así

como estudios clínicos controlados

4 Apoyo de el TB

Consilium (expertos)

para el uso conjunto

racional

Apoyo de expertos independientes, como en el caso del

proyecto Otsuka (uso compasivo de DLM)

BACTERIOLOGÌA

Fecha Esputo (SS)/ Cultivo (C)

25 Julio 2015 SS: +

C: crecimiento

2 Septiembre 2015 SS:++

C: crecimiento

15 Febrero 2016 SS:+

C: crecimiento

17 Febrero 2016 SS: Negativo

29 Febrero 2016 SS: Negativo

14 Marzo 2016 SS: Negativo

EVOLUCIÓN DE INTERVALO QT

Fecha Dìa de

tratamiento

QTc (msec) Comentario

15 Feb 16 Pre-Tx 442 Tratamiento despuès 25 Feb

29 Feb 5 476 Asintomàtico

3 Mar 8 486 “

7 Mar 12 481 Bd interrumpida por 5 dìas

11 Mar 16 489 Bd reiniciado + Verapamil

40mg (3/dìa)

16 Mar 21 479 Bq reducido a 200mg

(3/semana) despuèes 14

dosis (400mg 1/dìa)

22 Mar 27 491 Asintomàtico

ACTUALIZAR EN EL CASO

Tadolini M et al. ERJ 2016, in press

ERJ 2016 in

press

Conversion de el cultivo mas rapida

con BDQ, pero ratio de conversion

final similares

WHO 2016 TB drugs classification

GROUP A

FluoroquinolonesLevofloxacinMoxifloxacinGatifloxacin

GROUP B

Second-line injectable agents

AmikacinCapreomycinKanamycin(Streptomycin)

GROUP C

Other Core Second-line Agents

Ethionamide / ProthionamideCycloserine / TerizidoneLinezolidClofazimine

GROUP D

Add-on agents (not core MDR-TB regimen components)

D1

PyrazinamideEthambutolHigh-dose isoniazid

D2BedaquilineDelamanid

D3

p-aminosalicylic acidImipenem-CilastatinMeropenemAmoxicillin-Clavulanate(Thioacetazone)

WHO 2011 TB drugs classification

GROUP 1. First-line oral anti-TB drugs

Isoniazid RifampicinEthambutolPyrazinamide

GROUP 2. Injectable anti-TB drugs (injectable or parenteral agents)

StreptomycinKanamycin AmikacinCapreomycin

GROUP 3. Fluoroquinolones Levofloxacin MoxifloxacinGatifloxacin Ofloxacin

GROUP 4. Oral bacteriostatic second-line anti-TB drugs

Ethionamide / ProthionamideCycloserine/ Terizidonep-aminosalicylic acid

GROUP 5. Anti-TB drugs with limited data on efficacy and/or long-term safety in the treatment of drug-resistant TB.

(Bedaquiline)(Delamanid)LinezolidClofazimineAmoxicillin/ClavulanateImipenem/CilastatinMeropenemHigh-dose isoniazid ThioacetazoneClarithromycin

Los fármacos anti-TB con potencialidades para futura revaluación : linezolid, delamanid, bedaquiline, carbapenémicos

44

“Nadie quierecerrar…todos tienenmiedo”

Conclusiones• Tenemos una nueva clasificación de las drogas

• Algunos medicamentos han subido en el ranking, otros han caidos

• La evidencia de la eficacia y la tolerabilidad es pobre

• Tenemos algunos estudios nuevos interesantes

• Los centros de referencia necesitan de tener alto nivel y aplicar estándares más altos posibles, por que estos fármacos son difíciles de manejar

• Gestión basada en la evidencia adecuada es necesaria

• Los ensayos (trials) clínicos están detrás del uso clínico de los medicamentos (y directrices clinicas)

• Tenemos la responsabilidad de conducir el proceso, lo que permite el consentimiento informado y la farmacovigilancia, y el establecimiento de centros de excelencia capaces de manejar estos medicamentos de manera segura para el paciente

Si quieres ir rápido ir solo. si quieres llegar lejos ir de la mano/juntos/con los demás