gli integratori nutrizionali nella sarcopenia: hype or hope? · m. di bari – integratori sigg,...
TRANSCRIPT
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
Mauro Di Bari
57° Congresso Nazionale SIGG Milano, 21-24 Novembre 2012
Dipartimento di Area Critica Medico-Chirurgica
Unità Funzionale di Gerontologia e Geriatria
Università degli Studi di Firenze
Gli integratori nutrizionali nella sarcopenia: hype or hope?
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
Cos’è la sarcopenia?
• Riduzione età-dipendente della massa muscolare scheletrica (Evans WJ, Campbell WW. 1993)
• Sindrome caratterizzata da una perdita progressiva e generalizzata di massa muscolare scheletrica, con rischio di eventi avversi quali disabilità, compromissione della qualità della vita e morte
• Riduzione di massa muscolare + riduzione di forza e/o di performance fisica (Crutz-Jentoft A, et al. 2010)
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
La costellazione di modificazioni muscolari nella sarcopenia
•Infiltrazione connettivale e adiposa
•Riduzione selettiva numero e dimensioni fibre di tipo II
•Alterazioni nucleari
•Alterata geometria dei miofilamenti e delle linee Z
•Proliferazione del reticolo sarcoplasmatico e dei tubuli
•Accumulo di lipofuscina
•Ridotto numero di unità motorie
•Alterato rapporto tendine-muscolo (angolo di pennatura)
•Riduzione di forza per unità di massa
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
Diagnosi, prevalenza e conseguenze della sarcopenia
•Declino massa muscolare: 3–5% per decade dopo i 30 anni, accelera dopo i 60. Particolarmente accentuato agli arti inferiori
•Cut-off: massa muscolare appendicolare <2 SD di popolazione di riferimento (≤7.23 kg/m2 nell’uomo e ≤5.67 kg/m2 nella donna)
•Prevalenza: 15-30% ultra65enni, andamento età-dipendente circa 50% negli ultra80enni
•Conseguenze: rischio di disabilità e cadute 1.5-3 volte maggiore
Baumgartner RN, et al. Am J Epidemiol 1998; 147: 755
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
Sarcopenia vs. cachessia
Sarcopenia Cachessia
Massa muscolare ,
Massa adiposa N,
Peso corporeo N, , ,
Disponibilità nutrienti N
Anoressia Assente Spesso presente
Contesto Età-dipendente Malattia-dipendente
Andamento Cronico Subacuto-acuto
Citochine
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
Fattori in causa nella sarcopenia
• attività fisica
• apporto calorico-proteico A livello di organismo
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
La restrizione calorica previene la sarcopenia nei primati
Colman RJ, et al. JGMS 2008; 63: 556
• 30 M. Rhesus di età adulto-giovanile, randomizzati a -30% restrizione calorica (R) o controllo
• FU 17 anni
Peso corporeo Massa muscolare
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
Fattori in causa nella sarcopenia
• attività fisica
• apporto calorico-proteico
•Squilibrio proteosintesi-proteolisi
•Resistenza insulinica
•Danno ossidativo, ROS
•Citochine pro-infiammatorie
•Apoptosi
•Danno mitocondriale
•Ridotta attività cellule satelliti
A livello di organismo
A livello bio-molecolare
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
Meccanismi patogenetici della sarcopenia
Akt-mTOR p70
IGF-1
Esercizio
Atrofia, perdita di fibre
Catabolismo proteico
Sintesi proteica
Apoptosi
SARCOPENIA
Inibisce
Stimola
AA catena ramificata
Disfunzione mitocondriale
Stress ossidativo, ROS
Ubiquitine –proteosoma
TNF-a
Insulina Vasodilatazione, aumento flusso
Aumentata disponibilità AA
Catabolismo proteico
NF-kB
Catabolismo proteico
Sintesi proteica
Esercizio
Aumentata disponibilità AA
AA catena ramificata
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
L’età avanzata riduce la risposta anabolica (FSR) del muscolo all’esercizio fisico
Younger adults (n=16, age 27±2 yrs.)
Older adults (n=16, age 70±2 yrs.)
Fra
cti
on
al s
ys
nth
eti
c
rate
(%
/hr)
* Main effect for time (p<0.05)
# Significantly different from older adults (p<0.05)
Fry CS, et al. Skeletal Muscle 2011; 1: 11
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
L’età avanzata deprime le vie di signaling della risposta anabolica muscolare all’esercizio fisico
Fry CS, et al. Skeletal Muscle 2011; 1: 11
Younger adults (n=16)
Older adults (n=16)
* p<0.05 vs. baseline
# p<0.05 vs. older adults
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
Introito proteico…
Fulgoni, et al. Am J Clin Nutr 2008
Introito per peso ideale (g/kg), per età
…nella popolazione, per età (NHANES 2003-2004)
…e bilancio d’azoto nell’anziano
Gaillard C, et al. JAGS 2008
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
Effetti di dieta iperproteica – RCT
• SCOPO: Verificare effetti di dieta iperproteica su funzione mitocondri muscolari, metabolismo proteico, bilancio azotato e filtrazione glomerulare (GFR)
• METODI: 10 giovani (24 aa.) e 9 “anziani” (70 aa.) sani, randomizzati in cross-over a:
– dieta normoproteica (1.5 g/kg massa magra) x 10 gg.
– dieta iperproteica (3 g/kg massa magra) x 10 gg.
• RISULTATI: Bilancio azotato aumenta in giovani e anziani, ma di pari passo anche catabolismo proteico. Negli anziani nessun miglioramento della funzione mitocondriale e tendenziale peggioramento di GFR
Walrand S, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2008
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
Ridotta risposta anabolica e insulino-resistenza nell’anziano
Volpi E, et al. J Clin Endocrinol Metabol 2000
Sintesi proteica muscolare (30 ± 3
yr)
(72 ± 1
yr)
“It is possibe that muscle protein synthesis in the
elderly is resistant to the anabolic action of insulin”
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
Esercizio fisico vs. integrazione nutrizionale – RCT
Fiatarone M, et al. NEJM 1994
• SCOPO: verificare effetti di esercizio fisico e supplementazione nutrizionale (+360 kcal, 17% proteine della soia), anche combinati, in anziani fragili
• METODI: soggetti 70+ anni ospiti di RSA, in grado di camminare per 6 m, randomizzati a: – esercizio fisico (n = 25) – esercizio fisico + suppl. nutrizionale (n = 25) – supplementazione nutrizionale (n = 24) – controllo (n = 26)
• RISULTATI: Dopo 10 settimane, esercizio aumenta performance fisica (forza muscolare, velocità cammino) ma non massa muscolare. Nessun effetto, primario o di interazione, della supplementazione nutrizionale
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
Esercizio fisico vs. integrazione nutrizionale – RCT
Fiatarone M, et al. NEJM 1994
Variazione % forza muscolare
Variazione % introito calorico
Sostituzione, non supplementazione
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
RCT esercizio vs. integrazione nutrizionale.
Sottostudio meccanicistico in 26 soggetti
Fiatarone Singh M, et al. Am J Physiol 1999
•Incremento di forza correlato inversamente a sintomi depressivi al baseline (r=-0.51, p<0.015) e direttamente all’incremento di introito calorico (r= 0.60, p<0.003) nel corso del trial
•Età, depressione e variazione introito calorico spiegano il 45% dell’incremento di forza
•Incremento di forza nel gruppo esercizio+supplementazione > gruppo solo esercizio
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
RCT esercizio vs. integrazione nutrizionale. Sottostudio meccanicistico.
Aspetti morfologici
Fiatarone Singh M, et al. Am J Physiol 1999
•Biopsie muscolari prima-dopo intervento per valutare variazioni morfologiche e bio-molecolari
PRE
POST
Esercizio Esercizio Supplementazione
Miosina embrionale (eMHC)
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
RCT esercizio vs. integrazione nutrizionale. Sottostudio meccanicistico.
Effetti biomolecolari
Fiatarone Singh M, et al. Am J Physiol 1999
Plasticità del m. scheletrico sarcopenico sottoposto a esercizio
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
*There was a significant effect of group assignment on the change in type II
area (p=0.033), with the Exercise and supplement group different from the
Exercise (p=0.04) and the Control groups (p=0.09).
RCT esercizio vs. integrazione nutrizionale. Sottostudio meccanicistico.
Effetto sulle composizione delle fibre
Fiatarone Singh M, et al. Am J Physiol 1999
Solo in presenza di supplemento nutrizionale l’esercizio determina aumento di fibre di tipo II
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
Effetto anabolico di un carico proteico in funzione della sua distribuzione nelle 24 h
Paddon-Jones D, Rasmussen BB. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2009
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
Efficienza anabolica di supplementi di AA, essenziali (EAA) e non (BAA)
Fujita S, Volpi E. Nutr Res Rev 2004
“The anabolic effect of AA on muscle proteins is primarily due to the
essential AA, especially the branched-chain AA”
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
Risposta anabolica del muscolo alla somministrazione di EAA, 15 g p.o., per età
Paddon-Jones D, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2003
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
AA ramificati (BCAA) potenziano la proteosintesi muscolare dopo esercizio isometrico in giovani sani
Karlsson H, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004; 287: E1
• 7 volontari sani, età 25 anni • 2 set di esercizi isometrici +/- BCAA, 100 mg/kg (studio crossover)
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
BCAA Supplementation Promotes Survival and Supports Cardiac and Skeletal Muscle
Mitochondrial Biogenesis in Middle-Aged Mice
D’Antona G, et al. Cell Metabol 2010 No BCAA BCAA
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
BCAA Supplementation Promotes Survival and Supports Cardiac and Skeletal Muscle
Mitochondrial Biogenesis in Middle-Aged Mice
D’Antona G, et al. Cell Metabol 2010
“These data reveal an important
antiaging role of BCAAs mediated by
mitochondrial biogenesis in mammals”
No BCAA BCAA Young controls
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
Effetti di una miscela di EAA in anziani sarcopenici: RCT in crossover
Solerte S, et al. Am J Cardiol 2008
• 41 soggetti sarcopenici non diabetici, età 66-84 anni, BMI 19-23 kg/m2
• Randomizzazione in crossover
• Gruppo A: 4 x 2 g/die di EAA per 4 mesi placebo
• Gruppo B: placebo EAA
• Periodo finale di 8 mesi: EAA a entrambi i gruppi
• Misure: glucosio, insulinemia, HOMA, TNF-a, IGF-1, massa muscolare
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
RCT EAA in anziani sarcopenici. Risultati. Sensibilità insulinica
Solerte S, et al. Am J Cardiol 2008
Group A
Group B
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
RCT EAA in anziani sarcopenici. Risultati.
TNF-a e IGF-1 nel gruppo A
Solerte S, et al. Am J Cardiol 2008
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
RCT EAA in anziani sarcopenici. Risultati.
Massa magra
Solerte S, et al. Am J Cardiol 2008
Group A Group B
Age-matched non-sarcopenic controls
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
Altri RCT EAA in anziani sarcopenici. Sintesi dei principali risultati
• 38 anziani con SCC: rispetto a integrazione calorico-proteica, aumento peso corporeo e performance fisica; riduzione livelli di lattato e piruvato e loro rapporto (Aquilani 2008)
• 32 anziani con BPCO grave: aumento peso corporeo, massa magra, livello di attività fisica, PaO2 e MMSE; riduzione lattati (Dal Negro 2010)
• 45 anziani istituzionalizzati: migliora stato nutrizionale, forza muscolare e qualità della vita (Rondanelli 2011)
• 80 anziani istituzionalizzati: minor rischio di infezioni, in parallelo con aumento di albumina e Hb e riduzione di PCR (Aquilani 2011)
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
EAA ed esercizio fisico – RCT
• SCOPO: verificare effetti dell’esercizio fisico e supplementazione di EAA su massa e forza muscolare e velocità del cammino in anziane sarcopeniche
• METODI: 155 donne ultra75enni sarcopeniche, randomizzate a: – esercizio fisico + EAA (n = 38) – esercizio fisico (n = 39) – EAA (n = 39) – educazione sanitaria (n = 39)
• RISULTATI: Dopo 3 mesi, intervento combinato (esercizio + EAA) aumenta massa e forza muscolare e velocità cammino
Kim HK, et al. JAGS 2012
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
EAA ed esercizio fisico – RCT
Kim HK, et al. JAGS 2012
Forza muscolare
Massa muscolare Velocità cammino
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
Integratori nella sarcopenia: hype or hope?
Conclusioni
• La sarcopenia è frequente e rappresenta un fattore di rischio di disabilità negli anziani
• La sua patogenesi è complessa, in parte legata a ridotti livelli di attività fisica e di introito proteico, in parte a difetti nelle vie di segnale metabolico
• Miscele di EAA con spiccata componente di BCAA, specialmente se associati all’esercizio fisico, possono aumentare la massa muscolare e la performance fisica in anziani sarcopenici, anche in presenza di malattie che accrescono la gravità della sarcopenia
• Necessari RCT di numerosità e durata adeguati a confermarne efficacia e sicurezza a lungo termine