ginkgo und johanniskraut von inhaltssto en und anderen...
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Dr. Mario Wurglics pharmazieforum 2012
Ginkgo und Johanniskraut
Von Inhaltsstoffen und anderen Unwägbarkeiten
Dr. Mario WurglicsInstitut für Pharmazeutische ChemieJ.W. Goethe Universität Frankfurt/Main
Sonntag, 29. Januar 12
Dr. Mario Wurglics pharmazieforum 2012
Moderne Phytotherapie
Indikationsbezogener Wirksamkeitsnachweis
Belegte Unbedenklichkeit
Rationale Phytotherapie
Nahrungs-ergänzungsmittel Phytopharmaka Homöopathika
Traditionelle Phytotherapie
Tradierte Anwendung
Wirksamkeit und Unbedenklichkeit werden daraus abgeleitet
Sonntag, 29. Januar 12
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Johanniskraut
• Johanniskraut gehört zu den best-untersuchten Arzneipflanzen
• Einzige pflanzliche Alternative zu chemisch-synthetischen Antidepressiva
• Renaissance nach Umsatzeinbrüchen durch Aufnahme in Leitlinien
• 14 Monopräparate im Austria Codex
• Zusätzlich noch Kombipräparate und Tees
Sonntag, 29. Januar 12
Dr. Mario Wurglics pharmazieforum 2012
Johanniskraut - Inhaltsstoffe
• Phloroglucinole - Hyperforin (2 – 5 %) - Adhyperforin
• Naphthodianthrone - Hypericin (0,1 – 0,3 %) - Pseudohypericin
• Flavonoide - Quercetin (2 – 4 %) - Hyperosid - Rutin
•Biflavonoide – Amentoflavon
- Biapigenin
• Proanthocyanidine - Procyanidin B2
• Phenylpropane - Chlorogensäure - Kaffeesäure
Sonntag, 29. Januar 12
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Pathophysiologie der Depression
Monoaminmangel-Hypothese- Gestörte Reizweiterleitung durch verminderte oder gesteigerte Neurotransmitterfreisetzung- Rezeptormodulation
Neurotrophin-Hypothese- Mangel an neurotrophen Faktoren wie z.B. BDNF (brain-derived neurotrophic factor)- Veränderung der synaptischen Plastizität
Endokrine Effekte- Gesteigerte Aktivität des Hypothalamus- Hypophysen-Nebennierenrinden-Systems
Sonntag, 29. Januar 12
Dr. Mario Wurglics pharmazieforum 2012
Hyperforin
Wiederaufnahmehemmung verschiedener Neurotransmitter durch Aktivierung von TRPC6 5-HT, NA, Dopamin, GABA, L-Glutamat
Adaptive Veränderungen Down-Regulation von β-Rezeptoren Up-Regulation von 5-HT2 und D1-Rezeptoren
Direkte Beeinflussung der β-Rezeptorendichte In vitro nachgewiesen für Hyperforin
Johanniskraut – Monoaminmangel-Hypothese
Wurglics et al. Clin. Pharmacokinet. 2006Leuner et al. FASEB Journal 2007Sonntag, 29. Januar 12
Dr. Mario Wurglics pharmazieforum 2012
Johanniskraut – Monoaminmangel-Hypothese
Flavonoide
Direkte Beeinflussung der β-Rezeptorendichte In vitro nachgewiesen für Hyperosid
Rezeptorscreening Inhibitorische Eigenschaften an D4-, M3-, M5- und α2-Rezeptoren
Hemmung von MAO Quercetin, Kämpferol und Luteolin hemmen die MAO schwach.
nicht bioverfügbar!
nicht bioverfügbar!
Wurglics et al. Clin. Pharmacokinet. 2006Sonntag, 29. Januar 12
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Johanniskraut – Monoaminmangel-Hypothese
Hypericine
Rezeptorscreening Inhibitorische Eigenschaften an β1- und β2- sowie D3- und D4-Rezeptoren
Adaptive Veränderungen Down-Regulation von β-Rezeptoren
nicht ZNS-gängig!
Erfolgt erst nach 8 Wochen!
Paulke et al. Chemical Monthly 2008Sonntag, 29. Januar 12
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Johanniskraut – Neurotrophin-HypotheseHyperforin
Aktivierung von TRPC6 vergleichbar mit BDNF
Schützt Neuronen vor Apoptose
Synaptogenese
Gesteigertes Dedritenwachstum
Leuner et al. FASEB Journal 2007
Aktivierung von CREB
Sonntag, 29. Januar 12
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Johanniskraut – Endokrine Effekte
Hypericine
Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HPA) Senkung des ACTH- und Cortisolspiegels im Tierversuch nach ca. 14 Tagen
Flavonoide
Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse Senkung des ACTH- und Cortisolspiegels im Tierversuch nach ca. 14 Tagen
Sonntag, 29. Januar 12
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Klinische Wirksamkeit von Johanniskraut-Extrakten
Cochrane-ReviewUntersuchungen zur Wirksamkeit von Johanniskraut-Trockenextrakt-Präparaten- 26 Studien gegen Placebo mit gesamt 3320 Patienten
- 14 Studien gegen Standard-Antidepressiva mit gesamt 2283 Patienten
Linde K, Mulrow CD, Berner M, Egger M. St John’sWort for depression. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 2. Art. No.: CD000448. DOI: 10.1002/14651858.CD000448.pub2.
Sonntag, 29. Januar 12
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Major depression
Cochrane-Review -
Wirksamkeit
Johanniskraut-Extrakte
vs
Placebo
Major depression
Mild to m
oderate depression
Sonntag, 29. Januar 12
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Major
Cochrane-Review -
Wirksamkeit
Johanniskraut-Extrakte
vs
Standard-Antidepressiva
older antidepressantsS
SR
Is
Sonntag, 29. Januar 12
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Cochrane-Review – Weitere Ergebnisse
• Johanniskraut-Präparate waren besser verträglich als chemisch-synthetische Antidepressiva.
• Die in den Studien eingesetzten Johanniskraut-Präparate waren von hoher Qualität.
• Dosierungen in den Studien:300 – 400 mg Extrakt: 2 Studien500 – 600 mg Extrakt: 13 Studien > 900 mg Extrakt: 20 Studien
Klinische Wirksamkeit von Johanniskraut-Extrakten
Sonntag, 29. Januar 12
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Depression - Therapieoptionen
http://www.depression.versorgungsleitlinien.de/Sonntag, 29. Januar 12
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Johanniskraut - Monographie
Ph. Eur. 7 (2011) Hyperici herbae extractum siccum quantificatum
Extraktionsmittel: Methanol od. Ethanol 50 – 80%Gesamthypericine: 0,1 – 0,3%Flavonoide: > 6%Hyperforin: < 6%
Sonntag, 29. Januar 12
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Johanniskraut-Präparate - Marktübersicht
Produkt Extraktgehalt DEV Auszugsmittel Dosis
Hyperiforce 40,2-73,2 mg 3,9-5:1 Ethanol 60% 3 x 1
Johanniskraut „ABC“ 300 mg 4-7:1 Methanol 80% 1-2 x 1
Deprosan 425 mg 3,5-6:1 Ethanol 60% 1 x 1
Dr. Böhm Johanniskraut 425 mg 3,5-6:1 Ethanol 60% 1 x 1
Johanicum 425 mg 3,5-6:1 Ethanol 60% 1 x 1
Johanniskraut Hexal 425 mg 3,5-6:1 Ethanol 60% 1 x 1
Johanniskraut ratiopharm 425 mg 3,5-6:1 Ethanol 60% 1 x 1
Kira / Jarsin 450 450 mg 3-6:1 Methanol 80% 1 x 1
Dr. Böhm Johanniskraut forte 600 mg 3,5-6:1 Ethanol 60% 1 x 1
Laif 600 600 mg 5-8:1 Ethanol 50% 1 x 1
Hypericum Steigerwald 900 mg 3-6:1 Ethanol 60% 1 x 1Johanniskraut Steigerwald 900 mg 3-6:1 Ethanol 60% 1 x 1
Sonntag, 29. Januar 12
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Johanniskraut-Präparate - Marktübersicht
Produkt Extraktgehalt DEV Auszugsmittel Dosis
Hypericum Swiss Caps 180 mg 4-6:1 Ethanol 60% 1 x 1
Kneipp Johanniskraut Drag. 300 mg Johanniskraut-PulverJohanniskraut-Pulver 3 x 1
Neurapas 60 mg* 4,6-6,5:1 Ethanol 38% 3 x 2
Remifemin plus Drag. 58 – 85 mg# 3,5-6:1 Ethanol 60% 2 x 1
* Kombipräparat: +28 mg Baldrianwurzel-Extr. +32 mg Passionsblumenkraut-Extr. # Kombipräparat: +2,5 bis 5 mg Cimicifuga-Wurzelstock-Extr.
Sonntag, 29. Januar 12
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Johanniskraut-Präparate - Marktübersichtm
g H
yper
forin
pro
Arz
neifo
rm
0
3,75
7,50
11,25
15,00
Kneipp Johanniskraut Dragees300 mg Johanniskraut-Pulver
Jarsin / Kira450 mg Extrakt
Laif 600600 mg Extrakt
Hypericum Steigerwald900 mg Extrakt
Tagesdosis
Hyperforingehalt verschiedener Produkte
Sonntag, 29. Januar 12
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Johanniskraut-Präparate - Marktübersicht
Produkt Extraktgehalt DEV Auszugsmittel Dosis
Hypericum Swiss Caps 180 mg 4-6:1 Ethanol 60% 1 x 1
Kneipp Johanniskraut Drag. 300 mg Johanniskraut-PulverJohanniskraut-Pulver 3 x 1
Neurapas 60 mg* 4,6-6,5:1 Ethanol 38% 3 x 2
Remifemin plus Drag. 58 – 85 mg# 3,5-6:1 Ethanol 60% 2 x 1
* Kombipräparat: +28 mg Baldrianwurzel-Extr. +32 mg Passionsblumenkraut-Extr. # Kombipräparat: +2,5 bis 5 mg Cimicifuga-Wurzelstock-Extr.
Sonntag, 29. Januar 12
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WechselwirkungenAktivierung des Pregnan X Rezeptors
Hyperforin induziert die Synthese der mRNAvom hepatischen und intestinalen CYP3A4 und vom intestinalen MDR1 => Beschleunigter Abbau über Aktivierung des CYP 450 Enzymsystems
Klinisch relevant: Immunsupressiva Antikoagulanzien HIV-Protease-Inhibitoren Zytostatika (Irinotecan,Imatinib)
Relevanz umstritten: Orale Kontrazeptiva Digitoxin SSRIs
Johanniskraut – Wechselwirkungen
Sonntag, 29. Januar 12
Dr. Mario Wurglics pharmazieforum 2012
Johanniskrauttake home message
Die Wirksamkeit des Extraktes ist nicht einen Inhaltsstoff zurückzuführen. Hyperforin, Flavonoide und eventuell die Hypericine sind an der antidepressiven Wirkung des Extraktes beteiligt.
Johanniskrautextrakte besitzen bei leichten bis mittelschweren Depres-sionen eine vergleichbare Wirksamkeit wie chemisch-synthetische Antidepressiva.
Voraussetzung für eine erfolgreiche Therapie ist der Einsatz von qualitativ hochwertigen Extrakten mit einem hohen Gehalt an wirksamkeits-bestimmenden Inhaltsstoffen in ausreichender Dosierung.
Die Verträglichkeit und die Akzeptanz durch den Patienten sind unbe-stritten sehr gut.
Relevante Arzneimittelinteraktionen müssen berücksichtigt werden.
Sonntag, 29. Januar 12
Dr. Mario Wurglics pharmazieforum 2012
Lebendes Fossil Ginkgo biloba
Ginkgo biloba als „lebendes Fossil“:Hervorragende Überlebenschancen auch im 21-ten Jahrhundert
GinkgospezialextrakteATC-Klassifikation (WHO) - Antidementiva
Indikation nach Kommission E / European Scientific Cooperation of Phytotherapy (ESCOP)
• primäre degenerative Demenz, vaskuläre Demenz oder Mischformen aus beiden
• symptomatische Behandlung von arteriellen Durchblutungsstörungen
• Vertigo und Tinnitus
Sonntag, 29. Januar 12
Dr. Mario Wurglics pharmazieforum 2012
Ginkgo biloba als Heilpflanze
Ginkgolide A, B, C 2,8 - 3,4 %
Bilobalid 2,6 - 3,2 %
Flavonoide22 - 27 %
Ginkgolsäuren < 5 ppm
Zahlreiche Ginkgo biloba-Präparate außerhalb der Apotheke erhältlich.
Gut pharmakologisch u. pharmakokinetisch charakterisiert ist nur der Ginkgotrockenextrakt nach EAB 7!
Sonntag, 29. Januar 12
Dr. Mario Wurglics pharmazieforum 2012
Gehirn – Funktion und Stoffwechsel
Das Gehirn als Großverbraucher von Glukose und Sauerstoff• 1 Billion Nervenzellen• Jede Nervenzelle kommuniziert über ca. 10.000
Synapsen mit anderen Nervenzellen.
• Schnelle Aktionspotentiale (1 ms bei Nervenzelle vs. 10-20 ms im Muskel)
• 2% des Körpergewichts• 70% des Glukoseverbrauchs
• Enormer Bedarf zellulär verfügbarer Energie in Form von ATP kann nur über oxidativen Stoffwechsel bereitgestellt werden
Müller et al., Pharmazie in unserer Zeit 2009Sonntag, 29. Januar 12
Dr. Mario Wurglics pharmazieforum 2012
Mitochondrien – Kraftwerke der Zelle
Apoptose
Protein-Oxidation
Lipid-Peroxidation
DNA-Schäden
Gehirn – Funktion und Stoffwechsel
Sonntag, 29. Januar 12
Dr. Mario Wurglics pharmazieforum 2012
Energiestoffwechsel, Hirnalterung und Demenz
Alter
leichte/mittelgr./schwere Demenz
leichte kognitiveBeeinträchtigungBeginn
Altersbedingte verminderte enzyma-tische Inaktivierung von ROS Gesteigerter oxidativer StressVerminderte ATP-ProduktionMitochondriale Funktion beeinträchtigtNeuritischer (und neuronaler) VerlustReduktion von Acetylcholin
Sonntag, 29. Januar 12
Dr. Mario Wurglics pharmazieforum 2012
Pathologische Hauptcharakteristika von Alzheimer
Intrazelluläre neurofibrilläreTau-Tangles
Extrazelluläre Amyloid-Plaques
Sonntag, 29. Januar 12
Dr. Mario Wurglics pharmazieforum 2012
Mitochondriale Dysfunktion als gemeinsame Endstrecke für Hirnalterung, Amyloid-Plaques und
Tau-Tangles
Komplex
Membranfluidität, ROS
Müller et al., Pharmazie in unserer Zeit 2009Sonntag, 29. Januar 12
Dr. Mario Wurglics pharmazieforum 2012
Alter
leichte/mittelgr./schwere Demenz
leichte kognitiveBeeinträchtigungBeginn
Weiterer oxidativer Stress Amyloid-PlaquesNeurofibrilläre TanglesMitochondriale Funktion beeinträchtigtBeeinträchtigte ATP-ProduktionNeuroinflammationMassiver neuritischer (u. neuronaler) VerlustReduktion von Acetylcholin
Energiestoffwechsel, Hirnalterung und Demenz
Altersbedingte verminderte enzyma-tische Inaktivierung von ROS Gesteigerter oxidativer StressVerminderte ATP-ProduktionMitochondriale Funktion beeinträchtigtNeuritischer (und neuronaler) VerlustReduktion von Acetylcholin
Sonntag, 29. Januar 12
Dr. Mario Wurglics pharmazieforum 2012
Ginkgo biloba – Pharmakologie
Fehske et al., Pharmacol Res 2009; Ramassamy et al., Curr Alzheimer Res 2007
[Abb.: Ude]
Sonntag, 29. Januar 12
Dr. Mario Wurglics pharmazieforum 2012
Ginkgo biloba – Pharmakokinetik
Rangel-Ordonez et al. Planta medica 2010
§ ZNS-Bioverfügbarkeit der Metaboliten
§ Quercetin, Isorhamnetin und Kämpferol überschreiten die Blut-Hirn-Schranke
§ Mehrfach-Gabe führt zur Kumulation
Flavonoide im ZNS nach oraler Gabe von 600 mg/kg EGb761®
Isorhamnetin – EinmalgabeIsorhamnetin – Mehrfachgabe (8 d)
Sonntag, 29. Januar 12
Dr. Mario Wurglics pharmazieforum 2012
0
25,0
50,0
75,0
100,0
125,0
150,0
0 6 12 18 24
BilobalidGinkgolid AGinkgolid B
Hirn Kon
zentra=o
n [ng/g]
Ude et al. Planta medica 2010
Terpenlaktone im ZNS nach oraler Gabe von 600 mg/kg EGb761®
Ginkgo biloba – Pharmakokinetik
Sonntag, 29. Januar 12
Dr. Mario Wurglics pharmazieforum 2012
Ginkgo biloba – Pharmakokinetik
ü
Sind die wirksamkeitsbestimmenden Gb Inhaltsstoffe im ZNS verfügbar?
üSonntag, 29. Januar 12
Dr. Mario Wurglics pharmazieforum 2012
Ginkgo biloba – Klinische Wirksamkeit bei Demenz
versus
6 Studien aus ca. 1.100 identifiziertEinnahme von 240 mg/Tag
Beleg für einen Nutzen § Aktivitäten des täglichen Lebens § klinischer GesamteindruckHinweis für einen Nutzen § kognitive Fähigkeiten§ psychopathologischer Zustand § Lebensqualität der Angehörigen
36 Studien identifiziertUnterschiedliche Dosierungen
Kein Beleg für einen Nutzen The evidence that Ginkgo biloba has pre-dictable and clinically significant benefit for people with dementia or cognitive impair-ment is inconsistent and unreliable.
Sonntag, 29. Januar 12
Dr. Mario Wurglics pharmazieforum 2012
Ginkgo biloba – Neben-/Wechselwirkungen
Nebenwirkungenvs PlaceboGut verträglich; auf Placeboniveau
vs AntidementivaDeutlich besser verträglich; bessere Einnahme-Compliance
Erhöhtes Blutungsrisiko?
Metanalyse zu Arzneibuchkonformen Ginkgo-Extrakten- Verbessert die Blutviskosität und damit die Durchblutung- Kein Einfluss auf die Thrombozytenfunktion und
Gerinnungsparameter Kein erhöhtes Blutungsrisiko
Kellermann et al., Pharmacotherapy 2011 Sonntag, 29. Januar 12
Dr. Mario Wurglics pharmazieforum 2012
Ginkgo biloba – Marktübersicht
Produkt Extraktgehalt Extrakt Dosis
Cerebokan 80 80 mg EGb 761® 2-3 x 1Cerebokan 120 XL 120 mg EGb 761® 1-2 x 1
Ceremin 40 40 mg (EGb 761®) 2-3 x 1
Kaveri 40 (auch als Tropfen) 40 mg LI1370® 3 x 1
Tebofortan 40 40 mg EGb 761® 3 x 1-2
Tebofortan 120 (auch als Tr.) 120 mg EGb 761® 1-2 x 1
NahrungsergänzungsmittelNahrungsergänzungsmittelNahrungsergänzungsmittelNahrungsergänzungsmittel
wellness.co ginkgo biloba 100 mg* ? 1 x 1
Doppelherz Ginkgo 100 mg# ? 1 x 1
Kneipp Ginkgo Ginseng plus 100 mg+ ? 1 x 1
*Vitamin B1, B6, B12, Niacin, Panthotensäure (jew. 100% des Tagesbedarfs)#B-Vitamine, Cholin+Ginseng-Extrakt, Vit. B1, B2, B6, B12,….
Sonntag, 29. Januar 12
Dr. Mario Wurglics pharmazieforum 2012
Ginkgo bilobatake home message
Die pharmakologischen Effekte sind auf molekularer Ebene gut unter-sucht und stehen weiterhin im Fokus des wissenschaftlichen Interesses.
Gute Bioverfügbarkeit der wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffe am Wirkort ZNS.
Die Ergebnisse der klinischen Untersuchungen sind sehr heterogen, wobei die Wirksamkeit bei Demenzerkrankungen durch die Studien-Auswertung des IQWiGs und auch durch zahlreiche internationale Studiendaten für die Spezialextrakte klar gezeigt wurde.
Voraussetzung für den Therapieerfolg ist die Anwendung von qualitativ hochwertigen Präparaten in ausreichender Dosierung.
Gute Verträglichkeit des Spezialextraktes, wobei weiterhin auf einen niedrigen Gehalt von Ginkgolsäuren zu achten ist.
Sonntag, 29. Januar 12
Dr. Mario Wurglics pharmazieforum 2012
Ginkgo & Johanniskraut – weitere Infos
Pharmazie in unserer Zeit 2009 PZ Prisma 2011
Demnächst in der ÖAZ: „Ginkgo biloba – Moderner, rationaler Einsatz einer Arzneipflanze mit langer Tradition“
Sonntag, 29. Januar 12