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Germán SorianoHospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona
Cirrosis e infección bacteriana
VI Curso para Residentes de la AEEHBarcelona, 10 y 11 de noviembre de 2017
El señor José tiene 75 años• No alergia a fármacos, ex-fumador de 1 paq/d, ex-enol 20 g/d• Sobrepeso, DM, dislipemia, tratado con hipoglicemiantes y simvastatina• Colecistectomía por colecistitis litiásica hace 6 años• Cirrosis por NASH:
- HDA por VE hace 2 años, programa de ligaduras y propranolol 20 mg/12 h - Ascitis grado I en tratamiento con espironolactona 100 mg/d- Nunca PBE ni EH - Child-Pugh B, MELD 13 - Estudio de EHM: PHES -5
• Funciones superiores conservadas, autónomo para las AVD, vive con su esposa, que dice que a veces se despista un poco
Caso clínico
Caso clínico• Consulta por ascitis a tensión y edemas después de transgresión dietética durante las vacaciones en el pueblo, se remite a Hospital de Día
• Análisis: Na 132 mmol/L, BUN 18 mg/dl, creatinina 0,8 mg/dl, bilirubina 3,2 mg/dl, albúmina 29 g/L, INR 1,45, Orina: Na 36 mmol/L, K 57 mmol/L
• Child-Pugh B 9, MELD 13• Paracentesis evacuadora 6 litros + albúmina 8 g/L ascitis• L. ascítico: GASA 14 g/L, PT 12 g/L, 210 céls./mm3, 10% PMN• Se insiste en la dieta hiposódica, se aumenta el tratamientodiurético a espironolactona 200 mg/d y furosemida 40 mg/d
Pregunta 1
¿Debería hacer profilaxis antibiótica de infecciones con norfloxacino?
1. No, ya que no ha tenido una PBE previa y la profilaxisa largo plazo favorece las resistencias bacterianas
2. Sí, ya que las proteínas en el líquido ascítico son < 15 g/L3. Sí, porque tiene proteínas en líquido ascítico < 15 g/L y bilirrubina de 3,2 mg/dl
4. Sí, porque tiene proteínas en líquido ascítico < 15 g/L y Na de 132 mmol/L
¿Cómo prevenir las infecciones en la cirrosis?
Fisiopatología de las infecciones en la cirrosis
Alteraciones barrera intestinal- secretora (AMP, IgA, bilis)- mecánica: tight junctions- daño oxidativo- estado proinflamatorio: TNF-α
Translocación bacterianapatológica
Alteraciones microbiota
Disminución tránsito intestinal
Alteraciones inmunológicas sistémicas y en líquido ascítico
- déficits: fagocitosis, complemento- respuesta inflamatoria inadecuada:TNF-α, IL-6, ON
Insuficiencia hepáticaDaño celular hepáticoHipertensión portal
Alteraciones hemodinámicas
Jalan, J Hepatol 2014Guarner, Semin Liver Dis 1997
Factores genéticos (NOD2,TLR2)
Instrumentalización
Alteraciones barrera intestinal- secretora (AMP, IgA, bilis)- mecánica: tight junctions- daño oxidativo- estado proinflamatorio: TNF-α
Translocación bacterianapatológica
Alteraciones microbiota
Disminución tránsito intestinal
Alteraciones inmunológicas sistémicas y en líquido ascítico
- déficits: fagocitosis, complemento- respuesta inflamatoria inadecuada:TNF-α, IL-6, ON
Insuficiencia hepáticaDaño celular hepáticoHipertensión portal
Alteraciones hemodinámicas
Jalan, J Hepatol 2014Guarner, Semin Liver Dis 1997
Factores genéticos (NOD2,TLR2)
Instrumentalización
Antibióticos
Fisiopatología de las infecciones en la cirrosis
Reardon, Nature 2015
O’Neill, Review on Antimicrobial Resistance 2014
Bacterias multirresistentes
Jalan, Hepatology 2014
• Bacterias resistentes a 3 o más familias de antibióticos, incluyendo los beta-lactámicos
• Las más frecuentes son:- Enterobacterias BLEA (beta-lactamasa espectro ampliado) o ESBL (expanded-spectrum beta-lactamase) (E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter)- Bacilos gramnegativos no fermentadores (Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophila, Acinetobacter baumanii)- MRSA (methicillin-resistant Staphylococcus aureus)- Enterococcus faecium sensibles (VSE) o resistentes (VRE) a vancomicina
Infecciones por bacterias multirresistentes en la cirrosis
Fernández, Hepatology 2012
0
10
20
30
40
50%
Shock séptico
10%
26% 25%
No multi-resistentes
Mortalidad
p<0,001
Multi-resistentes
No multi-resistentes
Multi-resistentes
p=0,001
12%
Multirresistencias en infecciones bacterianas
Infección nosocomial HR 4,43Profilaxis a largo plazo con norfloxacino HR 2,69Infección reciente por bacterias multirresistentes HR 2,45Uso reciente de β–lactámicos HR 2,39
Factores independientes asociados a las bacterias multirresistentes
Fernández, Hepatology 2012
Restringir la profilaxis antibiótica, pero ¿a quién?
Profilaxis de infecciones en la cirrosis
Jalan, J Hepatol 2014
Profilaxis de infecciones en la cirrosis
• Análisis: Na 132 mmol/L, BUN 18 mg/dl, creatinina 0,8 mg/dL, bilirubina 3,2 mg/dl, albúmina 29 g/L, INR 1,45
• Child-Pugh B 9, MELD 13• L. ascítico: GASA 14, PT 12 g/L, 210 céls./mm3, 10% PMN
Pregunta 1
¿Debería hacer profilaxis antibiótica de infecciones con norfloxacino?
1. No, ya que no ha tenido una PBE previa y la profilaxisa largo plazo favorece las resistencias bacterianas
2. Sí, ya que las proteínas en el líquido ascítico son < 15 g/L3. Sí, porque tiene proteínas en líquido ascítico < 15 g/L y bilirrubina de 3,2 mg/dl (correcta)
4. Sí, porque tiene proteínas en líquido ascítico < 15 g/L y Na de 132 mmol/L
Prevención de las infecciones en los pacientes con cirrosis
• Prevención y tratamiento precoz de otras complicacionesde la cirrosis (HDA, encefalopatía, ascitis, edemas)
• β-bloqueantes• Evitar inhibidores de la bomba de protones• Evitar instrumentalización no imprescindible (catéteres venosos, sondas vesicales, exploraciones)
• Aislamiento de los pacientes infectados por bacterias multirresistentes
• Lavado o desinfección de manos
Pittet, Lancet 2000
Caso clínico• Inicia norfloxacino 400 mg/d y mejorando la dieta y con el aumento de diuréticos se controla la ascitis
• A los 6 meses ingresa por una fractura pertrocantérea de fémur D tras caída en la calle. Se interviene (prótesis) e ingresa en COT
Caso clínico
• A la semana nos consultan por fiebre hasta 37,8ºC sin escalofríos con malestar general desde hace 2 días sin otra sintomatología, el paciente refiere que cree que se ha resfriado en el quirófano. Ellos descartan infección de la herida quirúrgica. No tiene análisis desde la cirugía. No ha tomado propranolol ni norfloxacino. Ha recibido AINEs y omeprazol
Caso clínico
• Expl. T 37,5ºC FC 85 TA 110/80 mm Hg FR 22 rpm SatO2 96%consciente y orientado, no flapping, ANT 13 ACR: tonos cardíacos rítmicos, soplo sistólico 2/6 en foco aórtico abdomen: HMG dura de 3 traveses, EMG 2 traveses, ascitis grado 1, no dolor a la presión ni a la descompresiónleve edema EEII sin signos flogóticosno signos de flebitis en la vía periféricaherida quirúrgica con buen aspectono signos meníngeos ni focalidad neurológica
Pregunta 2
¿Qué hacemos?
1. Que tome paracetamol, y si no mejora que consulten de nuevo2. Analítica con hemograma, PCR, función hepática y renal, hemocultivos, sedimento de orina, Rx tórax y paracentesis diagnóstica
3. Analítica con hemograma, PCR, función hepática y renal y sedimento de orina, y Rx tórax y paracentesis diagnóstica solo si lo anterior es negativo
4. Aconsejamos ECO cardíaca ya que puede presentar una endocarditis
Paracentesis
• En cualquier paciente con cirrosis que ingresa con ascitis o que sufre un deterioro en su situación clínica durante la hospitalización
Jalan, J Hepatol 2014Thomsen, N Engl J Med 2006
Diagnóstico de PBE
Karvellas, Aliment Pharmacol Ther 2015 Jalan, J Hepatol 2014Kim, Am J Gastroenterol 2014 Arabi, Hepatology 2012
• Síntomas: fiebre y dolor abdominal, pero con frecuencia inespecíficos• SIRS, PCR (>10 mg/L), procalcitonina: sensibilidad limitada• Importancia del diagnóstico precoz para un tratamiento precoz• En pacientes con cirrosis infectados, la mortalidad aumenta un 11% por cada hora de retraso en el inicio del tratamiento antibiótico• En pacientes con PBE, la mortalidad aumenta un 3,3% por cada hora de retraso en la paracentesis
• En pacientes con PBE y shock séptico, la mortalidad aumenta1,86 veces por cada hora de retraso en el tratamiento antibiótico adecuado
Pregunta 2
¿Qué hacemos?
1. Que tome paracetamol, y si no mejora que consulten de nuevo2. Analítica con hemograma, PCR, función hepática y renal, hemocultivos, sedimento de orina, Rx tórax y paracentesis diagnóstica (correcta)
3. Analítica con hemograma, PCR, función hepática y renal y sedimento de orina, y Rx tórax y paracentesis diagnóstica solo si lo anterior es negativo
4. Aconsejamos ECO cardíaca ya que puede presentar una endocarditis
Pregunta 3
¿Qué debe incluir la paracentesis?
1. Con el recuento celular es suficiente2. Recuento celular, PT, LDH, glucosa, tubo de micro para tinción de Gram e inoculación en frascos de hemocultivo (10 cc en cada frasco)
3. Recuento celular, tubo de micro para tinción de Gram, inoculación en frascos de hemocultivo (10 cc en cada frasco) y citología para células malignas
4. Hacer primero una tira reactiva, si es positiva para leucocitos, enviar las muestras para la opción 2
Paracentesis• Recuento leucocitario: manual, automatizado?
- >250 neutrófilos/mm3 → PBE- control tratamiento: disminución del 25% a las 48 horas- tiras reactivas para orina no son útiles (sensibilidad del 45%)
• Bioquímica: proteínas, LDH, glucosa- criterios de Runyon: si dos de los tres (proteínas >10 g/L, LDH>límite superior de la normalidad en plasma, glucosa <2,7 mmol/L) sospechar PBS y realizar TAC
- FAl (>240 U/L), CEA (>5ng/mL) sugieren perforación
• Microbiología:- tinción de Gram: positiva 10% PBE vs 40% PBS- cultivo en frascos de hemocultivo (10 cc en cada frasco, aerobio y anaerobio): positivo <50% PBE, monomicrobiano vs aprox. 100% PBS, polimicrobiano
Dever, APT 2015Runyon, Hepatology 2009Soriano, J Hepatol 2010
Pregunta 3
¿Qué debe incluir la paracentesis?
1. Con el recuento celular es suficiente2. Recuento celular, PT, LDH, glucosa, tubo de micro para tinción de Gram e inoculación en frascos de hemocultivo (10 cc en cada frasco) (correcta)
3. Recuento celular, tubo de micro para tinción de Gram, inoculación en frascos de hemocultivo (10 cc en cada frasco) y citología para células malignas
4. Hacer primero una tira reactiva, si es positiva para leucocitos, enviar las muestras para la opción 2
Caso clínico
• Resultados:- 6700 x106/L leucocitos, 90% N, PCR 36 mg/LNa 130 mmol/L, K 5,1 mmol/L, BUN 20 mg/dl, creatinina 0,9 mg/dL, bilirrubina 4,9 mg/dl, albúmina 22 g/L, INR 1,67
- Sedimento de orina y Rx tórax normales- L. ascítico: 3564 células/mm3, 92% PMN, PT 13 g/L, LDH 187 U/L, glucosa 4,5 mmol/L, tinción de Gram negativa, cultivo pendiente
Caso clínico
• Diagnóstico: PBE
• Resultados:- 6700 x106/L leucocitos, 90% N, PCR 36 mg/LNa 130 mmol/L, K 5,1 mmol/L, BUN 20 mg/dl, creatinina 0,9 mg/dL, bilirrubina 4,9 mg/dl, albúmina 22 g/L, INR 1,67
- Sedimento de orina y Rx tórax normales- L. ascítico: 3564 células/mm3, 92% PMN, PT 13 g/L, LDH 187 U/L, glucosa 4,5 mmol/L, tinción de Gram negativa, cultivo pendiente
Pregunta 4
¿Qué antibiótico iniciamos?
1. Cefalosporinas de tercera generación2. Piperacilina/tazobactam3. Amoxicilina/ácido clavulánico4. Carbapenem + glicopéptido
Tratamiento de las infecciones bacterianas en la cirrosis
Elegir antibiótico según: - Tipo de infección- Lugar de adquisición- Gravedad- Perfil local de R bacterianas- Antecedentes del paciente
Cefalosporinas de tercera generación en cualquier paciente con cirrosis
y sospecha de infección
EASL, J Hepatol 2010 Jalan, J Hepatol 2014
Jalan, J Hepatol 2014
Jalan, J Hepatol 2014
Pregunta 4
¿Qué antibiótico iniciamos?
1. Cefalosporinas de tercera generación2. Piperacilina/tazobactam (correcta)3. Amoxicilina/ácido clavulánico4. Carbapenem + glicopéptido (correcta)
Fernández, J Hepatol 2016
Pregunta 5
¿Hay que administrar albúmina ev?
1. Sí, ya que tiene una albúmina de 22 g/L 2. Sí, hay que administrarla siempre en todas las PBE
3. Sí, porque tiene bilirrubina 4,9 mg/dl4. No, porque no tiene insuficiencia renal
Peritonitis bacteriana espontáneaTratamiento con albúmina
p NS
p=0,002 p=0,01
%
Sort, N Engl J Med 1999
82/126 (65%)44/126 (35%)
Sort, N Engl J Med 1999
BUN < 30 mg/dl yBil < 4 mg/dl
Peritonitis bacteriana espontáneaTratamiento con albúmina
BUN ≥ 30 mg/dl y/oBil ≥ 4 mg/dl
82/126 (65%)44/126 (35%)
Mortalidad (%)
p=0,01
p NS0/24
0/20
18/43
6/39
Sort, N Engl J Med 1999
BUN < 30 mg/dl yBil < 4 mg/dl
BUN ≥ 30 mg/dl y/oBil ≥ 4 mg/dl
Peritonitis bacteriana espontáneaTratamiento con albúmina
La expansión con albúmina tiene inconvenientes: - puede producir efectos secundarios (p.ej. edema pulmonar) - disponibilidad limitada (se obtiene de plasma humano) - elevado coste económico
¿Debe aplicarse a todos los pacientes con PBE o solo a los pacientes con alto riesgo de insuficiencia renal o mortalidad?
Sigal, Gut 2007Terg, Liver Int 2009
Peritonitis bacteriana espontáneaTratamiento con albúmina
días
Probabilidad de supervivencia
93%
56%
p<0,001
Bajo riesgono albúmina
Alto riesgo
Peritonitis bacteriana espontáneaTratamiento con albúmina
Poca, Clin Gastroenterol Hepatol 2012
Probabilidad de supervivencia
49%
64%
p=0,02
Bajo riesgono albúmina
Alto riesgo albúmina
Alto riesgono albúmina
Peritonitis bacteriana espontáneaTratamiento con albúmina
93%
díasPoca, Clin Gastroenterol Hepatol 2012
Dever, APT 2015
Pregunta 5
¿Hay que administrar albúmina ev?
1. Sí, ya que tiene una albúmina de 22 g/L 2. Sí, hay que administrarla siempre en todas las PBE (correcta)
3. Sí, porque tiene bilirrubina 4,9 mg/dl (correcta)4. No, porque no tiene insuficiencia renal
Caso clínico
• El paciente inició meropenem + vancomicina y albúmina 1,5 g/kg de peso el primer día y 1 g/kg el tercer día
• Se trasladó a la sala de digestivo• Evolucionó favorablemente y a las 48 horas la paracentesis demostró 2143 células/mm3, 67% PMN
• Cultivo de LA: E. coli S a cefalosporinas• Se desescaló a ceftriaxona, stop a los 7 días,tras demostrar curación de la PBE (<250 neutrófilos/mm3 y cultivo neg.)
• Se reinició norfloxacino y tratamiento diurético, y lactulosa
• Alta a centro sociosanitario para rehabilitación
Take home messages1. Restringir la profilaxis antibiótica a los grupos de alto riesgo
2. Importancia del diagnóstico precoz de las infecciones bacterianas einiciar el tratamiento antibiótico empírico lo antes posible
3. El tratamiento antibiótico empírico se debe elegir siguiendo las guíasclínicas y teniendo en cuenta:- Tipo de infección- Lugar de adquisición- Severidad de la infección- Perfil local de resistencias bacterianas- Antecedentes del paciente
4. Tratamientos cortos (1 semana) y desescalar el tratamientoantibiótico lo antes posible
5. Perspectivas de futuro: nuevos antibióticos, alternativas a losantibióticos en la profilaxis…
¿Alternativas a norfloxacino?
Goel, APT 2017
Rifaximina en profilaxis de PBE
Control
Rifaximin
¿Alternativas a los antibióticos?
Tratamiento de la PBE
-
* MDR: multidrug resistantRisk factors: infection by MDR in the last 3-‐6 months, use of β-‐lactams in the last 3 months, long term norfloxacin prophylaxis
** Piperacillin/tazobactam instead of carbapenem if low prevalence of MDR,glycopeptide if high prevalence of MRSA or vancomicin-‐susceptible enterococci, orlinezolid or daptomycin if high prevalence of vancomicin-‐resistant enterococci
Adaptado de Acevedo, Curr Treat Options Gastroenterol 2014;; Jalan, J Hepatol 2014
• Infecciones por bacterias productoras de carbapenemasas(enterobacterias, Pseudomonas)
- Aminoglicósidos (amikacina, tobramicina)- Colistina- Tigeciclina- Ceftazidima/avibactam- Ceftolozano/tazobactam
• Enterococos y S. aureus resistentes a vancomicina- Linezolid- Daptomicina- Tigeciclina
Fernández, Therapy in Liver Diseases 2017Acevedo, Curr Treat Options Gastroenterol 2014
Tratamiento de la PBE
Nuevos antibióticos
• Plazomicina• Ceftazidima/avibactam• Ceftolozano/tazobactam• MK-7655• Omadaciclina• Ceftarolina• Ceftobripol• Oritavancin• Razupenem• Temocilina•
Fernández, J Hepatol 2016Eckmann, Expert Opin Pharmacother 2015Delgado-Valverde, Ther Adv Infect Dis 2013
Kang, APT 2017
Rifaximina en profilaxis de PBE
Control
Rifaximin
¿Por qué el cultivo es negativo?
Escasa concentración de bacterias en el líquido ascítico (1 bacteria/mL)
Problema metodológico de detección bacteriana
Peritonitis bacteriana espontáneacon cultivo negativo
Runyon, Gastroenterology 1988
¿Por qué el cultivo es negativo?
Escasa concentración de bacterias en el líquido ascítico (1 bacteria/mL)
Problema metodológico de detección bacteriana
Aumentar volumen de líquido ascítico analizado y/ola sensibilidad de las técnicas microbiológicas
Peritonitis bacteriana espontáneacon cultivo negativo
Runyon, Gastroenterology 1988
50%
90%?
Peritonitis bacteriana espontáneaSensibilidad métodos microbiológicos
ADN bacteriano
Frascos hemocultivo
Tinción de Gram10%
30% Cultivo convencional
Hardick, J Clin Microbiol 2012Runyon, Gastroenterology 1988
9/9100%
13/13100%3/4
75%
4/4100%
5/5100%
PCR convencional
%Detección de ADN bacteriano en líquido ascíticomediante técnicas de biología molecular en la PBE
microarray PCRmultiplex
3/475%
1/615%
Vieira, J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007;; Francés, Hepatology 2008;; Sugihara, Inter Med 2009;; Bruns, Liver Int 2009;; Soriano, Aliment Pharmacol Ther 2011;; Bruns, Liver Int 2016
% ADN +
23/2592%
16/3053%
RT-PCRPCR convencional
PCRmultiplex
1/520%
12/1675%
14/2654%
MALDI-TOFMatrix-Assisted Laser Desorption/Ionization
Time-Of-Flight
MALDI-TOFMatrix-Assisted Laser Desorption/Ionization
Time-Of-Flight
Jalan, J Hepatol 2014