PENYAKIT PENYAKIT GENETIKSuyatmi,dr.MBiomedSc

Klasifikasi penyakit genetik1. Kromosomal/cytogenetik disorder2. Single gene/monogenik disorder (Mendelian pattern inheritance)3. Multifactorial genetic (polygenic disorder)4. Diseases related to defect of mitocondrial DNA

Kromosomal/cytogenetic disorder

Kelainan kromosomal: kelainan jumlah; struktur kromosom.Kromosom yang terkena: autosom; sex kromosomKelainan jumlah kromosom aneuploidi :Monosomi (2n-1) -autosom: abortus spontan -sex kromosom: hidup trisomi (2n+1)- hidupPoliploidi: 3n, 4n -abortus spontanKelainan struktur kromosom Putusnya kromosom diikuti loss atau rearrangement delesi, translokasi

Sifat umum penyakit kromosomal: Kehilangan materi kromosom (loss) lebih berbahaya daripada penambahan segmen kromosom (gain).Abnormalitas yang mengenai sex kromosom lebih dapat ditoleransi daripada autosomAbnormalitas pada sex kromosom kadang-kadang baru menunjukkan gejala dan tandanya pada usia dewasaPada umumnya terjadi secara spontan (kedua orang tua maupun saudaranya normal)

Penyakit Akibat Kelainan Autosomal Trisomy 21 (Down syndrome)Frekuensi paling tinggi: 1:700 kelahiranTerjadi karena meiotic nondisjunction kromosom 21Kariotipe: 47,XX,+21; 46,XX/47,XX, +21 (tipe mosaic) Kebanyakan terjadi karena abnormalitas ovum (maternal origin)Faktor usia maternal sangat berpengaruh : 45 th. 1:25 lahir hidup

Manifestasi klinis DSTerkait ekstra satu kromosom 21 yang mengandung 225 gen.

Autosomal disorder (lanjutan)Lebih jarangTrisomy 18 (Edwards syndrome) 1:8000Kariotipe: 47 XX +18 atau 46/47XX +18 (tipe mosaic)Manifestasi klinis: malformasi ginjalkelainan jantung kongenital (ventricular septal defect, atrial septal defect, patent ductus arteriosus)Gangguan perkembangan traktus digestivus: omphalochele, atresia esophagusretardasi mental, keterlambatan pertumbuhankontraktur sendi (arthrogryposisMicroencephaly, malformasi telinga, micrognathia, cleft lip/palate, celah palpebra sipit (palpebral fissure), rongga mata lebar (ocular hipertelorism), ptosis, tulang iga pendek, clenched hands, underdeveloped thumbs and or nails, absent radius, selaput pada jari kaki kedua dan ketiga, clubfoot or rocker bottom feet, and undecensus testicularum pada laki-lakiCyste pada plexus choroideus (marker for Trisomy 18). Pada kehamilan kadang tjd polyhidramnion.

Autosomal Disorder (lanjutan)Trisomy 13 (Patau syndrome) 1:15000Kariotipe: 47XX +13, 46XX/47 XX +13 (Mosaic), 46XX +13 der(13;14)(q10;q10) (translokasi)Manifestasi klinis: Neural defect: Holoprosencephali, Microcephaly, Scalp defects (cutis aplasia), Neural tube defectsCardiac defect: patent ductus arteriosus, atrial/ventricular septal defect, dextrocardia Facial defect: Microphthalmia, Hypotelorism, Anophthalmia, Absent or malformed nose or proboscis, Cleft lip/palatum Polydactyly (postaxial), Rocker-bottom feet Omphalochele, HerniasMean survival time 3 hari, jarang: hidup sampai remaja

Autosomal disorder

SEX CHROMOSOMAL DISORDERKleinfelter Syndrom : Kariotipe: 47XXY (paling banyak), 46XX/47XXY (mosaic), varian lain (lebih dari 1ekstra X)Phenotype: laki-lakiManifestasi Klinis: jarak kaki-tulang pubis lebih panjang, hipogonadisme (penurunan fungsi hormon testosteron), microorchidism, ginecomastia, infertilitasTurner Syndrom:Kariotipe: 45,X0Phenotype: perempuanManifestasi klinis: postur tubuh pendek, kelainan kongenital yang bervariasi mis: horseshoe kidney, kegagalan perkembangan organ seks sekunder pada wanita.

Sex Chromosomal disorderKleinefelter SyndromeTurner Syndrome

2. Single gene/monogenik disorder (Mendelian pattern inheritance)

Mutasi pada 1 gen, diturunkan mengikuti pola pewarisan MendelOMIM: sekitar 5000 penyakit Berdasarkan sifat pewarisan: Autosomal dominant : familial hipercholesteloremia, Marfan Syndrome, Ehler Danlos Syndrom, neurofibromatosis 1 &2.Autosomal recessive : cystic fibrosis, phenilketonuria, galaktosemia, glikogen storage disease, lysosomal storage disease, X-linked: haemophilia A dan B, Duchene Muscular dystrophi

Single gene/monogenik disorder (lanjt)

Berdasarkan aktifitas protein yang terlibat:Mutasi pada protein struktural: MarfanSyndrome, Ehlers-DanlossyndromeMutasi pada protein reseptor: Familial hypercholesterolemiaMutasi pada protein transpor: cystic fibrosisMutasi pada protein enzim: phenylketonuria,Galactosemia, lysosomal storage disease, glycogen storage diseaseMutasi pada protein sbg regulator pertumbuhan sel: Neurofibromatosis 1 dan 2

SINGLE GENE DISORDER

Familial hypercholesterolemia (autosomal dominan)(= subgroup of hyperlipoproteinemia)Frekuensi paling tinggi 1:500Mutasi gene pengkode LDL-receptor Heterozygotes: plasma kolesterol meningkat 2-3Homozygotes: plasma kolesterol meningkat 5heterozygotes asymptomatic sampai dewasa: xanthomas sepanjang selubung tendon, atherosklerosis a. coronariaHomozygotes: xanthomas pada masa kanak, kematian krn Miocard Infarc pada usia 15th

Marfan syndrome (autosomal dominan)Mutasi pada protein struktural yang dikode oleh gen FBN1 gene, pada chromosome 15q21. French pediatrician Marfan - 1896 - young girl with typical habitusabnormal protein fibrillin (ECM) disintesis oleh fibroblasts, berfungsi sbg scaffolding protein/protein penghubung pada serabut elastinAbnormalitas jaringan elastis berkurangnya kelenturan jaringan pengikatManifestasi klinis meliputi 3 sistem: skeletal, ocular, cardiovascular

Marfan Syndrome (ljt.)Kelainan skeletal: panjang lengan, tungkai, dan jari yang abnormalArcus palatum tinggi,hiperextensibilitas sendideformitas spinal (kifoskoliosis), deformitas dada (pectus excavatum, pigeon breast).Kelainan okular: Dislokasi lensa akibat kelemahan ligamentum suspensoriumKelainan kardiovaskular: abnormalitas struktur tunika media aorta aneurisma, aortic dissectionMitral/trikuspidal regurgitasi akibat dilatasi valvula gagal jantungKematian pada umumnya akibat ruptur aorta, penyebab lebih jarang adalah gagal jantung.

Cystic fibrosis (autosomal resesif)Mutasi terkait abnormalitas fungsi protein transport, dikodekan oleh gene CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulators) pada kromosom 7 (7q31-32)1:2000 lahir hidup mrp lethal genetic disease yg paling sering pada kulit putihDefek pada transport ion Cl melalui membran epithelialpeningkatan absorpsi natrium dan air dalam sirkulasi darahDefek meluas pada kelenjar exocrin: sekresi mukos yang viscous sumbatan jalan nafas, duktus pancreatikus, duktus biliaris

Gene CFTR

Patogenesis CF

Cystic fibrosisljtnAbnormalitas pancreas (85%) dilatasi duktus, atropi klj. Exocrin pancreas, fibrosisAbnormalitas Pulmo: dilatasi bronkioles, retensi mukus, bronchiektasis, abses paru, emfisema, atelektasis, cor-pulmonal cronikumGIT - meconium ileus (newborns) (25%), biliary cirrhosis (2%)Male genital tract - sterility (obstruction of vas deferens, epididymis, seminal vesicles) (95%) Manifestasi klinis:Infeksi paru yang rekurenInsufisiensi pancreas sindrom malabsorpsi, hipovitaminosis A D E KKeringatnya mengandung kadar Na yang sangat tinggi salty childrenKematian pada umumnya akibat gagal nafas pada dekade 3

Phenylketonuria (PKU) (autosomal resesif)Kelainan terkait protein sbg enzimGangguan sintesis enzim phenylalanine-hydroxylase (PAH) yg mengubah Phenilalanin mjd tyrosinPeningkatan plasma Phenilalanin impairs brain developmentafter 6M - severe mental retardation - IQ under 50Menurunnya pigmentasi rambut dan kulit akibat ketaktersediaan tyrosin.EARLY SCREENING TEST!!! DIET!!!mothers with PKU - increased levels of Phe - transplacental transport - child with severe mental defect (although heterozygous!) - maternal PKU - DIET!!!

X-linked diseasesDiwariskan oleh ibu heterozygous mother ke anak laki-laki, anak perempuan: 50% carriers, 50% healthyAnak laki-laki: 50% diseased, 50% healthyMuscle dystrophy (Duchen disease)Hemophilia A (defect of Factor VIII)Hemophilia B (defect of Factor IX)

3. Disorders with multifactorial inheritance (polygenic)Pengaruh multiple genes + environmental factors.Multifactorial (disebut juga complex or polygenic) kelainan ini disebabkan karena kombinasi mutasi pada banyak gen (yg tidak ada satupun menjadi penyebab tunggal kelainan) dan faktor lingkungan (yg juga bukan menjadi penyebab tunggal kelainan).kombinasi antara genetik dan faktor lingkungan bekerja bersama-sama dan menjadi trigger bagi perkembangan multifactorial disease ini.Penyebab yg complicated menyebabkan kelainan ini sukar dianalisa d/p kelainan gen tunggal ataupun keln.kromosom

contoh, gen-gen yang menjadi penyebab kanker payudara susceptibility ditemukan pada kromosom 6, 11, 13, 14, 15, 17, and 22.Beberapa kelainan kronis juga merupakan kelainan multifaktor, seperti heart disease, high blood pressure, Alzheimers disease, arthritis, diabetes, kanker, dan obesitas.Pewarisan secara multifaktor juga dihubungkan dengan sifat-2 yang diwariskan seperti fingerprint patterns, height, eye color, and skin color.

Karakteristik pewarisan penyakit akbt. multifaktorial

Semakin banyak mutasi gen yang terlibat semakin nyata/berat manifestasi penyakitnya.Saudara penderita mempunyai resiko terkena penyakit lebih tinggi pada orang tanpa ada riwayat penderita penyakit dalam keluarganyaRekurensi rate: 2%-7% pada orang tua, saudara, dan keturunan pertama penderitaKembar identik mempunyai resiko terkena penyakit lebih tinggi daripada kembar nonidentik.

4. Mitokondrial DisorderMitochondrial disorder kelainan genetik yang relatif jarang ini disebabkan krn mutasi pada DNA mitokondria.Mitokhondria adalah organel bulat panjang pada sitoplasma tumbuhan dan hewan yg dibutuhkan untuk respirasi sel. Tiap mitokondria terdiri dari 5-10 DNA sirkuler. Tiap sel mengandung ratusan mitokondria

Sifat umum Mitochondrial Genetic Diseases

Pewarisan Maternal: mitokondria pada zygot berasal dari ovum, ibu mewariskan mtDNA ke anaknya. Ayah tidak mewariskan mtDNAMitochondrial DNA (mtDNA) mrp DNA sirkular yg mengandung 16,569 base pairs. Kebanyakan mitokondria memiliki 5-10 kopi mtDNA. mtDNA mengkode 2 rRNA subunits, 22 tRNA molecules, dan 13 polypeptidesPenyakit mitokondrial DNA pada dasarnya diakibatkan kegagalan rantai respirasi pada proses phosphorilasi oksidatif

Mitokondrial dss..ljtnDNA mitokondria memiliki tingkat mutasi yg tinggi, baik mutasi titik maupun mutasi panjang terjadi 10 kali lipat dibanding pada DNA inti.Fenotip px tergantung lokasi, tipe mutasi dan proporsi kromosom yg terlibatHeteroplasmy: dlm 1 mitokondria tdp kromosom normal dan mutan, sehingga proporsi antara kromosom normal dan mutan dpt bervariasi variasi fenotip anggota dlm 1 keluarga.

Mitokondrial dss

Leber's hereditary optic neuropathy (LHON) - loss of vision and cardiac dysrhythmiamyoclonic epilepsy and ragged red fiber disease (MERRF) central nervous system abnormalities and deficiencies of skeletal and cardiac muscle functionKearns-Sayre syndrome - neuromuscular symptoms including paralysis of eye muscles, dementia, and seizures

Downloaded from: StudentConsult (on 28 April 2008 06:33 PM) 2005 Elsevier Penyakit mtDNA

Leber,s Hereditary Optic NeuropathyTerkait mutasi titik pada mtDNAPenderita mengalami kehilangan penglihatan akibat kematian saraf optik pada dewasa mudaPria maupun wanita mempunyai resiko yg sama (epid: pria> )Penderita wanita mewariskan kelainan, pria tidak mewariskan kelainan (maternal inheritance)