4/27/2016

1

Genetic Counseling & the Woman’s Health Patient

MCW Women’s Health Conference

Morgan Depas, MS, CGC

Samantha Stachowiak, MS, CGC

At the conclusion of this presentation, participants should understand the following:

• How to recognize patients and families who may benefits from a prenatal or cancer genetics consult

• Understand how a patient’s family history may impact cancer screening recommendations

• Understand the benefits and limitations of cell free DNA testing                                                             

2

Family History is Important

• 5 – 10 % of all cancers are HEREDITARY

• 15‐20% of cancers are FAMILIAL 

• 70‐80% of cancers are SPORADIC 

• Family history tailors cancer screening recommendations and reduces cancer risks 

3Frezzo et al. 2003; Guttmacher et al. 2004; Yoon et al. 2002; Nagy et al. 2004.

Hereditary Familial

Sporadic

70‐80%

15‐20%

5‐10%

“The identification of at‐risk individuals can facilitate individualized preventative care and surveillance, which could impact disease morbidity and mortality”

Owens et al, 2011

4/27/2016

2

Family History:  The Basics

• Who?– Mom, dad, siblings, aunts, uncles, nieces, nephews, children, 

grandchildren, grandparents, and cousins

– Maternal and paternal relatives

• What?– Cancer type

– Age of diagnosis

– Unusual pathological features

– Multiple primaries

• “Are there other cancers?”

• Ancestry?

4

Who Should Be Referred?

Red Flags for Hereditary Cancer: EMR

Early age at cancers diagnosis (personal or family history) 

– Pre‐menopausal breast cancer

– Colorectal cancer diagnosed <50 years of age

Multiple 

– Individuals with multiple primary cancers• Women with breast and ovarian cancer

• Individual with two separate colorectal cancers

– Clusters of the same or related types of cancer

– Breast & ovarian cancer or colon & endometrial cancer

Rare 

– Rare cancers present in patient and/or family history• Ovarian cancer

• Male breast cancer

4/27/2016

3

What is Genetic Counseling?

• Process of helping people understand and adapt to the medical, psychological and familial implications of genetic contributions to disease

• Genetic Counselors are specially trained Advanced Practice Providers

7

What is the Role of a Cancer Genetic Counselor?

• Provide risk assessment based on family history

• Evaluate for possible hereditary cancer syndromes

• Determine appropriate genetic test and testing strategy

– Genetic counseling does not always include genetic testing

• Aid in test interpretation

8

9

Maternal grandfather

Maternalgrandmother

Aunt Uncle

Brother

2 2 2 2

Proband

1

1 1 22

3

Sister First cousin

(female)

MotherFather

1

Paternal grandfather

Paternal grandmother

22

NephewNiece

1 1

Son Daughter

22

GrandsonGrand‐daughter

3

Great aunt

Great uncle

3

4/27/2016

4

What is the Role of a Cancer Genetic Counselor?

• Explore the psychological impact of genetic testing

• Work closely with insurance companies

• Address genetic discrimination concerns

• Introduce medical management options 

• Talk about implications for family members

• Discuss the option of DNA banking

• Acts as a resource for the patient and family

10

d. 56 y OvCa dx 46 y

d. 45 y BrCa

BrCa

d. 53 y OvCa

Laboratories offering genetic testing for hereditary cancer

…and many more. 

4/27/2016

5

Genetic Testing is Multifaceted

• Multiple genes for a syndrome• Different testing methods

– Tumor testing– Genetic testing

• Single site analysis• Multisite analysis• Sequencing• Deletion/duplication testing• NextGeneration sequencing technologies

• New genes become available for testing• Determine most informative family member for testing• Challenges in test interpretation and variants of uncertain 

significance

13

Movement away from single gene testing and toward Next Generation Sequencing (NGS) 

multi‐gene panels

Why?• Efficient sequencing of multiple 

genes• Many genes implicated in each 

cancer– Testing multiple genes 

simultaneously can be more time efficient and more cost effective

• Overlapping clinical presentation among different hereditary cancer syndromes

– Approximately 9‐10% of BRCA‐negative patients have a causative gene mutation identified via panel testing (Ambry Genetics data)

Genes Associate with Hereditary Breast and Ovarian Cancer

Courtesy of

4/27/2016

6

Next Generation Sequencing

• Massively parallel sequencing• Create 100’s to 1000’s of reads per base pair

• Provided enhanced resolution, throughput and speed

• Generates large amounts of data quickly in a cost effective manner

• Sequence multiple genes simultaneously

• Possible to detect mosaicism

Sequencing Methodology

Sanger Sequencing

• Increased cost

• Longer read lengths

• Primer targeted full coverage of exons

Next Generation Sequencing

• Massively parallel sequencing 

Breast cancer genes

High risk genesExample: BRCA1/2, PTEN, 

TP53, CDH1, PALB2

Increases risk 10x‐20x 

Lifetime risk of breast cancer up to 80%

Often involve family history of other cancers (e.g., ovarian cancer)

Clinical testing available

Moderate risk genesExamples: ATM, CHEK2, RAD50

Increases risk 2x‐4x

Lifetime risk of breast cancer up to 20%

Clinical testing available

Low risk genes

Increases risk 1‐2x

Multiplicative effect

May account for 13‐16% of breast cancer

Clinical testing not available

Nasir, et al., 2009;  Ahmed, et al., 2009

Rare Common

4/27/2016

7

Genetic Testing

• Benefits– Provides more accurate risk of cancer moving forward for individuals 

and families– Provides information useful for medical management– Leads to cancer PREVENTION and EARLY detection of cancer– May actually relieve anxiety

• Risks– Emotional (increased fear/anxiety)– Insurance Discrimination

• State and Federal Laws

• Limitations– Genetic testing is not able to detect all causes of hereditary cancer– Continued risk for sporadic cancers– Some management strategies not proven effective

19

Genetic Information Nondiscrimination Act (GINA)

• GINA is a federal law passed in 2008 that protects individuals from genetic discrimination in health insurance and employment

– GINA prohibits employers from discriminating against employees and applicants based on genetic tests and genetic information and prohibits health insurers from restricting enrollment or adjusting premiums for health insurance on the basis of genetic information 

• For additional information: http://ginahelp.org/

20

Breast Cancer

21American Cancer Society Breast Cancer Facts & Figures 2011‐2012

Most commonly diagnosed cancer in women

2nd leading cause of cancer death in women

Risk Factors

Age

Risk increases with age

Median age at diagnosis is 61 years

Hormonal factors

Early menarche/Late menopause

Nulliparity

Hormone replacement therapy

Lifestyle

Alcohol consumption

Physical inactivity

Obesity

4/27/2016

8

How much of breast cancer is hereditary

Breast Cancer Genetics

23

52%BRCA1

32%BRCA2

16%Other* 

*Other Genes:TP53, PTEN, & others

J Med Genet 2002; 39: 225‐242Am J Hum Genet 1998; 62: 676‐689

Hereditary Familial

Sporadic

70‐80%

15‐20%

5‐10% Hereditary

Genetic Evaluation Guidelines

• Premenopausal breast cancer (<50 yrs)

• Bilateral breast cancer

• Ovarian cancer 

• Male breast cancer• Postmenopausal breast cancer with a family history of any of the above

24National Comprehensive Cancer Network and US Preventative Services Task Force

Family history:Personal history: (any one of the following)

4/27/2016

9

Breast Cancer Risk Models

• Risk assessment models can aid in patient management

• Chance of developing breast cancer– Gail model– Claus tables– BRCAPRO– Tyrer‐Cuzick (IBIS)– BOADICEA

• Chance of having BRCA gene mutation– BRCAPRO – Tyrer‐Cuzick (IBIS)– BOADICEA

25Saslow et al, Ca Cancer J Clinic 2007;57:75‐89 Bellcross Oncology Genetics 2009; 6(8): 373‐382

Hereditary Breast and Ovarian Cancer (HBOC) Syndrome

• BRCA1 & BRCA2 gene mutations• Autosomal dominant inheritance• Breast cancer

– 45‐85% lifetime risk– Risk for a 2nd primary breast cancer

• Ovarian cancer– 15‐45% lifetime risk

• Other increased cancer risk– Prostate, male breast, pancreatic, melanoma, ocular melanoma

26

AJHG. 2003:1117‐1130  Science. 2003:643‐646  J Clin Oncol. 2007:1329‐33

HBOC Medical Management

• Change in screening recommendations – National Comprehensive Cancer Network– American Cancer Society– US Preventive Services Task Force– American College of Obstetrics and Gynecology

• High risk surveillance – Annual mammogram and breast MRI

• Starting at age 25

– Semi‐annual transvaginal ultrasound and CA‐125 • Starting at age 30

• Risk reduction options– Tamoxifen for chemoprevention of breast cancer– Prophylactic mastectomy– Oral contraceptive use for chemoprevention of ovarian cancer– Prophylactic salpingo‐oophorectomy

• Decision Tool from Women with BRCA Mutation, http://brcatool.stanford.edu/brca.html

• Information for family members

27

4/27/2016

10

Patient Resources

• BrightPink – a national non‐profit focused on prevention and early detection in young women

• FORCE – a national non‐profit devoted to hereditary breast and ovarian cancer

• American Cancer Society

• National Cancer Institute

28

Impact on Your Practice

• 9% of patients in a primary care practice have a considerable family history of breast or ovarian cancer

– 63% of these patients (6% of all patients) were likely to be at especially high risk and warranted intensive evaluation

• 6.2% of a screening mammography population are considered to be at high risk of a BRCA gene mutation

29

J of Gen Int Med. 2009;24(7):822‐28Genet in Med. 2009:783‐789 Breast J. 2003:19‐25.The Open Health Services and Policy Journal. 2008;1:4‐37

30

42

7272

3848Breast 

cancer dx 35

Breast cancer dx 

47

70d. 50

Ovarian cancer dx 

49

Breast cancer dx 

42

d. 49

Breast cancer dx 

48

d. 80

74

d. 73d. 60

Case Example

4/27/2016

11

Case Example

• Lifetime risk of developing breast cancer

– 26% based on BRCAPRO Model

– 35% based on Tyrer‐Cuzick Model

• Include annual breast MRI in medical management recommendations

31

32

42

7272

3848Breast 

cancer dx 35

Breast cancer dx 

47

70d. 50

Ovarian cancer dx 

49

Breast cancer dx 

42

d. 49

Breast cancer dx 

48

d. 80

74

d. 73d. 60

Case Example

BRCA1 Mutation POSITIVE

+

BRCA1 Mutation NEGATIVE

‐

• Patient is now a TRUE NEGATIVE

• No increased risk for breast or ovarian cancer

• Medical management should include only annual mammogram

Prenatal Genetics

Samantha Stachowiak, MS, CGC

4/27/2016

12

Who should be referred for prenatal genetic counseling?

Indications

• Advanced maternal age• 35 years or older at delivery 

for singleton pregnancy• 33 years or older for multiples

• Fetal ultrasound findings indicating an increased risk for aneuploidy

• Positive screening result for aneuploidy

• Pregnancy history• Multiple miscarriages• Prior pregnancy with a 

trisomy

• Personal history• Carrier of genetic condition• Translocation carrier

• Family history• Genetic condition• Congenital anomaly

• Ancestry/Ethnicity• Carrier screening

Benefits of Seeing A Prenatal Genetic Counselor

• Assess individual risk of having a child with birth defects or a genetic condition– Learn more about birth defect or genetic condition 

• Have a conversation about testing options 

• What to expect and to prepare for the birth of a child with special needs and/or genetic condition

• Discuss pregnancy options, such as continuation of pregnancy, termination or adoption

4/27/2016

13

Referrals

Cell free DNA screening

• Also referred to as noninvasive prenatal screening (or testing)

• Screening method to identify pregnancies at increased risk for the common trisomies and sex chromosome aneuploidies

• Measures circulating cell‐free DNA from maternal serum

• Cell‐free DNA from the fetus is primarily derived from the placenta

http://www.downsyndromeprenataltesting.com/what‐exactly‐is‐maternit21‐harmony‐verifi‐panorama‐testing/

Benefits

• Can be done anytime after 10 weeks gestation

• Noninvasive

• Higher detection rates and lower false positive rates than traditional serum screening

4/27/2016

14

The NEXT Study

Norton, ME, et al. (2015) NEJM

The NEXT Study

Norton, ME, et al. (2015) NEJM

Norton, ME, et al. (2015) NEJM

The NEXT Study

4/27/2016

15

Limitations

• Non‐reportable results

• False positives

– Positive Predictive Value (PPV)

https://quizlet.com/8226119/blk‐8c‐genetics‐flash‐cards/

ACOG Committee Opinion 640

The NEXT Study

Norton, ME, et al. (2015) NEJM

4/27/2016

16

Updates in cell free DNA screening

Timeline of cell free DNA screening

Norton, ME. (2015) Am J Obstet Gynecol.

68%10%

22%

Chromosome Abnormalities

Common trisomies(T21, T18, T13)

Sex chromosomeaneuplodies

Other

Oct. 2011 Cell free DNA screening for T21 available

Feb. 2012T18 & T13 are added

Feb. 2013SCAs available

July 2015MaterniTGenome launches

Oct. 2013Microdeletions available

Microdeletion syndromes

• Missing piece of chromosome

• Common deletions screened:

– 22q11.2 deletion syndrome (DiGeorge)

– 1p36 deletion syndrome

– Cri‐du‐chat syndrome

– Prader‐Willi/Angelmansyndrome

– Wolf‐Hirschhorn syndrome 

• Often have wide range of symptoms

• Rare in general population

• Most occur sporadically

4/27/2016

17

MaterniT Genome

• Most advanced information available from NIPT

• Looking at all chromosomes

• Identifies > 95% of genome‐wide deletions or duplications ≥ 7 Mb– Resolution of a karyotype

© 2015 Sequenom

Who should get this testing?

• ACOG and SMFM do not recommend routine screening for deletions or duplications

• Clinical validation needed

Carrier screening

4/27/2016

18

Carrier Screening

• Identifying couples at risk for passing on genetic conditions to their offspring

• Depends on prevalence of condition, ancestry

• Most conditions are inherited in an autosomal recessive, or X‐linked manner

Ethnicity‐Based Carrier Screening

Guidelines: Carrier Screening 

• Cystic Fibrosis (CF): offer to all women of reproductive age/preconception

• Spinal Muscular Atrophy (SMA)– ACOG: only when family history is present

– ACMG: offer screening regardless of family history

• Fragile X syndrome: not recommended for population carrier screening– All recommend based on family history 

– ACOG adds: unexplained ID, developmental delay, autism, or primary ovarian insufficiency

4/27/2016

19

Guidelines: Carrier Screening 

– Hemoglobinopathies

• ACOG: African‐American, Mediterranean, Southeast Asian

– Ashkenazi Jewish:

• ACOG: Tay‐Sachs disease, CF, Canavan disease, familial dysautonomia

• ACMG: same as ACOG as well as Niemann‐Pick disease (type A), Bloom syndrome, Fanconi anemia group C, Mucolipidosis IV, and Gaucherdisease

– French Canadian/ Cajun: offer screening for Tay‐Sachs disease(ACOG)

Expanded Carrier Screening

• More comprehensive screening

– Advancements in technology allows screening of a large number conditions simultaneously 

• Same conditions offered to everyone (regardless of race or ethnicity)

• Ideally should be offered before conception

– Provides couples with information for reproductive decision‐making

Expanded Carrier Screening

• In a study of 23,453 people, 24% were found to be a carrier of at least one non‐mild condition– 5.2% were found to be carriers of two or more conditions

– 127 “carrier couples” were identified

Lazarin GA, et al. (2013)Genet Med

4/27/2016

20

Expanded Carrier Screening

• Take away points from this study:– ACOG & ACMG guidelines would have missed 70% of carriers that were identified

– Several severe diseases had higher carrier frequencies than expected• Smith Lemli‐Opitz syndrome carrier frequency was 1 in 68 vs 1 in 123

– Several conditions were present outside their characteristic ethnic group• 26.3% of familial dysautonomia carriers did not report Jewish ancestry

Limitations/Considerations

• Conditions screened for range in severity

• Many are rare• Screen negative results 

reduce likelihood of being a carrier but does not eliminate it

• MANY labs to choose from– Different conditions– Detection rates

• Genotyping vs Sequencing

How to Find Us

• Main GC phone line: 414‐955‐5899– Morgan Depas: 414‐805‐9036, mdepas@mcw.edu

• Email:  genetic.counseling@mcw.edu• Website: http://www.mcw.edu/Human‐and‐Molecular‐Genetics‐

Center‐HMGC/Genetic‐Counseling.htm

4/27/2016

21

How to Find a Genetic Counselor

• The National Society of Genetic Counselors website:  http://www.nsgc.org/

• The Wisconsin Genetics Website: http://www.slh.wisc.edu/genetics/index.dot

• Contact State Genetic Coordinator– 608‐267‐7148

– Contact Us tab of Wisconsin Genetics Website

61

References

• American College of Obstetricians and Gynecologists. Committee Opinion No. 640: Cell‐free DNA Screening for fetal aneuploidy. Obstet Gynecol. 2015;126:e31‐7.

• Edwards JG, Feldman G, Goldberg J, Gregg AR, Norton ME, Rose NC, Schneider A, et al. Expanded carrier screening in reproductive medicine—points to consider: a joint statement of the American College of Medical Genetics and Genomics, American College of Obstetricians and Gynecologists, National Society of Genetic Counselors, Perinatal Quality Foundation, and Society for Maternal–Fetal Medicine. Obstet Gynecol. 2015;125:653–62.

• Lazarin GA, Haque IS, Nazareth S, Lori K, Patterson AS, Jacobson JL, Marshall JR, et al. An empirical estimate of carrier frequencies for 400+ causal Mendelian variants: results from an ethnically diverse clinical sample of 23,453 individuals. Genet Med. 2013 Mar;15(3):178‐86. 

• Norton ME, Baer RJ, Wapner AJ, Kuppermann M, Jelliffe‐Powlowski LJ, Currier RJ. Cell‐free DNA vs sequential screening for the detection of fetal chromosomal abnormalities. Am J Obstet Gynecol. 2015 Dec 18. 

• Norton, ME, Jacobsson, B, Swamy, GK, Laurent, LC, Ranzini, AC, Brar, H, Tomlinson, MW, et al. Cell‐free DNA analysis for noninvasive examination of trisomy. New England Journal of Medicine. 2015; 372(17), 1589–1597.

• Tomita‐Mitchell A, Mahnke DK, Larson JM, Ghanta S, Feng Y, Simpson PM, Broeckel U, et al. Multiplexed quantitative real‐time PCR to detect 22q11.2 deletion in patients with congenital heart disease. Physiol Genomics. 2010 Sep;42A(1):52‐60.

• Yaron Y, Jani J, Schmid M, Oepkes D. Current Status of Testing for Microdeletion Syndromes and Rare Autosomal Trisomies Using Cell‐Free DNA Technology. Obstet Gynecol. 2015 Nov;126(5):1095‐9 

• Zhang H, Gao Y, Jiang F, Fu M, Yuan Y, Guo Y, & Wang W. Non‐invasive prenatal testing for trisomies 21, 18 and 13: clinical experience from 146,958 pregnancies. Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. 2015; 45(5), 530–538.

Acknowledgements

• Wisconsin Cancer Risk Program Network (WiCRPN)