GEBELİK ve EMZİRME DÖNEMİNDE İLAÇ KULLANIMI

Prof. Dr. Sebahat ATAR

Tanım

Sınaflama

Kimyasal ajanlar (civa, pestisidler, PCBs)

Virüsler (rubella, toksoplazma, CMV)

Çevresel ajanlar (alkol, sigara, kokain)

Fiziksel faktörler (radyasyon, yüksek ısı)

Maternal faktörler (diyabet, hipertermi)

İlaçlar (fenitoin, talidomid, retinoids, warfarin, DES)

Teratojenler

Gebelerin %50-%80’i vitamin dışı ilaç alıyor

%60’dan fazlasının güvenli olup olmadığı bilinmiyor

Gebelerin %8’i devamlı ilaç alması gerekiyor

Major malformasyon: %2-%3

Minör malformasyon: %7-%8

%60-%70’inin nedeni bilinmiyor.

%1’den ilaçlar sorumlu.

Center for Drug Evaluation and Research, 2005

Doğumsal anomaliler

Ölüm

Malformasyonlar

Gelişme geriliği

Fonksiyonel defektler

Teratojenik etkiler

Teratojeniklere en hassas dönem:

4.5-11 hf ( döllenme sonrası 18-60. gün)

Teratojenik eşik dozu

Az sayıda ilaç, en düşük dozla, lokal yoldan

Hayvan çalışmaları ilacın insandaki etkileri konusunda

yeterli bilgi vermez.

Misoprostol, methimazole, carbimazole, enalapril, captopril

İlaçların >%90’da teratojenik risk tam bilinmiyor.

J Womans Health 2005

Besin takviyeleri ile ilgili bilgi çok daha az.

Plazma hacmi %50 artar

Suda eriyen ilaçların düzeyinde azalma

Vücut ağırlığı ve yağ miktarı artar

Yağda eriyen ilaçlarda vücutta birikme eğilim

Albümin düzeyi azalır

Plazma protein bağlanma alanlarına hormonlar bağlanır

Serbest ilaç düzeyinde artma

Gebelikte ilaç kullanımını etkileyen fizyolojik ve farmakokinetik değişiklikler

Kalp atım hacmi artar

Böbrek kan akımı ve GF hızı artar

İlaçların böbrekler yoluyla atılımı artar

Gastrik sekresyonda azalma

Mide-barsak motilitesinde azalma

İlaç emiliminde etkilenme

İlaçların çoğu plasentadan geçer

7. hf geçiş başlar

Gebelikte ilaç kullanımını etkileyen fizyolojik ve farmakokinetik değişiklikler

Fetus ilacın etkilerine karşı daha hassas

Fetal albümin düzeyi daha düşük

Serbest ilaç oranı daha yüksek

Fetal karaciğer immatür

İlaç daha yavaş metabolize olur

Fetal böbrekler immatür

İlacın böbreklerden atılımı daha yavaş

Fetusun kan beyin bariyeri immatür

İlaç kolaylıkla beyine geçer

Kategori A:

İlacın fetus üzerine zararlı etkisinin olmadığını gösteren yeterli

çalışma var

vitaminler, levotiroksin, ..

Kategori B:

Hayvan çalışmalarında fetal risk yok, insanda yeterli çalışma

yok, veya

Hayvan çalışmalarında fetus üzerine zararlı etki gösterilmiş,

insan çalışmalarında zararlı etki olmadığını gösteren yeterli

çalışma var.

Penisilin, sefalosporin, makrolit antibiyotikler

FDA ilaç kategorileri

Kategori C:

Hayvan çalışması yok, veya

Hayvan çalışmasında fetal risk gösterilmiş, insanlarda

yeterli çalışma yok

Faydalı etkisinin olası riskinden daha fazla olduğuna

inanılıyorsa verilebilir

İlaçların 2/3’ü bu grupta

Albuterol, zidovudine, lamivudine, nifedipine, beta

blokörler, ciprofloksasin

Kategori D:

Fetus üzerine zararlı etkisi var.

Sistemik kortikosteroidler, fenitoin, karmazepin,

lityum, spiranolakton, ACE inhibitörleri, metotreksat

Kategori X

Gebelikte kullanılmaları kontrendike

Oral kontraseptifler, aminopterin, isotretinoin,

radyoizotoplar

İlacın alındığı gebelik dönemini dikkate almaz

Hayvan çalışmaları teratojenik etki ile ilgili

güvenilir bilgi vermeyebilir

Thalidomide embriyopatisi

Sistemik kortikosteroidlerin kullanımı

FDA sınıflamasının olumsuz yanları

Talidomide faciası 1956 yılında kullanıma girdi

Sedatif, hipnotik, antiemetik

Hayvan çalışmalarında risk yok

1956-61 arasında , 46 ülkede 10 000 den fazla

bebek anomalili doğdu

1961’de kullanımdan geri çekildi

İlaçların lisans almasından önce çok sıkı

testler ile kontrolünü zorunla hale getirdi

İlaç Zararlı etkisi ACE Böbrek anomalileri

Statinler Fetal anomali

Androjenler Maskulinizasyon

Carpamazapine Fetal ölüm, zeka geriliği, anomali (kalp, genitalya, vb)

Coumadin Kemik ve kıkırdak deformiteleri, zeka geriliği, görme

Folik asit antagonistleri Düşük, anomali

Leflunomide, talidomid Ekstremite anomalileri

Lityum Kardiyovasküler anomaliler

Phenytoin Fetal hidantoin sendromu (IUGR, dismorfik yüz, yarık dudak-damak, parmak uçlarında hipoplazı, kalp anomalisi

Streptomisin, kanamisin ototoksisite

Tetrasiklin İskelet anomalileri, dişte kalıcı leke

Valproik asit İUGR, kalp anomalileri, sipina bifida

İsoretionin Düşük, anomali

Analjezikler (salisilat, asetaminofen)

Erken gebelikte düşük riskinde artış

Fetal gastroşizis riskinde artış olabilir

Duktus arteriozis erken kapanma riski

CLAPS çalışması, 1994

Düşük doz aspirin, anomali riskinde artış yok

Gebelikte sık kullanılan ilaçlar

Endometazin

Hidramnioz tedavisi ve tokoliz amaçlı kullanılır

Duktus arteriozusta erken kapanma ve YD da

pulmoner hipertansiyon neden olabilir

34. hf önce kesilirse risk yok

Diğer olmusuz etkileri.

İntraventriküler kanama

Nekrotizan enterokolit

Bronkopulmoner displazi

Teratojenik etkileri yok

Kronik kullanımda YD da çekilme sendromu

YD da solunum depresyonu

NST’de sinüzoidal kalp ritmi

Narkotik analjezikler (morfin, meperidin, kodein, propoxyphene)

Ergotamin

1. trimestir kullanında NTD riski

Uterusta kasılma

Fetal bradikardi

Uterin kan akımında azalma

Sumatriptan

Anomali riskinde artış yok

Antiemetikler (doxylamine, piperazine, phenothiazine,

metoclopramide, chlorpromazine, ondansetron)

Fetal anomali riskinde artış yok

H2 reseptör antagonistleri (ranitidine)

Fetal anomali riskinde artış yok

Proton pompası inhibitörleri (omeprazol)

Fetal anomali riskinde artış yok

Dekonjestanlar (pseudoephedrine, phenylephrine,

phenilpropanolamine, Oxymetazoline, Xylometazoline

Fetal anomali riskinde artış yok

Cetrizine, astemizole, fexofenadine, chromoly

sodium, ethanolamine, piperinide, butyrophenone,

piperazine deriveleri

Fetal anomali riskinde artış yok

Loratadine

Fetal etkisi ile ilgili yeterli veri yok

Antihistaminikler

Dextromethorphan

Anomali riskinde artış yok

Narkotik içerenler

Uzun süreli kullanımda çekilme sendromu ve

solunum depresyonuna neden olabilir

Alkol içerenler

Kısa süreli kullanımda olumsuz etkisi yok

Antitussifler (öksürük kesiciler)

Guaifenesin

Sık kullanılır, anomali riskinde artış yok

İyot içerenler

10. hf sonra kullanılmamalı, fetal guatr riski

Espektoranlar

Digoksin

Plasentadan kolayca geçer, fetal olumsuz etkisi yok

Gebede kalp yetmezli, atrial fibrilasyon, flatter,

supraventriküler taşikardi ted, fetal aritmilerde k.

Antiaritmikler

Quinidine

Antiaritmik, fetal olumsuz etkisi yok

Lidocaine, procainamide

Plasentadan geçerler; fetal anomali riskinde artış yok

Kalp ilaçları

Amiodarone

Ciddi aritmilerin tedavisinde kullanılır.

10. hf sonra verildiğinde fetus ve yenidoğanda

hipotiroidizme neden olabilir

Kalp ilaçları

Verapamil

Antianjinal, antihipertansif, antiaritmik

Ekstremite defektleri ve hipertrofikkardiyomyopati riskinde artış

Uterin kan akımında azalma,

Digoksin ile birlikte kullanıldığında kardiakdepresyon, YD da kardiak arrest neden olabilir

Hayatı tehdit eden ciddi durumlarda, son seçenekolarak kullanılır.

Metildopa

Gebelikte HT olgularında en sık kullanılan ilaç

Fetal olumsuz etkisi yok

Hidralazine

Fetal olumsuz etkisi yok

Sodyum nitroprusside

Fetal karaciğerde siyanür birikimine yol açabilir

Clonidine

Alfa adrenerjik antagonist; fetal olumsuz etkisi yok

Antihipertansifler

Beta blokörler

Uzun süreli kullanımda IUGR ve YD da hipoglisemi riski

YD da geçici hafif hipotansiyon ve beta blokaja neden

olabilir

Kalsiyum kalan blokörleri

Nifedipine: erken gebelikte kullanıldığında ekstrimite

defekti ve fetal kayıp riskinde artış

Antihipertansifler

ACE inhibitörleri

Gebelikte kontrendike

ACE inhibitör fetopatisi

böbrek perfüzyonunda azalma,

oligohidramnioz,

akciğer hipoplazisi,

ekstremite kontraktürleri

Tiazid

YD da trombositopeni, kanama, elektrolit bozuklukları

Furosemide

Plasentadan geçer. Fetusta IUGR, YD da PDA riski

Spironolakton

Antiandrojenik, erkek ratlarda feminizasyon, dişi ratlarda cinsel olgunlaşmada gecikme

Fetal etkisi ile ilgili yeterli veri yok

Diüretikler

Acetazolamide

Kemirgenlerde ekstremite defekti riskinde artış

İnsanlarda bu etki gösterilememiş

Diüretikler kalp yetmezliği veya AC ödemi gibi

durumlarda, yararının riskinde fazla olacağına

inanıldığında verilir.

Diüretikler

Varfarin

Plasentadan kolayca geçer

İlk trimestirde kullanımı kontrendike

Varfarin embriyopatisi. İlk 10 hf içinde kullanımda

Ufak burun

Yüzün orta kısmında hipoplazi

Vertebra ve femur epifizlerinde nokta tarzı

kalsifikasyonlar

İskelet anomalileri

Gelişme geriliği

Diğer sistem anomalileri

Antikoagülanlar

Heparin

Büyük molekül yapısına sahip, plasentadan

geçmez

Fetal anomali riski yok

Gebede osteopeniye neden olabilir

Antiepileptikler

Phenytoin

Fetal hidantoinsendromu (%5-%10)

Kraniofasiyal anomaliler

Hipoplazik tırnak ve falankslar

IUGR

Yarık damak/dudak

Kalp anomalileri

Carbamazepine (%1-2)

Fetal hidantoinsendromu

NTD

Valproat (%1-2)

NTD

Lamotrigine

Diğer antikonvülsanlara göre düşük risk

Fenobarbital (%10-%20)

Yarık damak/dudak

Kalp anomalileri

Üriner sistem anomalileri

Antiepileptikler

Tek ajan ile tedavi %3-%4

İki ajan ile tedavi %5-%6

Üç ajan ile tedavi %10

Dört ajan ile tedavi %25

Epilepsi tedavisi alanlarda anomali sıklığı

Beclomethasone, prednisone

Fetal olumsuz etkisi yok

Triamcinolone

Hayvan çalışmalarında teratojen

Epinephrine ve terbutalin

Fetal olumsuz etkisi yok

Teofilin

Fetal olumsuz etkisi yok

Astım tedavisi

Tiroid hastalıklarında tedavi

Propiltiourasil

Fetal guatr ve hipotiroidi riski

Fetal anomali riski yok

Methimazole

Skalp defektleri

Özefagus ve chonalatreziye yol açabilir

Thyroxin

Plasentadan geçmez

Anomali riski yok

Potasyum iodide, sodyum iodide

Tiroid cerrahisi veya tiroidkrizinde kısa süreli kullanılabilir

Uzun süreli kullanımda YD da guatr riski

Antineoplastik ilaçlar

Hepsi D grubu

Konjenital anomaliler

Gelişme geriliği

Hayat kurtarıcı durumlarda verilebilir

Hormonlar

Androjenler

Dişi fetusta maskulinizasyon

Testosteron ve anabolik steroidler

İlk trimestir kullanımda labio-skrotal füzyon

Geç gebelikte kullanıma phallusta büyüme

Medroksiprogesteron asetat

Ratlarda dişi fetusda virilizasyon

Erkek fetusda feminizasyon

İnsanlarda bu etki gözlenmemiş

Hormonlar

Danazol

Kliterusda büyüme

Labial füzyon

Ürogenital sinüs anomalileri

Oral kontraseptifler

Anomali sıklığında artış yok

Norethindrone

Dişi fetusta maskulinizasyon %1

Hormonlar

Hormonlar -DES

Dişi fetus

Vajinal clear cell adenocarcinoma

Cervikal ektropion

vajinal adenosis

Hipoplastik, T şeklindeuterus

Erkek fetus

Epididim kisti

Mikrofallus

İnmemiş testis

Testiküler hipoplazi

Hipospadias

Diazepam Hayvanlarda teratojenik (kemirgenlerde yarık damak,

ekstremite ve diğer anomaliler)

İnsanda teratojenik etkisi tartışmalı

Uzun süreli kullanımda YD da depresyon ve çekilme semptomları

Lityum tuzları Ebstein anomalisi

YD da diyabetes insipidus, hipotiroidi, hipoglisemi

Psikotropik ilaçlar

Seçici serotonin gerialım inhibitörleri

Fetal anomali ve fetal kayıp riskinde artış yok

Trisiklik antidepresanlar

Fetal anomali riskinde artış yok

Phenothiazin

Teratojenik etkisi minimal

Psikotropik ilaçlar

Vitamin A günlük önerilen doz 5000 IU

Isoretinoin

En güçlü teratojenik ajanlardan birisi

İlk üçay kullanıma yüksek oranda kayıp ve malformasyon oranında 26x artış ile birlikte

Tretinoin

Lokal kullanım teratojenik değil

Retinoid (vitamin A deriveleri)

Antibiyotikler

FDA kateorisi

Penicillins B

Cephalosporins B

Tetracyclin D

Aminoglicozides C/D

Kloramfenikol C

Makrolidler antibiyotikler (eritromisin) B

Klindamisin B

Sulfonamid B

Nitrofurantoin B

Vancomycin C

Kinolones C

Tuberküloz ilaçları güvenli

Clotrimazole, nystatin, Lokal kullanımı gebelikte güvenli

Fluconazole Tek doz oral kullanım anomali riskinde artışa neden olmaz

Fluconazole, Parenteral yüksek dozda anomali (yarık damak, kalp

anomalileri) riskinde artış ile birlikte

Griseofulvin Teratojenik , gebelikte kullanılmaz

Antifungallar

Zidovidine (AIDS ted) Gebelikte güvenli

Acyclovir (herpes ted) Gebelikte güvenli

Ribavarin Teratojenik, gebelikte kullanılmaz

Idoxuridine, gangcyclovir, Mamivudine, nevirapine, Indinavir, vb Gebelikte kullanım ile ilgili yeterli veri yok.

Antiviraller

Metronidazole (trichomonas, amebiasis ted)

Gebelikte kullanımı güvenli

Chloroquine (sıtma ted)

Gebelikte kullanımı güvenli

Mefloquine,

2. ve 3. trimestirde ölü doğuma neden olabilir

Antiparazitik ilaçlar

GEBELİKTE SİGARA İÇİLMESİ

FETAL ETKİLERİ

Erken doğum

Fetal gelişme geriliği

Düşük doğum ağırlığı

Ani infant ölümü

Yarık damak/dudak

PASİF İÇİÇİLİK

Ani infant ölümü

Bebekte kulak enf

Bebekte solunum sist hast

Bronşit

Astim

ANNEYE İLİŞKİN KOMPLİKASYONLAR

Plasenta previa

Zarların erken açılması

Dekolman plasenta

Dış gebelik?

Düşük?

Kanser gelişimi (AC, Cx, pankreas, mesane, böbrek)

Erken menopoz

Kalp damar hastalıkları

Akciğer hastalıkları

GEBELİKTE SİGARA İÇİLMESİ

ABD’de oranı: %16.5 (gebelik), %29 (gebe değil)

Ülkemizde %10-%20 civarında

Gebelikte sigarayı bırakma: %30-%60

Doğumdan sonra sigaraya başlama: %70

Sigarayı bırakma girişimleri başarılı

Eşi de sigarayı bırakmalı

Gebelik, sigarayı bırakmak için yüksek motivasyon kaynağı

GEBELİKTE SİGARA İÇME

ABD’de oran: %11.8/%2.9 (normal alım/aşırı alım)(Gebelikte)

%53/%23,6 (Gebelik dışı)

ABD’de önemli önlenebilir doğumsal anomali ve gelişim defekti nedeni

Güvenli olarak alınabilecek bir düzey yok

FETAL ETKİLERİ

Doğumsal anomali -Düşük

IUGR -Mental retardasyon

Davranış bozuklukları -Erken doğum

İntraventriküler kanama

GEBELİKTE ALKOL ALIMI

Kraniyofasiyalanomaliler

Filtrum hipoplazisi-agenezisi

Geniş üst dudak

Basık burun kökü

Mikrognati

Mikroftalmi

Kısa burun

Kısa palpebra

• Mental retardasyon

• Davranış bozuklukları

• Beyin defektleri

• Kalp anomalileri

• Spinal defektler

Gebelikte yapılması güvenli aşılar

Tetanoz Kuduz

Grip Hepatid B

Pnömokok Meningekok

Gebelikte aşılama

Gebelikte aşılama

Gebelikte kontrendike

aşılar

Kızamık

Kızamıkçık

Kabakulak

Varicella

Sarı humma

Gebelikte yapılması

önerilmeyen aşılar

Polio

Tifo

Emzirmede ilaç kullanımı

Emzirmede

kontrendike ilaçlar

Sitotoksik ilaçlar

Radyoaktif bileşimler

Uzun süreli ergotamin

Tetrasiklin

kloramfenikol

Meprobamat

Klortalidon

INH

Bromokriptin

Lityum

İyot ve türevleri