Gastrointestinal Sistem

Mikrobiyotası

Dr.Hasan Özen

Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi

Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı

Gastroenteroloji, Hepatoloji ve Beslenme Ünitesi

1. Ulusal İnsan Mikrobiyatası ve Sağlığımıza Etkileri

8-9 Aralık 2016, Ankara

Ana hatlar

• Gastrointestinal sistem özellikleri

• GİS mikrobiyotası genel bilgiler

• GİS mikrobiyotası oluşması ve gelişimi

– Oluşmasında önemli olan etmenler

– Yaşa göre değişim

• Önemi

• Son sözler

• “All disease begins in the gut.”

Hippocrates

• Can boğazdan gelir (geçer)

Atasözü

• Can boğazdan gider (çıkar)

İntestinal mukozal immün sistem

B hücresi aktivitesinin %80’i,

T hücrelerinin %60’ı

1-Oral tolerans

2-Komensal bakterilere tolerans

İnsan mikrobiyotası

• Bakteriler, Archaealar

• Virüsler

• Funguslar

• Parazitler

GİS mikrobiyota

• 1.000 (35.000?) tür, 7.000 suş; Bacteroides ve

Firmicutes baskın

• İnsandaki toplam hücre sayısından 10 kat fazla

hücre, ve

• Toplam insan genomundan en az 100-150 kat daha

fazla gen

• İnsandan çok mikrop muyuz?

• Büyüme ve olgunlaşmayla birlikte değişir

• Mikrobiyotanın zenginliği (fazla tür sayısı) sağlıklı

olmak durumuyla ilişkilidir.

• Kişiler arasında farklılıklar vardır.

Gastrointestinal sistemin rakamsal

kolonizasyonu

Toplam bakteri sayısı (cfu/ml)

mide 0-103

jejenum 0-105

ileum 103-107

kolon 1010-1013

Bağırsak florasının bileşimi

Zararlı/patojenik etkiler

Lactobacilli

Eubacteria

Bifidobacteri

Sağlığı destekleyen

fonksiyonlarPs-Aeruginosa

Proteus

Staphylococus

Veillonellae

Enterococci

E. coli

Streptococci

Bakteroidler

Clostridia

toksinlerin

üretimi:

ishal/

konstipasyon,

enfeksiyonlar,

kanser,

karsinojenlerin

üretimi

intestinal

çürüme

zararlı

bakterilerin

büyümesinin

yavaşlatılması

immün

fonksiyonların

stimülasyonu

sindirime

ve/veya

besinlerin

absorbsiyonu-

na destek

vitaminlerin

sentezi

2

4

8

Sayı/g dışkı (Log 10 skala)11

Gibson & Roberfroid, 1994

Bağırsak florasının ana işlevleri

1- Metabolik:

sindirilemeyen besinlerin fermantasyonu (enerji eldesi)

kısa-zincirli yağ asidi sentezi (enerji eldesi, pH↓, su emilimi)

vitamin K ve B üretimi

iyonların (Ca, Mg, Fe) emilimi

safra asidi biyotransformasyonu

Bağırsak florasının ana işlevleri

2- Trofik:

epitel hücrelerinin çoğalmasının ve farklılaşmasının kontrolü,

immün sistemin gelişmesi ve dengesi,

3- Koruyucu: Patojenlere karşı koruma (bariyer etkisi)

reseptörlere bağlanmak için m.o.larla yarışma

müsin (bakteri adezyonunu engeller) üretimi

besin için m.o.larla yarışma

antimikrobiyal maddelerin üretilmesi

anjiyogenezis

konakçı immünitesinin uyarılması/düzenlenmesi

Mikropsuz hayvanlar

• Gut Associated Lymphoid Tissue (GALT) yetersiz gelişir

• Peyer plakları daha az, daha küçüktür ve germinal merkezleri

yoktur ve T hücre zonları küçüktür.

• Bağırsak dendritik hücre sayısı azdır.

• T ve B hücre fonksiyonları yetersiz gelişir.

• Fermentasyon ürünü SCFA oluşmaz (regülatör T hücrelerinin

oluşumu için kritiktir.)

• Lamina propriada IgA, plazma hücresi veya CD4+ hücre yoktur,

• İntraepitelyal lenfositler (CD8+) çok azdır.

• Tek bir mikroorganizma ile kolonizasyon dahi birçok işlevi

düzeltir.

• TLR 2, 4, ve 5 ekspresyonu daha yüksek

• Mikrobiyota’sı azaltılmış sıçanlarda dalak B hücresi ve

mezenterik LN CD4+ T hücresi azdır. Bu T hücreleri daha fazla IL4

ve daha az IFN-γ ve IL-17 üretir (Th2 tipi immünite)

Bağırsak florası için 2 kritik dönem

1. Doğumdan hemen sonrası

2. Anne sütünden kesilme dönemi

Current Opinion in Biotechnology 2010, 21:149–156

Bağırsak florasanın gelişimi

doğum 4. gün 4-6. aylar

maternal

intestinal/vajinal

flora, çevre

florası ile oral

aşılama

20. gün

beslenmenin etkisi

Sütten kesme:

olgun floraya geçiş

mama ile beslenme:

çeşitli bakterilerin bulunduğu flora

anne sütüyle beslenme:

bifidus ağırlıklı bir flora

çeşitli bakterilerin

bulunduğu flora

Doğum

öncesi

aseptik

Stark & Lee, 1982; Orrhage & Nord, 1999; Harmsen ve ark., 2000

Fekal floranın yaşla birlikte değişimi

Üç yaşına doğru erişkine yakın şeklini alır.

Çocukluk ve genç erişkinlerde hala değişiklikler görülebilir

Yaşlandıkça bifidobakteri ve Firmicutes oranı azalırken Proteobakteriler ve Staphylococ

oranı artarMitsuoka, 1976

Bağırsak florasının gelişimi

• Vajinal doğan bebekler: vajinal flora

– Doğumda fakültatif anaeroblar; Staphylococus sp., E.coli, Firmicutes

– Erken dönemde (oksijen azalır) anaeroblar; Bifidobacteria, Bacteroides, Corynebacterium, Staphylococcus, Propionibacterium spp.

• Sezaryen ile doğanlar: deri florası

– Anaerob kolonizasyonunda gecikme

– Enterobakteriler

– Gram-negatif mikroorganizmalar

– Staphylococcus, Prevotella, Propionibacterium spp.

– Çeşitlilik azdır

• Emzirme – mama

– Anne sütü; laktobasiller ve bifidobakteriler (%90)

– Mama; daha çeşitli, enterobakteriler ve gram negatifler hakim

• Sütten kesme dönemi

– Erişkin yapısına benzemeye başlar; daha az E.coli ve Clostridium, daha çok Bacteroides ve gram pozitif anaerob koklar.

• Erişkinler

– Bacteroides, Clostridium, Fusobacterium, Eubacterium, Ruminococcus, Peptococcus, Bifidobacterium

Bağırsak mikrobiyotasının değişimi

• Erken yaşlardaki mikrobiyota üç yaşından itibaren

polisakkarit yıkımı, vitamin sentezi, xenobiyotik yıkımı

gibi fonksiyonları olan erişkin tipine dönüşür.

• Hastalıklar, diyet değişiklikleri, antibiyotik tedavisi gibi

durumlar bebeklerde mikrobiyotada ani değişikliklere

neden olabilir.

• Yaşlandıkça enterobakteri oranı artarken bifidobakteri

oranı azalır.

• 100 yıldan fazla yaşayanlar daha az yaşayanlardan,

evinde yaşayan yaşlılar huzurevinde yaşayanlardan

daha farklı mikrobiyotaya sahiptirler.

• Coğrafik bölgelere göre de kompozisyon

değişmektedir.

Bağırsak mikrobiyotası-yaşla değişimi

(Japonya)

BMC Microbiology (2016) 16:90

Diyetin etkisi

Hayvansal gıda (yüksek yağ,

az fiber)

• Safra-toleran mo artar;

Alistipes, Bilophila,

Bacteroides

• Firmicutesler azalır;

Roseburia, Eubacterium

rectale, Ruminococcus

bromii

• Artmış Bilophila

wadsworthia (sülfit-

indirgeyici)

Bitkisel gıda (çok fiber,

düşük yağ)

• Bacteroidetes artar

• Artmış Faecalibacterium

prausnitzii, Prevotella,

Xylanibacter

• Azalmış Firmicutes

Bağırsak mikrobiyotası

• Bacteroides enterotipi; hayvansal protein ve

doymuş yağ tüketenlerde sık

• Prevotella enterotipi; karbonhidrat ve basit

şeker tüketenlerde sık

• Ruminococcus enterotipi

GİS mikrobiyotası neden önemlidir?

• Yenidoğan döneminde bağırsak mikrobiyotası

ile immün sistem birbirlerini etkiler.

• Bu dönemde immün sistemin modülasyonu

sonraki yaşamdaki immün yanıtları belirlemede

önemli bir rol oynar.

• Daha fötal yaşamda anneden geçen LPS,

bakteri metabolitleri gibi ögeler etkili olabilirler.

• Prenatal anneden bebeğe komensal bakteri

geçişi; amniyotik sıvı, plasenta ve mekonyumda

bakteri gösterilmiştir.

İntestinal mukozal immün sistem

B hücresi aktivitesinin %80’i,

T hücrelerinin %60’ı

1-Oral tolerans

2-Komensal bakterilere tolerans

Gİ immün sistem

• Doğal (innate) immün yanıt

• Öğrenilmiş (adaptive) immün yanıt

• Diğer;– Mide asidi

– Bikarbonat

– Mukus

– Enzimler

– Epitelyal bütünlük

– Peristaltik hareket

– Antimikrobiyal peptidler; defensin, katelisidin

– Diğer,

İmmün modülasyonda hedefler;

1. Mukozal savunma işlevleri

2. Hücresel savunma

3. Lokal/sistemik enflamasyon

Pro

ceed

ing

s o

f the

Nu

trition

So

cie

ty (2

010), 6

9, 3

81

–389

Immunity & Ageing 2013, 10:31

Enf.kontrolü

IFN-γ

B.fragilis

IL-5 ve 13

IL-17,21,22

IL-10,35

Otoimmün hast

İmmün tolerans

SFB

SFB; segmented/short filamantöz bakteri

Clostridium

NF-kappa B: DNA transkripsiyonunu, sitokin üretimini ve hücre yaşamını kontrol eder.

Değişik uyarılara yanıtı düzenler. Yanlış düzenlenmesi kanser, inflamatuar ve otoimmün

hastalıklar, septik şok, viral enfeksiyonlar ve immün sistemin hatalı gelişimine neden olur.

İmmün sistem ve mikrobiyota ilişkisi

Toll-like reseptör, nod-like reseptör, T regületör hücreler, T folliküler helper hücreler

GİS mikrobiyota• Bağırsak-beyin ekseni; stresle başa çıkma

• Obezite

• Diyabet

• Enfeksiyonlara yatkınlık ve korunma

• İrritabıl bağırsak sendromu

• Kardiyovasküler sağlık

• Multiple skleroz

• Parkinson

• Alzheimer

• Otizm, depresyon

• GİS hastalıkları; IBS, IBD, NAFLD, kolon Ca

• Alerjik hastalıklar

• Kanserler

• ……………….

Bağırsak mikrobiyotasını değiştirme

yöntemleri

• Fecal mikrobiyota transplantasyonu

• Prebiyotikler

• Probiyotikler

• Postbiyotikler

Sonuç• İmmün sistemin düzenlenmesi için yaşamın ilk günlerindeki

bağırsak florası önemlidir

• En sağlıklı flora emen bebeklerde gelişir

• Bağırsak mikrobiyotası ve mukoza arasındaki etkileşimin bozulması patolojik potansiyel klinik sorunların oluşumu açısından patolojik bir durumdur.

• Normal bağırsak emilim ve immünolojik fonksiyonları için bağırsak epiteli ve mukoza-ilişkili immün sistem arasında yakın, iyi bir şekilde organize edilmiş ilişkiler olmalıdır.

• Komensal bağırsak mikrobiyotası bağırsak homeostazisiiçin majör bir modülatördür.

• Bağırsak florasının bifidojenik özelliğinin ileri yaşlarda korunması da bir çok hastalıktan korunmada ve hastalıkların tedavisinde önem taşımaktadır

Kaynaklar

• Ruemmele FM, ve ark. JPGN 2009;48:126–41.

• Lomax AR, ve ark. Br J Nutr 2009;101:633–58.

• Raes M. Pediatr Allergy Immunol 2010:21: e377–e385

• Marques TM, ve ark. Curr Opin Biotech 2010;21:149–56.

• Barcly AR, ve ark. JPGN 2007;45:569–76,

• Szajewska H. Early Human Development 2010;86:S81–S86

• Chehade M, Mayer L. J Allergy Clin Immunol 2005;115:3-12.

• Chang C, Lin H. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 30

(2016) 3e15

• Rakoff-Nahoum S, Nature 2016;533(7602): 255–259

• Li D ve ark. Biotechnology Advances 34 (2016) 1210–1224

• Odamaki et al. BMC Microbiology (2016) 16:90

• Kumar M, et al. Nutrition and Healthy Aging 4 (2016) 3–16

• Odamaki et al. BMC Microbiology (2016) 16:90

• Jandhyala SM, et al. World J Gastroenterol 2015 August 7; 21(29): 8787-

8803