Szegedi Tudományegyetem, Áltlaános Orvostudományi Kar, Bôrgyógyászati és AllergológiaiKlinika (igazgató: Dobozy Attila dr., egyetemi tanár)

Wegener-granulomatosisWegener-granulomatosis

GARACZI EDINA DR., OLÁH JUDIT DR., BATA ZSUZSANNA DR., VARGA ERIKA DR.,KOROM IRMA DR., KISS MÁRIA DR., HUSZ SÁNDOR DR., DOBOZY ATTILA DR.

ÖSSZEFOGLALÁS

A szerzôk egy 46 éves férfibeteg esetét ismertetik, akinekkórelôzményében közel 1 éve fennálló ismétlôdô magaslázzal járó chronicus otitis media, ízületi fájdalom, fo-gyás, mindkét oldali neuritis optici és a jobb oldali orbitatumor szuszpíciumával történt exenterációja szerepelt.Felvételének indokát gyógyszer indukálta vasculitis aller-gica képezte. Kivizsgálása során aktív gyulladásra utalólaboratóriumi eredményeket találtunk, melyek az anamné-zissel együtt Wegener-granulomatosis fennállását vetettékfel. A Wegener-ganulomatosis irányában elvégzett immu-nológiai kivizsgálása erôs c-ANCA pozitivitást igazolt, aszövettani kép a klinikai diagnózist megerôsítette. A beve-zetett cyclophosphamid és prednisolon terápia mellett abeteg remisszióba került.

Kulcsszavak:Wegener-granulomatosis - ANCA - vasculitis

allergica

SUMMARY

We report a case of a 46-year old man, who presentedwith a one-year old history of recurrent fever, chronicotitis media, joint pain, weight loss, bilateral opticneurititis and with a right orbit exenterated because of asuspected tumor. He was admitted to our department for adrug induced allergic vasculitis. The clinical symptomssuggested Wegener-granulomatosis and the immuno-logical examination revealed c-ANCA pozitivity. Thediagnosis was supported with histological examinations.In accordance with the diagnosis cyclophosphamid andprednisolon therapy was administered, that resulted in theremission of the symptoms.

Key words:Wegener-granulomatosis - ANCA - allergic

vasculitis

1952-ben Zeek és mtsai. az érintett erek mérete alapjáncsoportosította a necrotizáló vasculitiseket. Az AmericanCollege of Rheumatology Criteria (ACR, 1990) tartal-mazza a vasculitisek definícióját, elnevezését és csoporto-sítását. 1992-ben a Chapel Hill-i Konferencia (CHC) defi-niálta az immundiagnosztikai markerek jelentôségét avasculitisek diagnózisában (pl. ANCA pozitivitás Wege-ner-granulomatosisban). 1993-ban jelent meg a WorkingClassification, mely az etiológia, a klinikai tünetek, a szö-vettani jellemzôk, az érintett erek mérete, valamint a labo-ratóriumi eltérések figyelembe vételével csoportosítja acutan vasculitiseket (4, 5). A beosztás alkalmas a cutanvasculitisek csoportosítására és a diagnózis felállítására.

A Wegener-granulomatosis (WG) a felsô és alsó lég-utakat, a vesét, ritkábban (35–50%) a bôrt érintô granulo-matosus vasculitis. Tüdô és szem érintettséggel, illletvearthritisszel társulhat. A betegek átlagos életkora 25-55 év,férfi dominancia jellemzi. Influenzaszerû prodromalis tü-neteket követôen súlyos általános állapot kíséretében is-métlôdô felsô légúti hurut (rhinitis, sinusitis, otitis, bron-chitis) valamint veseérintettség (focalis nephritis, necroti-záló glomerulonephritis) alakulhat ki. A bôrelváltozások

elsôsorban facialisan jelentkeznek (orrsövény, lágy száj-pad, szájnyálkahártya), gyakran pyoderma gangraenosum-nak imponáló ulcusok formájában. Bôrtünetek testszerteritkán fordulnak elô: a kiserek érintettsége esetén legjel-lemzôbb léziók a purpurák és a papulák, a nagyobb erekérintettségekor pyoderma gangraenosum-szerû fekélyekjelentkeznek.

Esetismertetés

A 46 éves férfibeteg igen elesett, lázas állapotban, sürgôsséggel ke-rült felvételre klinikánkra. Elsô vizsgálatakor a jobb orbita medialisalsó zugában lévô, szabálytalan alakú, mélyre penetráló, 2x3 cm át-mérôjû, necroticus szélû, destruáló, pust ürítô, fájdalmas fekély voltszembetûnô (1. ábra) a testszerte, legkifejezettebben az alsó végta-gokon szimmetrikusan jelentkezô, számtalan, színes gombostûfej-nyitôl érményiig terjedô, lividvörös, haemorrhagiás jellegû, helyen-ként bullosussá és erodálttá vált palpábilis purpurák mellett (2. áb-ra). Felvételét megelôzôen ismétlôdô lázat, ízületi fájdalmat, fejfá-jást panaszolt a beteg, amire otthonában Algopyrint és Augmentintszedett. A sürgôs felvételt indokló bôrtünetek hátterében gyógyszerindukálta allergiás vasculitist véleményeztünk.

Korábbi anamnézisében csaknem 1 éve fennálló, ismétlôdô, ma-gas lázzal, influenzaszerû tünetekkel járó kétoldali középfülgyulla-dás szerepelt, a középfülbe emiatt mindkét oldalon tubust helyeztek.

163

BÔRGYÓGYÁSZATI ÉS VENEROLÓGIAI SZEMLE 77. ÉVF. 4. 163–167.

Felvételét megelôzô fül-orr-gégészeti kontroll vizsgálaton észlelték,hogy gennyes váladék ürült a tubusokból, ezért Augmentin terápiá-ban részesült. Szintén 1 évvel ezelôtt, hirtelen kialakult látásromlásés mindkét oldali opticus neuritis miatt szemészeten is kezelték,ahol Medrol szedés hatására a jobb szem látása javult, azonban a balszem, részben a korábbi sérülése miatt, tompalátó maradt. Fél évvelkésôbb hirtelen kialakuló, a jobb orbitát teljes egészében kitöltô szö-vetmassza miatt, tumorgyanúval, a jobb orbita exenterációja történt.A szövettani diagnózis gyulladásos pseudotumor volt. A beteg amúlt évben körülbelül 20 kg-ot fogyott.

Rutin laboratóriumi vizsgálatok során anaemiát (hemoglobin: 121g/l), leukocytosist (10,6 G/l), thrombocytosist (614 G/l), gyorsultsüllyedést (85 mm/h) találtunk. CRP: 174 mg/l, procalcitonin: 0,23ng/l, AST: 50 E. A jobb orbita gennyes folyamatából, valamint a kö-zépfülben levô tubusokból Staphylococcus aureus tenyészett.

A lábszáron levô lézióból szövettani vizsgálat történt (3. és 4. áb-ra). Sorozatmetszeteken a felszínt borító hám necrosis, illetve ne-crobiosis jeleit mutatta, az irháról levált. A dermis felsô harmadában

lévô kiserek fala megvastagodott, bennük gócosan fibrinoid necrosislátszott, PAS festéssel az érlumenekben thrombusokat lehetett kimu-tatni. A dermisben mélyebben fekvô erek falában is fibrinoid elha-lást észleltünk, itt az érfalakban és perivascularisan lymphocytákat,neutrophil granulocytákat és leukocytoclasis jeleit láttuk. Granulo-maképzôdés nem volt. DIF vizsgálattak a kiserek falában granulárisimmunkomplex depozíciót lehetett kimutatni az IgG és IgM és C3konjugátumokkal. A látottak kisér-necrosissal járó vasculitisnek fel-letek meg.

A vasculitis allergica hátterében kiváltó okként a felvételét meg-elôzôen szedett Augmentin, illetve az ízületi fájdalmakra és fejfájás-ra bevett Algopyrin szerepe merült fel. Lymphocyta transzformációstesztet végeztünk a szóba jövô gyógyszerekkel, és Algopyrinnel po-zitív eredményt kaptunk.

Figyelembe véve az anamnézisben szereplô orbita folyamatot, aközépfül és melléküregek érintettséget, az 1 év óta fennálló felsôlégúti hurutos panaszokat, valamint a laboratóriumi vizsgálatoknálészlelt aktív gyulladásra utaló paramétereket, Wegener-granuloma-

tosis fennállásának lehetôségemerült fel.

Immunológiai kivizsgálásaerôs c-ANCA pozitivitást iga-zolt (1:20 hígítás; INOVA Di-agnostics, Inc., USA) Az im-munglobulinok szintje normáltartományban volt, parapro-teint nem találtunk. ANF: ne-gatív. Fehérje ELFO: albu-min: 38 g/l (46%); α1: 6%;α2: 18,2%;

ß: 15,1%; γ: 14,7%: Egyébimmunológiai eltérést nem ta-láltunk.

A vesefunkciós vizsgálatokminimálisan beszûkült vese-funkciót igazoltak: serum kre-atinin: 88-85-88 µmol/l; krea-tinin clearance: 46,2-64,5-117,9; 24 órás gyûjtött vize-letben mért összfehérje: 7-16-12 mg/dl. Addis szám: fvs:2,6*106; vvt: 1,4*106; hyalin:negatív.

A Wegener-granulomatosisirányában elvégzett képalkotóvizsgálatok közül a mellkas-és orrmelléküreg röntgen ésCT vizsgálat, valamint a hasi

164

1. ábraA jobb orbita medialis-alsó zugában destruáló, pust ürítôfekély, lencsényi palpábilis purpurák, helyenként pörkkel

fedett erosiok

3. ábraA jobb lábszár területérôl vett biopsziában

a dermis felsô harmadában lévô kiserek falában fibrinoidnecrosis (HE)

2. ábraA lábszárakon szimmetrikusan fájdalmas, palpálható purpurák és haemorrhagiás

bennékû vesiculák

ultrahang vizsgálat kóros eltérést nem mutattak. Schüller-felvételena mastoidalis sejtek légtartalmának csökkenése volt látható. A kopo-nya CT felvételen az orbita hátsó részétôl distálisan a rágóizmok te-rületén, szimmetrikusan, fôleg azonban a jobb oldalon, az epipha-rynxot is elfoglaló, lágyrész denzitású, amorf szerkezetû elváltozásvolt megfigyelhetô. Koponya MRI vizsgálat a jobb orbita hátsó ré-szétôl lefelé terjedôen, a jobb sinus maxillarisban és környezetébenjelintenzív területeket írt le, melyet az alapbetegséggel összefüggô-nek véleményeztek (5. ábra).

Feltételezett diagnózisunk miatt a jobb oldali exenterált szem-golyó és a lágyrészek ismételt szövettani vizsgálata történt, melysorozatmetszeteken a granulomatosus vasculitis fennállását iga-zolta. A szemgolyóban, lágyrészeiben és izomzatában érgyulladásvolt látható, amely elsôsorban a capillarisokat és a venulákat érin-tette, azokat destruálta. A folyamat a szemhéjat, a corneát és anervus opticus csonkot is involválta. Az elülsô resectios vonalbana gyulladásos beszûrôdésben óriássejtes komponens jelent meg. Alobosodás angio-centrikus, granulomatosus jellegû volt, így a lá-tott kép alapján felállított diagnózis a necrotizáló Wegener-granu-lomatosis.

A Wegener-granulomatosisnak megfelelôen napi 100 mg cyclo-phosphamid és 70 mg prednisolon terápiát vezettünk be, a pyogenfelülfertôzôdés miatt célzottan Sumetrolimot adtunk. 3 héttel késôbbaz orbita folyamat regrediált, a fekély pörkösödést mutatott, agennyes váladékozás megszûnt. A lábszáron pevô purpurák regredi-áltak, újabb léziók nem jelentek meg. A bevezetett terápia mellett aCRP értéke (42 mg/l) csökkent, 6 héttel a kezelés elkezdése után ac-ANCA IF gyengén pozitív volt.

Megbeszélés

A Working Classification szerint a vasculitis allergica (ne-crotizáló venulitis) a kiserekre lokalizálódó vasculitisekközé tartozik. A granulomatózus vasculitisek – köztük aWegener-granulomatosis – nagyobb ereket érintenek. Be-tegünknél e két típusú vasculitis együttes elôfordulásátészleltük. Az allergiás vasculitis hátterében Algopyrin ér-zékenységet igazoltunk, mely a granulomatosus vasculitispathogenesisében nem játszott szerepet.

Immunpathomechanizmus (Coombs-Gel) alapján I. tí-pusú túlérzékenységi reakció jellemzô az allergiás angi-

tisekre [urticaria vasculitis,Churg-Strauss granulomatosis(CSS)], II. típusúak az ANCApozitív vasculitisek [WG, CSS,polyarteritis nodosa (PAN)],mikroszkópikus poliarteritis(MPO). III. típusú immun-komplex mediált reakciók: ne-crotizáló vasculitis, Henoch-S-chönlein-purpura, cryoglobuli-naemia és a PAN IV. típusú túl-érzékenységi reakció jellemzôaz óriássejtes vasculitisekre (ar-teritis temporalis, Takayasu-be-tegség) (2).

A vasulitis allergica típusosklinikai képe – az alsó végtago-kon szimmetrikusan megjelenôpalpabilis purpurák – betegünk-nél is megfigyelhetô volt. Kivál-tó oka leggyakrabban gyógy-szerallergia, tumor, fertôzésvagy bakterális gócfertôzés.

165

5. ábraKoponya MRI vizsgálat: a jobb sinus maxillarisban és a környezetében jelintenzív

területek, a jobb orbita exenterált

4. ábraA dermisben mélyebben fekvô erek falában

fibrinoid elhalás (A), perivascularisan lymphocyták,neutrophil granulocyták és leukocytoclasis

jelei (B) (HE)

Hisztológiailag a post-capillaris venulák fibrinoid necrosi-sa, a neutrophilek infiltrációja és leukocytoclasis jellemzi.III. típusú immunkomplex mediált vasculitis, melyben aTh2 citokinek (IL-10, IL-6) túlsúlya jellemzô.

Az anti-neutrophil cytoplasma antitestek a neutrophilgranulocyták és monocyták különbözô cytoplasmaticusalkotói ellen termelt immunglobulinok (Ig). Cytoplasmati-cusan elhelyezkedô c-ANCA jellemzô WG, MPO, PAN,CSS esetén, perinuclearis ANCA (p-ANCA) pozitivitáselôfordulhat SLE-ben vagy MPO-ban. IgA-ANCA jellem-zô Henoch-Schönlein-purpurában (mesangialis IgA lera-kódás), IgM-ANCA Goodpasture-syndromában (lineárisIgM depozíció a basalmembran mentén). x-ANCA (atípu-sos ANCA) colitis ulcerosa, autoimmun hepatitis, primersclerotizáló cholangitis esetén fordul elô (2).

A c-ANCA pozitív vasculitisre jellemzô, hogy nincs im-munkomplex depozíció az érintett szervben: „pauci-im-mune”. Az immunglobulinok IgM (fôleg tüdôvérzések-ben) vagy IgG1, 3, 4 típusúak lehetnek. Az Ig-ok a keringôneutrophilek felszíni Fcg receptorához kötôdve a neutro-phil granulocyták apoptózisát váltják ki. Az apoptotikusneutrophilek macrophagokat aktiválnak, a folyamat soránkülönbözô citokinek (IL-8, TNFα), lipidmediátorok(LTB4, PGE2) termelôdnek, toxikus oxigén gyökök sza-badulnak fel, melyek szerepet játszanak az érfal károsodáskialakulásában (2, 9). A macrophagok epitheloid sejtekké,óriássejtekké alakulnak, létrehozva az erek falában lévôgranulomatózus gyulladást. A reakcióban CD4+ TH1 sej-tek által termelt citokinek túlsúlya jellemzô (IFNγ, TNFα,IL-1ß, IL-12), elsôsorban magas IFNγ termeléssel (3, 6, 8,10). A citokin probilból kiemelnénk a TNFα magas szint-jét, amely az utóbbi évek terápiás próbálkozásainak egyiktámadáspontja.

A Wegener-granulomatosis ~90%-ban c-ANCA pozitív,az antitest titere a betegség lefolyásával jól korrelál (2).Az antigen az esetek több mint 90%-ban a proteinase 3,körülbelül 3%-ban a myeloperoxydase ellen termelôdnekIg-ok (11, 12, 13). Laboratóriumi eltérések közül az anae-mia, leukocytosis, thrombocytosis, gyorsult süllyedés,magas CRP érték jellemzi. Arckoponya röntgen az arc-csontok destrukcióját, mellkas röntgen felvétel pulmona-ris infiltráció fennállását igazolhatja.

Betegünk kivizsgálása során erôs c-ANCA pozitivitást,magas CRP értéket, anemiát, leukocytosist, thrombocyto-sist, gyorsult süllyedést találtunk. Koponya CT és MRIvizsgálat centrofaciális érintettséget igazolt, a mellkas CTvizsgálat a tüdôben eltérést nem írt le. A vesefunkció vizs-gálatok minimálisan beszûkült vesefunkciót mutattak.Fül-orr-gégészeti vizsgálat a WG manifesztációját véle-ményezte az érintett szervekben. A jobb oldali exenteráltszemgolyó revideált szövettani vizsgálata is a necrotizálógranulomatosus vasculitis diagnózist támasztotta alá.

Tekintve, hogy a WG súlyos, szisztémás kórkép, a java-solt terápia az idôben elkezdett, élethosszig tartó immun-szuppresszív kezelés. A kombinált cyclophosphamid (2mg/kg) és prednisolon (1 mg/kg) kezelés mellett a beteg-ség letalitása az utóbbi években jelentôsen csökkent. Ve-se- és tüdôérintettség esetén methotrexat kezelés javasolt,

a terápiás spektrumban szerepel még cholorambucil, aza-thioprine vagy intravénás immunglobulin adása, illetveplazmaferezis végezhetô. Enyhe szervi érintettség esetén,korai stádiumban és remisszióban trimethoprim/sulfame-toxazol fenntartó terápia választható. Az utóbbi évekbeninfliximabbal (a-TNFα monoclonalis chimera antitest)közöltek sikeres eredményeket cyclophosphamidra nemreagáló WG esetekben. Kezdô dózisban 2 hetente adott 5mg/kg dózisú infliximab komplett vagy parciális remisszi-ót eredményezett cyclophospamid rezisztens esetekben(1,7). A betegség prognózisát a vese- és a tüdôérintettséghatározza meg. Megfelelô immunszuppresszív terápiamellett a túlélés ma már ~90%/2 év.

Betegünknél napi 100 mg cyclphosphamid és 70 mgprednisolon terápiát vezettünk be és a tenyésztési eredmé-nyek alapján célzottan Sumetrolimot adtunk. A kezeléshatására az orbita folyamat regrediált, az aktív gyulladástjelzô laboratóriumi paraméterek értéke (CRP, c-ANCA)csökkent, a beteg közérzete fokozatosan javult.

Köszönetnyilvánítás

Köszönjük dr. Kardos Lilla fôorvosnak (IMC, Szeged) a képalkotóeljárásokban, és dr. Ormos Jenô professzornak (SZTE, PathologiaiIntézet) a hisztológiai értékelésében nyújtott segítségét.

IRODALOM

1. Bartolucci, P., Ramanoelina J., Cohen, P., et al: Efficacy of theanti-TNF-alpha antibody infliximab against refractory systemicvasculitides: an open pilot study on 10 patients. Rheumatology(Oxford) (2002) 41, 1126-1132.

2. Csernok, E., Gross, W. L.: Primary vasculitides and vasculitisconfined to skin: clinical features and new pathogenic aspects.Arch. Dermatol. Res. (2000) 292, 427-436.

3. Csernok, E., Trabandt, A., Muller, A., et al: Cytokine profiles inWegener’s granulomatosis: predominance of type 1 (Th1) in thegranulomatous inflammation. Arthritis Rheum. (1999) 42, 742-750.

4. Ghersetich, I., Commacchi, C., Jorizzo, J. L., et al: Proposal fora working classification of cutaneous vasculitis. Clin. Dermatol.(1999) 17, 499-503.

5. Jorizzo, J. L.: Classification of vasculitis. J. Invest. Dermatol.(1993) 100, 106S-110S.

6. Komocsi, A., Lamprecht, P., Csernok, E., et al: Peripheral bloodand granuloma CD4(+)CD28(-) T cells are a major source of in-terferon-gamma and tumor necrosis factor-alpha in Wegener’sgrnaulomatosis. Am. J. Pathol. (2002) 160, 1717-1724.

7. Lamprecht, P., Voswinkel, J., Lilienthal, T., et al: Effectivenessof TNF-alpha blockade with infiliximab in refractory Wegener’sgranulomatosis. Rheumatology. (Oxford) (2002) 41, 1303-1307.

8. Ludviksson, B. R., Sneller, M. C., Chua, K. S.c et al: Active We-gener’s granulomatosis is associated with HLA-DR+CD4+Tcells exhibiting an unbalanced Th1-type T cell cytokine pattern:reversal with IL-10. J. Immunol. (1998) 160, 3602-3609.

9. Moosig, F., Csernok, E., Kumanovics, G., et al: Opsonization ofapoptotic neutrophils by anti-neutrophil cytoplasmic antibodies(ANCA) leads to enhanced uptake by macrophages and increa-sed release of tumour necrosis factor-alpha (TNF-alpha). Clin.Exp. Immunol. (2000) 122, 499-503.

10. Popa E. R., Franssen, C. F., Limburg, P. C., et al: In vitro cyto-kine production and proliferation of T cells from patients withanti-proteinase 3-and antimyeloperoxidase-associated vasculitis,in response to proteinase 3 and myeloperoxidase. ArthritisRheum. (2002) 46, 1894-1904.

166

11. Rarok, A. A., Stegeman, C. A., Limburg, P. C., et al: Neutrophilmembrane expression of proteinase 3 (PR3) is related to relapsein PR3-ANCA-associated vasculitis. J. Am. Soc. Nephrol.(2002) 13, 2232-2238.

12. Schonermarck, U., Lamprecht, P., Csernok, E., et al: Prevalenceand spectrum of rheumatic diseases associated with proteinase3-antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) and myelope-roxidase-ANCA. Rheumatology. (Oxford) (2001) 40, 178-184.

13. Van der Geld, Y. M., Tool, A. T., Videler, J., et al: Interferenceof PR3-ANCA with the enzymatic activitiy of PR3: differences in patients during active disease or remission ofWegener’s granulomatosis. Clin. Exp. Immunol (2002) 129,562-570.

Érkezett: 2003. IV. 3.Közlésre elfogadva: 2003. VII. 18.

167

BETADINE 1/2 OLDALAS HIRDETÉS!!!