gamapatias monoclonales

GAMMAPATIAS MONOCLONALES

DR. JOSE LOPEZ FUENTES R2MI

TUMOR DE CELULAS PLASMATICAS DE LA MEDULA OSEA CON EXCESIVA PRODUCCION DE PROTEINA MONOCLONAL

GAMMAPATIA DISGAMMAGLOBULINEMIA DISGLOBULINEMIA DISCRSIA DE CELULAS PLASMATICAS

GLOBULINAS

GRUPOS DE GAMAGLOBULINAS

ALFA -1

ALFA-2

BETA

GAMMA

ALBUMINA

Proteína total: 6.4 a 8.3 g/dL

Albúmina: 3.5 a 5.0 g/dL

Alfa-1 globulina: 0.1 a 0.3 g/dL

Alfa-2 globulina: 0.6 a 1.0 g/dL

Beta globulina: 0.7 a 1.2 g/dL

Gammaglobulina: 0.7 a 1.6 g/dL

PROTEINAS SERICAS

RELACION A/G

García-Sanz R, et al, Mieloma Múltiple, Med Clin (Barc). 2007;129(3):104-15.

o Incidencia mundial: 3 a 4 casos por cada 100 000 habs.

(86 000 casos/año)

Neoplasias del adulto

• 1%

Neoplasias hematológicas

• 5-20%

European Journal of Cancer (2013) 49, 1374-1403.

EPIDEMIOLOGIA

Becker N. Epidemiology of multiple myeloma. Recent results in Cancer research. DOI: 10.1007/978-3-540-85772-3_2 .

Hombres Mujeres

1.7 1.2 1.2 0.9

EPIDEMIOLOGIA


NIVEL MUNDIAL

ASPECTOS GENERALES

Media diagnostico 63 años

2:1

Incapacitante e incurable

70% se presenta con lesiones osteolítica

60-70 % con anemia al diagnostico

20% cursan con insuficiencia renal

Mayor mortalidad primeros 2 meses tx.

Guía de Práctica Clínica Diagnóstico y Tratamiento del Mieloma Múltiple. México: Secretaría de Salud, 2010

ESTADISTICAS EN MEXICO

Dirección General de Información en Salud (DGIS). Base de datos defunciones 1979- 2008. Proyecciones de la población en México CONTEO2005 1990-2012. Sistema Nacional de Información en Salud (SINAIS).

Tirado y Mohar, Cancerología 2 (2007): 109-120* Fuente: Globocan 2002 World Health Organization.

Constituye 1% de neoplasias

13% de los canceres hematológicos

Incidencia 5.6 casos por cada 100 000 personas

Media de edad al diagnostico de 70 años

35% de los paciente s < 65 años26% entre 65 y 74 años 35% < 75 años

Altekruse SF, Kosary CL, Krapcho M, et al. SEER cancer statistics review, 1975- 2007. Bethesda, MD: National Cancer Institute.

CELULAS PLASMATICAS:

LINFOCITOS B TERMINALMENTE DIFERENCIADOS

EXPRESA CD 38

MENOS DEL 3-5% DE CELULAS NUCLEADAS EN MO

LOCALIZADA EN LOS CORDONES MEDULARES

BAZOGANGLIO LINFATICOMEDULA OSEA

PIEL INTESTINO

FORMA OVALADA Y TAMAÑO 12-15 um

CPOS DE RUSSEL: GRANULOS de Ig DE 2-3 um

J. Exp. Med. 2011, 208, 2591–2598

CARACTERISTICAS DE LAS CELULAS DEL MIELOMA

Los Anticuerpos Moléculas producidas por los Lf-B ante la presencia de un Ag, y destinadas a unirse a él

PUEDEN

PERMANECER ADHERIDOS A LA MEMBRANA DE LOS LINFOCITOS B SER LIBERADOS HACIA LA SANGRE

ESTRUCTURA

Formadas por 4 cadenas de aminoácidos con forma de Y unidas por puentes di-S:• 2 cadenas H (pesadas): ≈ 400 aas• 2 cadenas L (ligeras): ≈ 200 aas

CADENAS PESADAS- LIGERAS

ESTRUCTURA

• El TALLO:• Formado por las cadenas H• Contiene COOH-terminales en su base

• Las 2 RAMAS:• Formadas por cadenas H y L• Finalizan con los grupos NH2-terminales

• BISAGRA o zona de bifurcación:• Con puentes di-S que dan plasticidad a la mol.

• 1 REGIÓN CONSTANTE:• tallo + ambas ramas

• 2 REGIONES VARIABLES:• extremos de las ramas• son el sitio de unión al Ag

(=PARATOPO)

Paratopos

Bisagra

IgGIgAIgMIgDBJNS

Tipos de mieloma

IgG50-60%

IgA30%

BJ15%

Niels W.C. Diagnosis and Risk Stratification in Multiple Myeloma. Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014) 791–813


FACTORES DE RIESGO

COMPORTAMIENTO DE ENFEREMEDAD EN POBLACION UK

Myeloma (C90), Average Number of New Cases per Year and Age-Specific Incidence Rates, UK, 2009-2011

INCIDENCIA POR EDAD

Brit J Cancer 2011;105(11):1795-803.

TENENCIA DE INCIDENCIA EN EL TIEMPO

Lifetime risk was calculated by the Statistical Information Team at Cancer Research UK, 2012.

BMC Cancer 2010;10:74.

GAMAPATIA MONOCLONAL DE SIGNIFICADO INCIERTO

Mayo Clin Proc 2010;85(10):933-42.

N Engl J Med 2011;364:1046-60.

Anomalías Cromosó

micas temprana

s

Alteraciones en la recombinación de las CH de las Ig

Resistencia a los medicamentos

Inactivación de CDKN2A y CDKN2C

Interacción célula plasmática-estroma alterada

BIOLOGIA MOLECULAR

INTERACCION ENTRE CELULAS PLASMATICAS Y MO EN MIELOMA

N Engl J Med 2011;364:1046-60.


Mayo Clin Proc 2010;85(10):933-42.

DEFICINICIONES GAMAPATIA MONOCLONAL

GMSI

la prevalencia es del 3,2% en pacientes con 50 años o más y 5,3% de las personas con 70 años o más.

American Journal of Hematology, Vol. 89, No. 10, October 2014

CRITERIOS DIAGNOSTICOS GMSI

Proteína serica monoclonal < 3gr/dl

Clona en MO de células plasmáticas < 10%

Ausencia de daño a órgano blanco (CRAB )

Condición asintomáticaDetectada en estudios de rutinaRiesgo de transformación a mieloma Seguimiento prolongado

An. Med. Interna (Madrid) v.23 n.11 Madrid nov. 2006

MIELOMA QUIESCIENTE / OCULTO / ASINTOMATICO

CRITERIOS DIAGNOSTICOS MM QUIESCIENTE

Proteína serica monoclonal (IgG o IgA)> 3gr/dl

Clona en MO de células plasmáticas 10% - 60%

Ausencia de daño a órgano blanco (CRAB ) que pueda ser atribuido a proliferación de células plasmáticas

1970 – 1995 SEGUIMIENTO

DURACION 26 AÑOS (2131 PERSONAS-AÑO)

276 PACIENTES CON CRITERIOS DE MIELOMA ASINTOMATICO

CLINICA MAYO

OBJETIVO PRIMARIO FUE LA DETERMINACION DE PROGRESION A MIELOMA MULTIPLE ACTIVO

total de pacientes = 3549 (entre 1970-1995)•276 (8%) criterios completos para mieloma quiescente

•media de edad al diagnostico= 64 años

•solo 8 pacientes (3%) < 40 años

•171 (62%) HOMBRES •108 (38%) MUJERES

N Engl J Med 2007;356:2582-90.


N Engl J Med 2007;356:2582-90.

RESULTADOS -85% de pacientes con MMA fallecieron (media de seguimiento 11.6 años)-158 pacientes (57%) desarrollaron MM activo con sobreviva posterior a diagnostico de 3.4 años-5 pacientes (2%) desarrollaron amiloidosis

-la probabilidad de progresión a MM activo o amiloidosis 51% a 5 años 66% a 10 años 73% a 15 años

-el riesgo global de progresión:10 % por año (primeros 5 años)3% por año (siguientes 5 años)1% próximos 10 años

FACTORES DE RIESO DE PROGRESION

proporción de células plasmáticas de la médula ósea

Nivel en suero de componente monoclonal

nivel de proteína en el diagnóstico.

Isotipo IgANivel de proteina M en

orina


n engl j med 356;25 www.nejm.org june 21, 2007



N Engl J Med 2011;364:1046-60.

oTumoración de células plasmáticas aislada

oLa mandíbula, hueso ilíaco, vértebras, costillas, fémur proximal y escápula son los sitios más frecuentemente afectados.

oEn las imágenes se presenta como una lesión solitaria, osteolítica, expansiva, con compromiso de la cortical y frecuentemente asociada a masa de partes blandas.

PLASMOCITOMA SOLITARIO

CRITERIOS DIAGNOSTICOS PLASMOCITOMA

Biopsia con lesión solitaria de hueso o tejidos blandos y evidencia de expansión celular clonal

Medula ósea sin evidencia de expansión clonal

Estudio óseo normal con resonancia de columna y pelvis (excepto plasmocitoma)

Ausencia de daño a órgano blanco


MIELOMA MULTIPLE

CRITERIOS DIAGNOSTICOS MM ACTIVO

En ausencia de CRAB; AMO con > 60% de células plasmáticas

Clona en MO de células plasmáticas > 19% o plasmocitoma

Evidencia de daño a órgano blanco (CRAB +) atribuido a proliferación celular

Afección orgánica

•1o Lesiones óseas•2o Anemia •3o Dolor óseo•4o Daño renal•5o Hipercalcemia

Practice guidelines in Oncology 2014 (NCCN guidelines, version 2.2014)Palumbo A., Anderson K. Multiple Myeloma. N engl j med 364;11; march 17, 2011

AFECCIÓN ORGÁNICA

Lesión ósea 80%

Anemia 73%

Dolor óseo 58%

Daño renal 40%

Hipercalcemia 33%

Hiperviscosidad

6%

Otros…

AFECCION ORGANICA AL MOMENTO DEL DIAGNOSTICO

oOsteolisis más frecuente que el dolor óseo: 80% de los casos• En el resto lesiones

microscópicas

o imágenes osteolíticas en sacabocado sin esclerosis periférica

o Localizadas en huesos con gran cantidad de médula ósea: • Cráneo, columna vertebral,

costillas, pelvis, epífisis proximales de huesos largos

o Osteopenia u osteoporosis grave: Fracturas patológicas (columna vertebral)


LESIONES OSEAS

Torrijos A. Protocolo diagnóstico de las lesiones osteoblásticas y osteolíticas. Medicine. 2006;9(60):3922-3926

LESIONES OSEAS


oSíntoma más típico y frecuente: 60-80% al dx.

oRelacionado con el movimiento, ausente en la noche

oColumna vertebral, esternón, costillas o zona proximal de extremidades

oOrigen: lesiones óseas o fracturas patológicas


ANEMIA

o Severidad:• 25 leve, 50% moderada y 25% grave

o Causa multifactorial

• Disminución eritropoyetina por ↑ citocinas proinflamatorias

• Invasión de médula ósea

• Lesión renal asociada

• Déficit de B12 y/o folatos, quimioterapia, efecto diluyente de hiperproteinemia plasmática


DAÑO RENAL

o25 a 30%

oCausa multifactorial

o Eliminación de cadenas ligeras de Ig (proteinuria de Bence Jones): riñón de mieloma

o Hipercalcemia, hiperuricemia, deshidratación, IVUs de repetición

o Hiperviscosidad, amiloidosis, infiltración tumoral

Hiperviscosidad

o Raro 7-8% en el MM

• Relacionado con concentración de paraproteina

• Mas frecuente con IgA.

TRIADA:oftalmológicas

neurológicas

diátesis hemorrágica

Valor normal= 1.4-1.8 cp

Revista Cubana Hematología, Inmunología y Hemoterapia. 2013;29(3):259-271

Síndrome de hiperviscosidad en pacientes con mieloma múltiple

• Los síntomas aparecen cuando la componente M exceden 50 grs/l (4cp)

Síndrome de hiperviscosidad en pacientes con mieloma múltiple

Estudio retrospectivo- descriptivo

31 pacientes con MM (2007-2011)

Se tomaron en cuenta las siguientes variables:

edad gammaglobulinassexo componente monoclonalcolor de piel viscosidad serica manifestaciones clínicas tratamiento Hb resultado de Tx VSGalbumina Prots totales

METODO:


RESULTADOS

Predominio del sexo masculino.Color de piel blanca

Media de edad 61 años (31-89 años )

Anemia VSG acelerada > 100 mm/h

Infiltración MO 63.5%HiperproteinemiaHipoalbuminemia

HipergammaglobulinemiaVS media de 2.93 cp

Paraproteina predominante: IgG- k (51.6 %) n= 16IgA- k (22.6%) n= 7IgG - l (16.1%) n= 5IgA – l(9.7 %) n=3

SHV (solo 4 pacientes <<12.9>>)3 Px M= IgA- k1 Px M= IgA- l


Manifestaciones del síndrome de hiperviscosidad en pacientes con MM


Gammaglobulina, componente monoclonal, VS , en pacientes con MM y SHV


Promedio de viscosidad serica según componente monoclonal


EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS:

Biometría hemática y médula ósea:

Estudio citomorfológico de MO: obligado en dx de MMPresencia de plasmocitos

Infiltrado superior al 10%

Morfología heterogénea (diferentes grados de maduración)

Biopsia de MO: grado de infiltración tumoral

información pronostica

Anemia en mas del 50% Elevación de la VSG

(>50mm/hr)

Fenómeno de Rouleaux:

Apilamiento en hematíes en frotis (Hipergammaglobulinemia)

Plasmocitos en frotis: raro enf avanzada / descartar leucemia de células plasmáticas

García-Sanz R, et al, Mieloma Múltiple, Med Clin (Barc). 2007;129(3):104-15


PARAMETROS ELECTROFORETICOS

Proteinograma: Detección e identificación en suero y/u orina de una Ig monoclonal

Método de elección: Electroforesis

Detección y cuantificación

García-Sanz R, et al, Mieloma Múltiple, Med Clin (Barc). 2007;129(3):104-15.

α1 α2 β γ

+ -Albúmina

Globulinas

Mobility

Am

oun

t of

pro

tein

Hipergamaglobulinemia

Vs


Parámetros electroforéticos:

Análisis de orina

Recolección de orina de 24 horas => electroforesis

Proteinuria de Bence Jones100% mielomas BJ60% del resto de los mielomas

Identificación de anticuerpos frente a kappa o lambda

Detección de cadenas libres en suero

Serum free light chain: FLC

Anticuerpos monoclonales que detectan cadenas ligeras libres de forma específica

Útil en dx y seguimiento de mielomas BJ y no secretores, amiloidosis AL y GMSI



Estudios especiales:

InmunofenotipoDiagnóstico, pronóstico y seguimiento terapéutico

Estudios de contenido de ADNAnomalías en contenido55-60% anomalías clonales en contenido (aneuploidías), generalmente

hiperploidíasPronóstico

Citogenética y biología molecularLas más frec traslocaciones del cr 14q32 (40%): yuxtaposción del gen de la

cadena pesada de Ig frente a diversos genes

Ganancia del brazo largo del cr 1 (50%)



Estudios de imagen:

Radiografía convencionalLesiones osteolíticas en

sacabocado

Destrucciones parciales o insuflaciones de plasmocitomas óseos.

Serie ósea metastasica

García-Sanz R, et al, Mieloma Múltiple, Med Clin (Barc). 2007;129(3):104-15

Practice guidelines in Oncology 2014 (NCCN guidelines, version 2.2014)Palumbo A., Anderson K. Multiple Myeloma. N engl j med 364;11; march 17, 2011

ESTADIO I (67 MESES)ESTADIO II (26 MESES)ESTADIO III (33 MESES)

ESTADIO I (INDICE DE SUPERVIVENCIA DE 62 MESES)

ESTADIO II (INDICE DE SUPERVIVIENCIA DE 44 MESES)

ESTADIO III (INDICE DE SUPERVIVENCIA DE 29 MESES)

PRONOSTICO:

RiesgoAlto

(20%)Estadío ISS II o III

Células malignas contienen la translocación t(4;14) o la delección

del(17p13) SUPERV.2 años

Intermedio(60%)

No englobado en riesgo alto o bajoSUPERV.7 años

Bajo(20%)

ISS I o IIEdad menor a 55 años

Células de mieloma no contienen t(4;14), del(17p13), o ganancia en el

1q21 SUPERV.

≥10 años

Wee-Joo Chng .IMWG Consensus on Risk Stratification in Multiple Myeloma Leukemia (26 August 2013) | doi:10.1038/leu.2013.247

TABLA DE ESTADIFICACION DE RIESGO DEL MIELOMA

TABLA DE ESTADIFICACION DE RIESGO DEL MIELOMA

RIESGO ESTANDAR RIESGO INTERMEDIO RIESGO ALTO

Trisomia (hiperploidia) T (4;14) 17p delecccion

T (11;14) T (14;16)

T (6;14) T (14;20)


Tratamiento de soporte

Tratamiento dolor óseo

Analgésicos (Escala analgésica de la OMS)

Radioterapia (local)


PRIMER ESCALONAINE y derivados: aspirina, ibuprofeno, diclofenaco, ketorolaco.

Otros: acetaminofén , dipirona).

SEGUNDO ESCALONOpioidesdébiles: Tramadol, codeína, hidrocodonaa , dihidrocodeínaa ,

oxicodonaa a dosis bajas, dextropropoxifeno ,propoxifeno , y buprenorfina

TERCER ESCALONOpioides

fuertes: Morfina, hidromorfona, metadona, fentanilo, , oxicodona de liberación retardada, heroína, levorfanol


Complicaciones óseas

Xifoplastía vertebroplastíaRestauración de altura del

cuerpo vertebralMejora del dolor y función en

columna

Fractura de huesos argosEstabilización y posterior

radioterapia

Falla renal

Prevención con rehidratación, alcalinización y administración de quimioterapia

Corregir hipercalcemia

Evitar nefrotoxicos

Hemodiálisis o diálisis peritoneal si necesario



Hipercalcemia

Hipercalcemia moderada: rehidratación líquidos orales

Moderada a grave: Rehidratación intravenosa y furosemide si es necesarioInfusión de líquidos 2-4ml/kg/hr sol fisiológica

Grado C, nivel III evidencia

Valorar inicio de bifosfonatos o cambio a uno de mayor potenciaÁcido zoledrónico 4mg iv para 15 minutos DU

Grado A, nivel IB

CalcitoninaCano-Castellano R y col. Guías mexicanas de diagnóstico y recomendaciones terapéuticas para mieloma

múltiple Hematología 2010; 11(1): 40-62


Anemia

Transfusión si sintomática o hemoglobina <8 g/dlMantener en 10 g/dl

idealmente

EPO: MM mas ERC

Infecciones:

Tratamiento habitual para fiebre y neutropenia

Uso de antibióticos de amplio espectro evitando nefrotóxicos

Cano-Castellano R y col. Guías mexicanas de diagnóstico y recomendaciones terapéuticas para mieloma múltiple Hematología 2010; 11(1): 40-62

Complicaciones infecciosas:

S. Pneumoniae, Haemophylus Influenzae y E. Coli

Se recomienda:

Profilaxis ordenada rígida por 3 meses:

timetoprim con sulfametoxazol 3 veces a l semana

aciclovir 400 mg VO cada 12 hrs (5-7 dias)

itraconazol 200 mg cada 24 hrs (5-10 dias)

Inyección IV de inmunoglobulina (infecciones que pongan en riesgo la vida)

MANEJO FARMACOLOGICO

ESTADIO I MIELOMA ASINTOMATICO

No se recomienda manejo

ESTADIO II MIELOMA SINTOMATICO(CRAB II-III)> 65 años

Combinacion de melfalan / prdnisona (std tx)

Bortezomib /melfalán-prednisona también significativamente más altas tasas de supervivencia obtenidos y tasas de remisión comparable a la conseguida con dosis altas terapia y de células madre de trasplante [I, A]

La lenalidomida combinada con dosis bajas dexametasona también produce una mejor respuesta y en general las tasas de supervivencia, y es bien tolerado, incluso en pacientes> 65

TERAPIA DE CONSOLIDACION

Talidomida- incrementa las tasas de remisión completa y prolonga la supervivencia libre de progresión.

duración optima del tratamiento para mantenimiento prolongado se desconoce

El rol de agentes novedosos se encuentra en evaluación

MANEJO DE RECAIDA

El régimen inicial puede ser nuevamente utilizado de manera efectiva.

Bortezomib + dexametasona

Lenalidomina + dexametasona

Agentes novedosos

Cano-Castellano R y col. Guías mexicanas de diagnóstico y recomendaciones terapéuticas para mieloma múltiple Hematología 2010; 11(1): 40-62

La cantidad de proteína M proporciona una medida de la masa tumoral del paciente y es útil en el seguimiento del curso de la enfermedad

ESTADIO II MIELOMA SINTOMATICO(CRAB II-III)<65 años

Altas dosis de quimioterapia seguidas de TACM ([II, B].)

TERAPIA DE INDUCCION:

Dexametasona (evitando alquilantes)

(Talidomida / Bortezomib / dexametasona)

El melfalán 200 mg i.v. / m2 es el régimen de preparación antes trasplante autólogo [II, B].

Progenitoras de sangre periférica células deben utilizarse como la fuente de células madre, en lugar de hueso

RESPUESTA A MANEJO

Electroforesis en suero y orina

REMISION COMPLETA:

AMO < 5%ausencia de componente m (suero y orina)evaluación de cadenas libres (oligosecretora)

REMISION PARCIAL MUY BUENA:

desaparición del componente M o reducción > 90%

inmunofijacion +

REMISION PARCIAL:

> 50% de reducción componente M (suero)>50% de reduccion de componenete M en orina

24 hrs

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