funkce, regulace a sekrece glukokortikoidů
DESCRIPTION
Jan Burian 2.LF UK 18.4.2011 Kruh 7. Funkce, regulace a sekrece glukokortikoidů. Úvod. Kůra nadledvin – žláza s vnitřní sekrecí, produkuje steroidní hormony – glukokortikoidy, mineralokortikoidy , androgeny Vznikají biosyntézou z cholesterolu - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
FUNKCE, REGULACE A SEKRECE GLUKOKORTIKOIDŮ
Jan Burian2.LF UK18.4.2011Kruh 7
Úvod Kůra nadledvin – žláza s vnitřní sekrecí,
produkuje steroidní hormony – glukokortikoidy, mineralokortikoidy, androgeny
Vznikají biosyntézou z cholesterolu Hlavním fyziologicky významnými
glukokortikoidy jsou kortizol a kortikosteron (7:1)
Glukokortikoidy umožňují přednostní energetické využití bílkovin a tuků. Ve svalech, kostech a tukové tkáni mají katabolický účinek, ale v játrech mají anabolický účinek, zvyšují syntézu glukózy a glykogenu
Sekrece glukokortikoidů
Kůra nadledvin
Zona fasciculata
Zona reticularis
Glukokortikoidy v krvi
Vázané (90-95%) – na globulin alfa zvaný transkortin = globulin vázající kortikosteroidy (CBG)
A část na albumin (nižší afinita než transkortin)
Vázané jsou fyziologicky inaktivní, slouží jako zásobárna
Kortikosteron se váže v menší míře, než kortizol má kratší poločas v cirkulaci
hormon Poločas v cirkulacikortizol 60-90 minut
kortikosteron 50 minut
Glukokortikoidy v krvi
Volná frakce – jen asi 5-10% Fyziologicky aktivní
Metabolismus a exkrece glukokortikoidů Metabolizovány v játrech Kortizol redukován
dihydrokortizol tetrahydrokortizol + konjugace s kys.glukoronovou
Metab.kortikosteronu velmi podobný (netvoří se 17-ketosteroidní deriváty)
vzniklé látky nemají glukokortikoidní aktivitu
25% do žluči – stolicí ven, 75% vyloučeno močí
Buněčný mechanismus účinků kortizolu
Buněčný mechanismus účinků kortizolu Po průchodu buněč.membránou (lipofilní
částice) se váže na cytoplazmatický vazebný protein (cytoplazmatický receptor)
Komplex hormon-receptor + TF (AP-1) interagují se specifickými regulačními DNA sekvencemi (glucocorticoid response elements)
Indukuji x reprimují transkripci genů do mRNA
Syntéza proteinů začíná cca po 45-60 minutách
Účinky glukokortikoidů Na metabolismus sacharidů Proteinů Tuků Rezistence vůči stresu Permisivní působení Vaskulární reaktivita Účinky na nervový systém Na metabolismus vody Antizánětlivé účinky
Účinky na metab.sacharidů Kortizol stimuluje glukoneogenezi v
játrech (6-10x) a glykogenezi (z glukózy)Dvojí účinek
Snižuje vychytávání glukózy ve svalech a tukuStoupá glykémie v
plazměZvyšuje množství enzymů zodpovědných za konverzi
AK na glukózustoupá schopnost glukoneogeneze v
játrech
Diabetes nadledvin
!!! Vysoké hladiny glukokortikoidů z dosud ne zcela jasných důvodů snižují citlivost tkání (svalová, tuková) na stimulační účinky inzulinu na vychytávání glukózy
Možná kvůli zvýšené hladině mastných kyselin způsobené glkk. Horší citlivost tkání
Hladina glukózy nad 50% normálu je diabetes nadledvin
glykémi
einzulin
Účinky na metab.proteinů
Redukce intracelulárních
proteinů
• Snížená tvorba RNA - syntéza proteinů
• Snížený transport AK do extrahepatických tkání
• Zvýšený katabolismus proteinů přítomných v buňce
• Celkový úbytek proteinů v buňkách (kromě jater)
• Vysoké množství GKK.může vést k svalové slabosti
Zvýšené množství
jaterních a plazmatických
proteinů
• Všude jinde kromě plazmy a jater dochází k úbytku koncentrace proteinů
• Plazmatické proteiny produkovány v játrech – uvolňovány do krve
• Vliv na zvýšení dopravy AK do jater a produkci enzymů nutných pro proteosyntézu
Účinky GKK. na metab.proteinů - souhrn
Mobilizace AK z periferních tkání
Zvýšená koncentrace AK v plazmě a jejich lepší transport do jaterních
buněk
Zvýšení jaterních enzymů potřebných pro syntézu
proteinů
Deaminace AK – tvorba
kys.močové a moči
Zvýšená syntéza
bílkovin v játrech
Zvýšená konverze AK na glukózu
Zvýšená tvorba plazmatické bílkoviny v
játrech
Účinky GKK. na metab.tuků
Mobilizují mastné kyseliny (MK) z tukové tkáně, podněcují buňky k oxidaci MK – získávání energie
Mechanismus není zcela znám Nejspíš v důsledku nižších konc.glukózy v
tukových buňkách – glukóza se mění glykolýzou na glycerol-3-fosfát, ten nutný pro ukládání triacylglycerolů (TAG), v jeho nepřítomnosti dochází k úniku TAG z buněk
Metabolismus se posouvá – nejdříve dochází k využití glukózy, později může (v řádu několika hodin) využívat tuky -například v době hladovění
Permisivní působení
Nutnost přítomnosti malého množství GKK.pro metabolické reakce, ačkoli samy tyto reakce nevyvolávají
Kalorigenní účinek = zvýšení spotřeby kyslíku a produkce tepla glukagonu a katecholaminů
Vaskulární reaktivita
Při nedostatku GKK.přestanou hladké svaly cév reagovat na noradrenalin a adrenalin
Nedostate
k GKK.
• Nereagují na adrenalin a noradrenalin
• Kapiláry se dilatují
Hladké svaly cév
• Podáním GKK.se obnoví vaskulární reaktivita
• Zpomaluje rozvoj šoku
Vaskulární
kolaps
Antizánětlivé účinky kortizolu
1) •Blokuje raná stádia zánětu•Nedovolí ani nástup zánětu
2) •Zánět zahájen•Potlačení zánětu, zvyšuje rychlost hojení – mobilizace AK k opravě tkání, glukoneogeneze, energie z MK
Antizánětlivé účinky kortizolu v (prevenci) zánětu1) •Stabilizuje lysozomální membrány
•Zamezuje ruptuře membrány a vylití proteolytických enzymů – způsobují zánět
2) •Snižuje propustnost kapilár•Zamezuje ztrátě plazmy do okolních tkání
3) •Snižuje migraci leukocytů do zanícené oblasti•Snižuje fagocytózu
4)• Potlačuje imunitní systém – redukuje
reprodukci lymfocytů• Snížené množství lymfocytů a protilátek
snižuje tkáňovou reakci, která by jinak vyvolávala zánět
5) •Tlumí horečku – snižuje uvolňování interleukinu 1, který působí na hypotalamický teplotní kontrolní systém
Regulace sekrece
Reakce na stres
Diurnální rytmus
Diurnální rytmus
Sekrece ACTH v nepravidelných pulsech během dne
Nejvíce ráno (4-10.h) , nejméně večer Cyklus se přizpůsobuje vstávání – před
probuzením se produkce ACTH zvyšuje Když se den ,,natáhne´´, cyklus se prodlouží Biologické hodiny v suprachiasmatických
jádrech hypotalamu (vlákna ze 3.neuronů sítnice odbočují v místě chiasma opticum do těchto jader) – střídání tmy a světla
Regulace - shrnutí
HypotalamausCRH
ACTH
Emoční stres - Dráhy z jader
amygdaly- Strach, úzkost,
obavy
Nociceptivní dráhy, dráhy
RF- Při poranění
Diurnální rytmus- Aferentace ze
suprachiasmatických jader (inf.z
retinohypothalamické dráhy)
Ncl.tractus solitarius
- Inhibiční přívod z baroreceptorů
(IX.X. nerv)
Sumárně fce.GKK.Játra – stimulace glukoneogeneze, zvýšení přísunu substrátů pro metabolismus z jiných tkání
Svaly, tuková tkáň – snížení vychytávání glukózy, zvýšená lipolýza, proteokatabolické účinkyOstatní tkáně – snížení migrace zánětových buněk do tkání, imunosuprese, nervy – nadbytek GKK.vede k dráždivosti a emoční labilitě, deficit k apatii a depresi
Literatura
Atlas fyziologie člověka – Silbernagl Přehled lékařské fyziologie –
Gannong Lékařská fyziologie – Trojan Poznámky k přednáškám z lékařské
fyziologie Medical physiology – Guyton Anatomie 3 – Radomír Čihák