T.C. ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ GÖZ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI

FUNGAL KERATİTLİ OLGULARIMIZ

Dr. Simge ALTAN

UZMANLIK TEZİ

TEZ DANIŞMANI

Prof. Dr. T. Reha ERSÖZ

ADANA-2010

T.C. ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ GÖZ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI

FUNGAL KERATİTLİ OLGULARIMIZ

Dr. Simge ALTAN

UZMANLIK TEZİ

TEZ DANIŞMANI

Prof. Dr. T. Reha ERSÖZ

ADANA-2010

I

TEŞEKKÜR

Uzmanlık eğitimim süresince ve bu tezin gerçekleştirilmesinde, başlangıcından

sonuna kadar gerekli tavsiye ve yönlendirmeleri yapan, engin bilgi ve tecrübelerinden

yararlandığım çok değerli tez hocam sayın Prof. Dr. T. Reha ERSÖZ’e; asistanlık süresi

boyunca eğitimime gösterdikleri büyük katkılarından dolayı tüm değerli hocalarıma;

birlikte çalışmaktan mutluluk duyduğum tüm asistan arkadaşlarıma; tez çalışmam sırasında

yardımlarını esirgemeyen Biyoistatistik A.D. öğretim görevlisi sayın İlker ÜNAL’a;

beraber pek çok şey paylaştığımız kliniğimizde çalışan başta klinik sorumlu hemşiresi sayın

Hemş. Hürü BEYAZASLAN’a olmak üzere tüm çalışan hemşire ve personellerimize; tüm

asistanlık süresi boyunca ve özellikle tezimin hazırlanması sırasında yardımlarını

esirgemeyen sayın Beyti KONUR’a; asistanlık süresinde, ameliyathane eğitimime

gösterdikleri katkılarından dolayı sayın Hemş. Zübeyde GÜNAY’a ve sayın Hemş.

Meryem ŞENEL’e teşekkür ederim. Ayrıca, aileme özellikle gösterdikleri özveri ve

desteklerinden dolayı teşekkürü borç bilirim.

Dr. Simge ALTAN

II

İÇİNDEKİLER

TEŞEKKÜR ………………………………………………………………….……………. I İÇİNDEKİLER …………………………………………………………………………… II TABLO LİSTESİ …………………………………………………………………..…….. IV ŞEKİL LİSTESİ ………………………………………………………...……………….. V KISALTMA LİSTESİ ………………………………………………………………..….VIII ÖZET VE ANAHTAR SÖZCÜKLER ……………………………………………….…...IX ABSTRACT- KEYWORDS …………………………………………………………….…X 1.GİRİŞ ……………………………………………………………………………………. 1 2.GENEL BİLGİLER …………………………………………………………..…………..2

2.1. Kornea Anatomisi ………………………………………………….…………….. 2 2.1.1.Epitel Tabakası ………………………………..……………………………. 3

2.1.2. Bowman Tabakası ………………………………….……………………… 4 2.1.3. Stroma ……………………………………………….…………………….. 5 2.1.4. Desme Membranı ……………………………………………….…………. 5

2.1.1.5. Endotel Tabakası …………...……………………………...……..……… 6 2.2. Kornea Fizyolojisi ve Metabolizması ……………….……………………….…... 6

2.3. Kornea Hastalıklarında Klinik Değerlendirme ……….…………………….……. 7 2.4. Korneada Enfeksiyonlara Direnç Mekanizması ……………………….…….…... 9

2.5. Kornea Yara İyileşmesi …………………………….………………..………… .10 2.6. Kornea Enfeksiyonları (Keratitler) ………….……………………………..…… 12

2.6.1. Fungal Keratit ………………………………………………...…………. 13 2.6.1.1. Etyolojik Ajanlar ……………………………………………...…….. 13

2.6.1.2. Predispozan Faktörler ……………………………..…………………16 2.6.1.2.1. Travma ……………………………………….……………… 16

2.6.1.2.2. Kontakt Lens Kullanımı ………………..……………………..16 2.6.1.2.3. Topikal Steroid Kullanımı …………………………..……….. 17

2.6.1.2.4. Kornea Yüzey Hastalıkları …………………………………....17 2.6.1.2.5. Çevresel Faktörler ……………………………………….……17 2.6.1.2.6. Geçirilmiş Göz Cerrahisi ……………………………………...18

2.6.1.2.7. İmmünolojik yetersizlik ve Diabet ……………..……………..18 2.6.1.3. Klinik ………………..…………………………………………….... 18

2.6.1.4. Labaratuar Tanı ……………………………………………………… 20 2.6.1.5. Tedavi …………………………………………………...................... 29

2.6.1.5.1. Medikal Tedavi ……………………...…………...................... 29 2.6.1.5.1.1. Ön Kamaraya Amfoterisin B Uygulanması ………….... 31

III

2.6.1.5.1.2. Subkonjonktival/ Topikal/ İntravenöz Mikonazol Uygulanması ..32 2.6.1.5.2. Cerrahi Tedavi …………………………………………………….…….33

2.6.1.5.2.1. Doku Yapıştırıcıları ve Bandaj Kontakt Lens Uygulaması ……...34 2.6.1.5.2.2. Excimer Laser ……………………………………………….…...34

2.6.1.5.2.3. Amnion Zar Transplantasyonu …………………………………..34 2.6.1.5.2.4. Penetran Keratoplasti………….…………………………………35

2.6.1.6. Prognoz …………….…………………………………………..…………35 3.GEREÇ ve YÖNTEM ………………………………………………………………….36

3.1. Olguların Seçimi ………………………………………………………………36 3.2. İstatistiksel Analiz ……………………………………………………………..41

4. BULGULAR ……………………………………………………………………………42 5. TARTIŞMA ……………………………………………...……………….…………… 56 6. SONUÇ ve ÖNERİLER ……………………………………….………………………. 65 KAYNAKLAR …………………………………………………………………………....67 ÖZGEÇMİŞ ……………………………………………………………………………….79

IV

TABLO LİSTESİ

Tablo No. Sayfa No.

Tablo 1. Olguların demografik özellikleri, predispozan faktörleri, kültür sonuçları,

tedavi süreleri ve görme düzeyleri …………………………………………………………………..……..43

Tablo 2. Oküler ve Sistemik Risk Faktörlerine göre Fungal Keratitli olgularımızın dağılımı ……...….45

Tablo 3. Olguların travma etyolojisine göre dağılımı ………………………………………….………….46

Tablo 4. Kültürde üreme görülen mikroorganizmalar ……………………………………...…………….52

V

ŞEKİL LİSTESİ

ŞekilNo. Sayfa No.

Şekil 1. Fusarium ……………………………………………………………………………...……………..15

Şekil 2. Aspergillus …………………………………………………………………………...………………15

Şekil 3. Curvularia ……………………………………………………………………………………………15

Şekil 4. Mucor ………………………………………………………………………………..….……………15

Şekil 5. Candida albicans …………………………………………………………………..………..……….16

Şekil 6. Cryptococcus …………………………………………………………………………………………16

Şekil 7. Belirgin konjonktival hiperemi, merkezi korneal ülserasyon ve hipopiyon…….………………20

Şekil 8. Filamentöz mantarlar. % 10’luk KOH ile direkt mikroskobik inceleme48 (X450) ………...…..22

Şekil 9. Aspergillus. Uzun uniform septalı hifa görünümü. (GMS)………………………………...……23

Şekil 10. SDA'de patojen mantarın izolasyonu19………………………………………………….……….24

Şekil 11. SDA’da Fusarium izolasyonu. Kirli beyaz, yumuşak kıvamlı koloni19……………….……..25

Şekil 12. Candida albicans kolonileri57 (Kanlı agar)………………………………………………………25

Şekil 13. Aspergillus (czapeks agar) ………………………………………………………………………...26

Şekil 14. Candida albicans . Hücrelerden germ tüpünün meydana gelmesi57 (Germ tüp testi)……...….27

Şekil 15. Katı besiyerinde üreyen maya mantarı kolonisi 2, 19, 44, 58 ……………………..…………………27

Şekil 16. Gram boyama ile boyanmış maya mantarı 2, 19, 44, 58 ...…………………………………………28 Şekil 17 . Filamentöz mantarlar. Histopatolojik prreparatta tomurcuklu maya hücreleri ve gerçek hiflerin görünümü 2, 19, 44, 58 (GMS) ………………………………………………………….…..28

Şekil 18. Reaktif korneal epitel hücreleri ve mantar hifaları (PAS x 400) ………………………….……37

Şekil 19. Papanicolaou boyası uygulanılarak saptanan mantar hifaları (Olgu 6) …………………..…..37

Şekil 20. Katı besi yerinde çikolata agarda Aspergillus üremesi (Olgu 3) ……………………………….38

Şekil 21. Kültürde, Giemsa boyama ve Kanlı Agarda Fusarium üremesi (Olgu 7) ……………………..38 Şekil 22. Korneal incelme gelişen, perforasyon riski olan tedaviye dirençli progresyon gösteren AZT uygulanmış Fungal Keratitli olgunun preop ve postop ön segment görüntüsü. (Olgu 2) ……………………………………………………………………………………………………….40

VI

Şekil 23. Antifungal tedavi sonrası görmeyi etkileyen korneal lökom gelişen Fungal Keratitli olgunun ön segment görüntüsü. Ve aynı hastanın PK sonrası ön segment görüntüsü (Olgu6)………………...…40 Şekil 24. Olguların demografik özellikleri …………………………………………………………….…..42 Şekil 25. Olguların travma etyolojilerine göre dağılımı ……………………………………………….….46 Şekil 26. Cinsiyete göre travma etyolojisinin dağılımı ……………………………………………….……47 Şekil 27. Korneada kenarları stromal infiltrasyon ile kabarmış gri beyaz ülserasyon, lezyonun çevresinde küçük uydu (satellit) infiltrasyonlar ve hipopion. Gözüne ‘mısır yaprağı’ çarpan 74 yaş erkek hastanın ön segment görüntüsü (Olgu1) ……………………………………………………..……...47 . Şekil 28. İki gün önce gözüne ‘kum kaçma’ öyküsü olan 27 yaşında erkek hastanın sitolojik örneklemelerinde saptanan mantar hifaların (ok) görüntüsü (PAS ve Papanicolaou boyamaX 400) (Olgu 11) ...........................................................................................................................................................48 Şekil 29. Olgu 4’ ün ön segment görüntüsü. Kültüründe Staph. epidermidis üreyen sitolojisinde mantar hifaları saptanan olguya LAA ‘ön kamara lavajı ve ön kamaraya 0.1 ml %5 dekstrozda 5 µg Amfotericin B uygulandı………………………………………………………………………………….….48 Şekil 30. Gözüne ‘toz kaçma’ öyküsü olan fungal keratitli 26 yaşında erkek hastanın ön segment görüntüsü (Olgu 13).........................................................................................................................................49 Şekil 31. Korneal incelme gelişen, perforasyon riski olan tedaviye dirençli, progresyon gösteren ve bu nedenle AZT uygulanmış Fungal Keratitli 77 yaşında erkek hastanın sitolojik örnekleme ve ön segment görüntüleri (Preop ve postop görüntüleri). (Olgu 2) …………………………………………………...…49 Şekil 32. Gözüne ‘dal çarpma’ ve ‘topikal steroidli damla kullanma’ öyküsü olan 74 yaşında ‘diabetik’ erkek hastanın ön segment görüntüsü (Olgu 5)............................................................................................50 Şekil 33. 15 yaş erkek hasta 1 hafta önce gözüne ‘pamuk çalısı’ çarpmış. Sitolojik örneklemesi (Papanicolaou x 400 ) . (Olgu 9) ………………………………………………………………………..……50 Şekil 34. Olgu 9’un tedavi öncesi ve sonrası ön segment görüntülemesi…………………………….……51 Şekil 35. 28 yaş erkek hasta, 15 gün önce gözüne spiral ile demir keserken ‘demir parçası’ kaçmış. Kriptokok mantar sporların ve ön segment görüntüsü. (Olgu 22) …………………………………...…..51 Şekil 36. 15 yıldır ‘Kronik Böbrek Yetmezliği’ mevcut olan Fungal keratitli hastanın AZT önceki ve sonrası ön segment görüntüsü ve kültür örneklemesi. (Giemsa boyama ve Kanlı Agarda Fusarium üremesi.) (Olgu 7)…………………………………………………………………………………………….52 Şekil 37. 52 yaşında erkek hasta. Tarlada çalışırken gözüne ‘toz kaçma’ öyküsü mevcut. Kültüründe Aspergillus üremesi ve sitolojik örneklemesinde mantar hifa görünümü (PASX400). (Olgu 3)………...53 Şekil 38. 20 gün önce gözüne ‘paslı tel’ çarpma öyküsü olan 33 yaş erkek hastanın ön segment, Orbital Ultrasonografi ve mantar hifaların saptandığı sitolojik örnekleme görüntüleri. (Papanicolaou X 400) (Olgu 6) ………………………………………………………………………………………………………54 Şekil 39. Olgu 6’ya enfeksiyonun ön kamaraya ilerlemesi nedeniyle intrakamaral amfoterisin B uygulandı.( Preop ve postop ön segment görüntüleri)……………………………………………………..54

VII

Şekil 40. Lökom gelişmesi nedeniyle penetran keratoplasti uygulanmış olgunun preop-postop ön segment görüntüleri (Olgu 6)…………………………………………………………………………….…..55

VIII

KISALTMA LİSTESİ

AZT : Amnion Zar Transplantasyonu

BHI : Beyin kalb infüzyon agarı

D : Diyoptri

DM : Diyabetus Mellitus

EGF : Epitel Büyüme Faktörü

EH : El hareketleri seviyesinde

GMS : Grocott-Gomori metamin gümüş

GK : Görme Keskinliği

HGF : Hepatosit Büyüme Faktörü

HZO : Herpes Zoster Oftalmikus

Ig : İmmünglobulin

KL : Kontakt lens

KGF : Keratosit Büyüme Faktörü

KOH : Potasyum hidroksit

KBY : Kronik Böbrek Yetmezliği

LAA : Lokal anestezi altında

MUJ : Tween 80 ve tripan mavili mısır unlu jeloz

PK : Penetran Keratoplasti

PAS : Periyodik asit Schiff

PCR : Polymerase chain reaction ( Polimeraz Zincir Reaksiyonu)

ps : Parmak sayar seviyede

SDA : Sabauraud-dekstroz-agar

IX

ÖZET ve ANAHTAR KELİMELER

Fungal Keratitli Olgularımız

Amaç : Fungal keratitin halen en önemli körlük sebeplerinden biri olduğu için etyolojisi, epidemiyolojisi, predispozan risk faktörleri, klinik özelliklerini ve labaratuar tanı yöntemlerini yeniden gözden geçirmek ve tedavisi ile ilgili yenilikleri tartışmak amacıyla olgularımızı bildirdik.

Gereç ve Yöntem: Kasım 2004 ile Kasım 2009 tarihleri arasında Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Göz Hastalıkları Anabilim Dalı Kornea Birimi ’ne Kornea ülseri nedeniyle başvuran 300 hastanın dosyaları taranarak retrospektif analiz yapıldı. Sitolojik örneklemelerinde mantar hifleri tespit edilen fungal keratit tanısı konmuş 52 hasta çalışmaya alındı. Kliniğimizde kornea ülseri tanısı konulup sitolojik örneklemelerinde mantar gösterilemeyen hastalar çalışma dışı bırakıldı.

Bulgular: Hastaların yaş ortalaması 46,1 ± 19,5 (5-85) olarak bulundu. Hastaların 14’ü bayan (% 26,9), 38’i (% 73,1) erkekti. 52 hastanın 7’sinde Diabet, 3’ünde böbrek yetmezliği, 32’sinde travma öyküsü (organik maddeler veya metallere bağlı ya da nedeni bilinmeyen travma..) mevcuttu. 9 hastada steroidli damla, 2 hastada topikal anestezik damla (Alcain®), 2 hastada ise kontakt lens kullanma öyküsü vardı. 7 hastada daha önce geçirilmiş cerrahi öyküsü mevcuttu. 3 hastada lagoftalmus mevcuttu. 13 hastanın kültüründe üreme oldu. Bu hastaların 4 tanesinde kültüründe fungal ajan üretilebildi. Tüm hastalara antifungal tedavi ortalama 14,8 ± 33,7 (1-235) hafta verildi. 3 hastaya amniyon zar nakli uygulandı. Bu hastalardan biri, nakile rağmen kornea perforasyonu geliştiği için enükleasyon ve primer implantasyon yapılırken diğer ikisine penetran keratoplasti yapıldı. İki hastaya enfeksiyonun ön kamaraya ilerlemesi nedeniyle, iki defa intrakamaral 0.1 ml % 5 dekstrozda 5 µg amfoterisin B uygulandı. Hastalarda başlangıç görme keskinlikleri; persepsiyon- projeksiyon ile 0,5 arasındaydı. 21 hastada tedavi sonrasında görme keskinliğinde artış oldu. Diğer hastalardan 20’sinde görme keskinliklerinde değişiklik olmadı. Hastaların beş tanesinde görme keskinliği 1,0 sırasına yükselirken, on sekizinde 0,1 ve üzerinde görme keskinliği elde edildi.

Sonuç: Fungal keratitler tanı ve tedavi alanındaki gelişmelere rağmen halen kötü prognozlu seyretmektedirler. Hastalığın kendisi, risk faktörleri, tanı yöntemleri, kontrol altına alınmasında önlemlerin alınması ve tedavi seçenekleri hakkında ayrıntılı bilgi sahibi olmak gerekmektedir.

Anahtar Kelimeler: Fungal keratit, predispozan faktörler, labaratuar tanı yöntemleri,

tedavi, prognoz

X

ABSTRACT- KEYWORDS

Fungal Keratitis Cases

Purpose: Since fungal keratitis is the most important reason for blindness, we wanted to review. Etiology, epidemlogy and predisposing risk factors, clinical features and laboratory diagnosis techniques and to discuss innovations we have set forth our cases.

Materials and Methods: Files of 300 patients who have applied to University of Cukurova Faculty of Medicine, Department of Eye Diseases –Cornea Unit for cornea ulcers between November 2004 and November 2009 have been reviewed and analyzed. In cytological samples, 52 patients that had fungal hyphe have been diagnosed with fungal keratitis. Patients which have been diagnosed with cornea ulcer that did not show fungus in cytological samples were excluded from our study.

Results: The average age of the patients was found to be 46.1 ± 19.5 (5-85). 14 of the patients was female (26.9%) and 38 was male (73.1%). Out of the 52 patients, 7 had diabetes, 3 had renal failure, 32 had trauma (due to organic materials or metal or for unknown reasons). 9 patients had used steroid eye drops, 2 had used topical anaesthetic drops (Alcain®) and 2 had used contact lenses. 7 patients had operation in the past. 3 patients had lagoftalmus. In 13 patients there was growth in cultures. Fungal agents were produced in the cultures of 4 of these patients. The patients underwent antifungal treatment for 14.8 ± 33.7 (1-235) weeks on average. 3 patients had amnionic membrane transplant. Cornea perforation developed in one of the patients in spite of the transplant and primary implant was done, penetrating keroplasty was performed on the other two patients. Two patients were given 0.1 ml % 5 dekstrose 5 µg amfoterisin B due to infection in the front compartment. The patients had visual acuity between perception-projection and 0.5 in the beginning. There was improvement in visual acuity in 21 patients after treatment. There was no change in visual acuity in the other 20 patients. Visual acuity had risen to 1 in 5 patients and was around 0.1 and over in the other 18.

Conclusion: In spite of developments in diagnosis and treatment techniques, fungal keratitis still has bad prognosis. The disease itself, the risk factors, diagnostic procedures, precautions should be taken to keep the disease under control and it is essential to have detailed information about different treatment options.

Keywords: Fungal keratitis, predisposing factors, laboratory diagnostic techniques,

treatment and prognosis

1

1.GİRİŞ

Kornea hastalıkları, katarakttan sonra görme kaybının en önemli nedenlerinden

biridir. Tüm dünyada, tek taraflı körlüğün en sık sebebi enfeksiyoz keratitlerdir. Kornea

ülserlerinde hastalığın klinik özellikleri diğer enfeksiyöz keratitleri taklit edebildiği için,

ajanın bakteriyel mi fungal mi olduğu başlangıçta saptanamayabilir. Buna bağlı olarak

yanlış tanı ve uygunsuz tedavi sık karşılaşılan sorunlardır. Fungal keratitlerde görme

sonuçları sıklıkla diğer enfeksiyöz keratitlere göre daha kötüdür.

Çalışmamızda Fungal keratitlerin etyoloji, predispozan fakörler ve kliniğinin yanı

sıra tanısal yöntemler ve tedavideki gelişmeler gözden geçirilmiştir. Son 40 yıl süresince

hastalığın sıklığında artış olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur. Gelişmekte olan

ülkelerde yüksek insidans ve tedaviye alınan zayıf yanıt nedeni ile ya da yeterli etkinlikte

antifungal ilaçların olmaması ve tanının gecikmesi nedeniyle ağır seyretmekte,

endoftalmiye kadar ilerleyebilmekte1 ve buna bağlı olarak görme kaybının önde gelen

nedenleri arasında yer almaktadır.2 Geniş spektrumlu antibiyotik ve streoiderin yaygın

kullanımı, kontakt lens kulanımı, oküler yüzey hastalıkları fungal keratit gelişimine katkıda

bulunan faktörlerden bazılarıdır. Fungal keratit gelişimi için en önemli risk faktörü olduğu

için kırsal alanda ağaç dalı ve benzeri organik maddeler ile olan travmalarda, fungal

ajanlar akılda tutulmalıdır.

Bu nedenle hastalığın kendisi, risk faktörleri, tanı yöntemleri, kontrol altına

alınmasında önlemlerin alınması ve tedavi seçenekleri hakkında ayrıntılı bilgi sahibi olmak

gerekmektedir. Bu çalışmanın amacı, bilgilerimizi yeniden gözden geçirmek ve tedavisiyle

ilgili yeni gelişmeleri tartışmaktır.

2

2. GENEL BİLGİLER

2.1. Kornea Anatomisi

Kornea, avasküler, saydam, optik özelliği olan makroskopik olarak baktığımızda

skleranın devamı ve 1/3 ön kısımda yer alan3, 4 ve ışığın retinaya yönlenmesini sağlayan

koruyucu membranöz bir penceredir. Kornea embriyolojik olarak incelendiğinde

nöroektoderm ve mezenşim olmak üzere 2 dokudan köken almıştır. Kornea tunika

fibrozanın 1/6 ön kısmını oluşturur.5,6 Retina üzerinde keskin bir hayalin oluşmasının ilk

şartı saydam ve kırıcılık gücü uygun kornea varlığıdır. Kornea skleraya adeta saat camı gibi

yerleşmiş, ön yüzey kırma gücü +48,8 Diyoptri (D), arka yüzeyinin kırma gücü –5,8 D

olmak üzere toplam kırıcılık gücü +40-45 D kırma gücü olan konveks bir yüzeye sahiptir.

Optik görevinden başka dış ortama karşı koruyuculuk görevini de üstlenmiştir. Gözyaşı ile

bütünleşmiş olan ön yüzü son derece muntazamdır. Normal kalınlığı merkezde 520 μm

(0,5-0,6 mm), periferde 650 μm (0,9 mm)’dir. Erişkinde horizontal çapı 12,6 mm, vertikal

çapı 11,7 mm, ön eğrilik yarıçapı 7,8 mm ve arka eğrilik yarıçapı 6,8 mm’dir.4,7,8

Korneanın asıl beslenmesi aköz ve göz yaşı sayesinde gerçekleşir. Limbal damarlar ise

korneanın periferik beslenmesinde yardımcı olmaktadır. Kornea, duyu sinir yönünden çok

zengindir. 5. kraniyal sinir (N. Trigeminus)’in oftalmik dalından (V1) gelen uzun arka

siliyer sinirler, ön ve arka dala ayrılarak korneaya girmektedirler. Lifler korneaya ulaştıkları

noktadan itibaren miyelin kılıflarını kaybederler. Ön kısıma giden sinirler epitel bazal

membranı ve bazal hücreler seviyesinde sonlanır. Korneada fonksiyonu tam bilinmemekle

beraber sempatik sinir lifleri de gösterilmiştir.9 Kornea abrazyonları ve büllöz keratopati

bulunan gözlerde, açığa çıkmış çıplak sinir sonlanmalarının doğrudan uyarılmaları ağrı ile

refleks stimulasyonuna yol açar.

3

Kornea anatomik olarak 5 tabakadan oluşur;

1- Epitel tabakası (30-50 mikron)

2- Bowman tabakası (8-14 mikron)

3- Stroma (400-700 mikron)

4- Desme membranı (3-12 mikron)

5- Endotel tabakası (4-6 mikron)

2.1.1. Epitel tabaka:

Kornea epiteli, yüzeyinde göz yaşı tabakasının dağıldığı saydam bir optik tabakadır.

Endotel seviyesinde sinir lifi yoktur.4 Altındaki bowman membranına bazal membranı ile

sıkıca yapışıktır. Yabancı cisim ve mikroorganizmalara karşı, su, elektrolit ve ilaçların

difüzyonuna karşı bariyer oluşturma gibi fonksiyonları vardır. Rejenerasyon yeteneği hızlı

5-6 sıralı, keratinize olmayan çok katlı yassı epitelden oluşan kornea epiteli vücudun diğer

bölümlerinde bulunan yassı epitelin aksine daha düzenli bir organizasyona sahiptir. Kornea

epitelinin tamamen iyileşmesi 1 haftada gerçekleşir.

Üç tipte hücre içerir;10

a. Bazal kolumnar hücreler: Epitel bazal membranına hemidesmosomlarla bağlanmış,

sütun şeklinde, tek tabakadan oluşmuştur.

b. Kanat hücreler: İnce kanatsı uzantılara sahip iki-üç kat halinde uzanan poligonal

hücrelerdir.

c. Yüzeyel hücreler: Birbirlerine köprülenmelerle tutunmuş, iki üç sıra halinde

dizilmiş durumdaki uzun ve ince bir yapı gösteren hücrelerdir. Üst sıradaki hücrelerin

yüzey alanı mikroplika ve mikrovilluslarla artmıştır, bu da müsinin yapışmasını artırır.

Kornea yüzeyini kaplayan göz yaşı tabakası yaklaşık 7 μm kalınlığındadır. Göz

kırpıldığında kalınlaşır ve ikinci kırpma hareketine kadar giderek incelir.3,11-13 Üç

tabakadan oluşur; lipid, aköz ve müsin tabakalarından oluşmaktadır. Lipit tabaka; En dış

tabakadır. 0,5 μm kalınlığındadır, kolesterol esterleri ve yağ içerir. Meibomian, Zeiss ve

4

Moll bezlerinden salgılanır. Gözyaşının buharlaşmasını geciktirir. Aköz tabaka; 6,5 μm

kalınlıktadır. NaCl, glikoz, üre, değişik enzim ve proteinler, Ig, kompleman ve albumin

içerir. Lakrimal gland, Krause ve Wolfring bezlerinden salgılanır. Musin tabaka; 0,2 – 0,5

μm kalınlıktadır. Goblet hücrelerinden salgılanır. Epitel ile gözyaşı film tabakası arasında

yüzey gerilimini ayarlar. Bu tabaka stromaya göre hipertonik olduğu için stromadan su

uzaklaştırılmasında etkili olur. Özellikle bozulmuş endotel pompası varlığında bu daha ön

plana çıkmaktadır. Kolumnar hücrelerde aktin filamanlar ve tonofilamanlar bulunur.

Tonofilamanlar ile hücrenin iskeleti korunur. Aktin filamanlar ise yara iyileşmesi sırasında

hücre göçünde rol alır.14 Hemidesmozomlar, epitel hücrelerini birbirlerine ve bazal

laminaya bağlarlar. Gap junction denilen sıkı bağlantı noktaları ise sadece hücreler

arasındaki küçük moleküllerin alışverişine izin verir. Hücreler arası sıkı bağlantılar ile

hücreler arasında anatomik bariyer oluşturulur14. Kök hücreler limbusta yüzeyel olarak

bulunurlar ve epitel yenilenmesinde yardımcı olurlar. Kornea epiteli gözyaşı, aköz hümör

ve limbal kapillerden beslenir. Yenilenme kabiliyeti çok yüksektir. Oksijen ihtiyacı,

atmosfer konjonktiva ve kapak damarları ve aközden temin edilir. Glikoz ihtiyacı yine

aközden temin edilir. Epitel hücre kayıpları kornea epitel erozyonlarıdır. Bu lezyonlar

düzeldiği zaman yerinde skar dokusu bırakmadığından görmeyi etkilemez. Laktik asit

birikimi epitel hücre membranını harap ederek bazal hücreyi bazal membrana yapıştırır ve

kornea ödemine sebep olur ve kistik değişiklikler, erozyon ve neovaskülarizasyon oluşur.

Ödem görmeyi bozar, ışık yansıması ve düzensiz astigmatizmaya yol açar. Epitel tabakası

olmadığında stromal iyileşme çok gecikir.

2.1.2. Bowman tabakası:

Bowman, epitel ile stroma arasında bulunan, hücresel içeriği ve çoğalma yeteneği

olmayan ve büyük oranda korneanın şeklini muhafaza ettiren bir tabakadır. 8–14 μm

kalınlıktadır.15 Kısa kollojen fibrillerden oluşur. Travmaya karşı dirençlidir.

5

Mikroorganizma ve tümör hücrelerinin korneaya invazyonuna karşı bariyer oluşturur.

Yaralanmalardan sonra yenilenmez, yerinde görme bozukluğuna neden olabilen opasiteler

(skar dokusu) gelişir. Yüzeyel yaralanmalarda gelişen skar dokusuna bağlı hafif

bulanıklıklara Nefelyon denir. Stroma derin katlarını içine alan ülserlerden sonra gelişen

yoğunluğu fazla olan skarlara Lökom denir.

2.1.3. Stroma:

Kornea kalınlığının % 90’nını oluşturur. Korneanın iskeletini oluşturur. Korneanın

bowman ve desme membranı arasında kalan tabakadır. % 78’i sudur. 500 μm

kalınlığındadır.15,16 Destek dokusu olan stromayı oluşturan kollajen lifler uniform

yapıdadır. Kollajen lifler aracılığıyla korneanın korunması, mimarisinin muhafaza edilmesi

ve saydamlığının sağlanması gibi görevleri mevcut. Kollajen fibriller birbirlerine paralel

olarak uzanır. Fibril dizilişlerindeki anormallik şeffaflığı etkiler. Stroma hücreden fakirdir.

Travma, enfeksiyon ve distrofiler stromada ödem ve skar dokusuna neden olur. Stroma

içerisinde seyrek olarak dağılmış keratosit adı verilen fibroblast kökenli hücreler

bulunmaktadır. Keratositler yaralanmalarda fibroblastlara dönüşerek yara onarımı sağlar.

Sayıları 200 milyon ile 1,5 milyar arasında değişmektedir. Keratositler glikozaminoglikan

yapımına aktif olarak katılırlar. Glikozaminoglikanlar; fibriller arası mesafeleri

doldurmakta ve anyonik bir ortam oluşturarak katyon ve su bağlamaktadır. Stromada 3 tip

glikozaminoglikan bulunmaktadır; keratan sülfat (% 50), kondroitin sülfat (% 25) ve

kondroitin sülfat A (% 25) .

2.1.4. Desme membranı:

Korneanın diğer katlarına göre elastisitesi fazladır. Kafes tarzında dizilmiş ince

kollajen fibrillerden oluşmaktadır. Stromanın arka sınırı desme tabakasıdır. Stromadan

kolayca ayrılabilir ve travma sonrasında rejenere olabilir. Kalınlığı yaşla artar. 10 μm

6

kalınlığındadır.15 Endotelin bazal membranıdır. Bu yüzden korneanın endotelyal

hastalıkları onun yapısında karakteristik değişikliklere yol açar. Açıya 2 mm uzaklıkta son

bularak Schwalbe çizgisini yapar. Su ve diğer küçük moleküllerin geçişine müsaade ettiği

halde lökositlerin ve kan damarlarının stromaya geçişini engellemektedir.

2.1.5. Endotel tabakası:

Tek sıralı hegzagonal (altıgen şeklinde) hücrelerden oluşur. Endotel, suyu stromadan

uzaklaştıran bir pompa şeklinde çalışarak kornea saydamlığını muhafaza etmektedir. Mitoz

ile çoğalmazlar. Endotel hücreleri doğumda yaklaşık 350 – 400 bin hücre / mm2’dir. Yaş

ilerledikçe sayısı azalır. Erişkinlerde 2500-3000 hücre / mm2 düzeyindedir.4 Aközle direkt

temastadır. Korneanın beslenmesini üstlenmiştir. Endotelde aktif pompa mekanizması

vardır. Bu pompa ısıyla değişir. Endotelyal hücre bölünmesi çocuklarda mevcut iken

yetişkinlerde nadirdir. Yaşla, hücre sayısında azalma ve büyüklüğünde artma olur. Hücre

sayısı 300-400 bin hücre/mm² nin altında düşerse ödem gelişir. Aşırı stres ve travma

sonucu endotel hücreleri fibroblast benzeri hücrelere değişebilmektedir. Kornea endotel

kaybı olduğunda çoğalamayan endotel hücreleri kendilerini genişleterek kayıp olan yerleri

doldururlar.17, 18

2.2. Kornea Fizyolojisi ve Metabolizması

Korneanın saydamlığı ve dehidratasyonunun devamlılığı için enerji gereksinimi

vardır. Kornea hücreleri için gerekli enerji glukozun aerobik ve anaerobik yollarla

metabolize olmasından sağlanır. Metabolizması için gerekli oksijeni, aminoasitleri, glikozu:

göz yaşı aracılığı ile atmosferden, limbus çevresindeki kapiller ağdan, aköz hümörden

difüzyon yoluyla sağlar.19 Korneada glikoz ‘‘Krebs siklusu ’’ ile enerjiye çevrilmektedir.

Krebs siklusu da oksijene gereksinim gösterir. Epitel düzeyinde glikoz, glikojen olarak

7

depolanır. Metabolik stres durumunlarında enerji, epitel hücrelerinde depolanmış

glikojenden sağlanır. Epitel stromaya göre çok daha yüksek oranlarda ATP, glikojen ve

oksidatif enzimler içerir. Kornea endoteli aktif metabolik pompa fonksiyonu ile kornea su

içeriğini dengede tutar. Kornea endotelinin Krebs siklusu yanında, pentoz fosfat şantı ile

çalışabilecek özellikleri bulunmaktadır. Bu yol ile kornea epiteli lipit sentezi yapabilir.

Kamaralar sıvısı yetersizliğinde limbus ve göz yaşı filmi kornea beslenmesini sağlayamaz.

Kornea ön katlarını besleyici maddelerin geçişi engellendiğinde nekroz meydana gelir.

İodoasetat gibi metabolik zehirlerle korneanın Krebs siklusu (glikoliz) bloke edilirse veya

endotel pompa fonksiyonunun bozulması durumunda korneada su tutulumu ve ödem

tablosu ve buna bağlı kornea bulanıklığı gelişecektir. Ön segment cerrahisi sırasındaki

travmalar, bazı kornea distrofileri ve ön segment inflamasyonları endotel fonksiyonunu

bozabilir.

2.3. Kornea Hastalıklarında Klinik Değerlendirme Göz hekimi olmayan bir kişi lokal ışık ile kornea saydamlığını, yüzeyinin parlaklığını,

kornea yaralanmalarını, pamuk bir çubuk ile kornea duyarlığını değerlendirebilir. Göz

hekimleri ise bunlar dışında kornea morfolojisi ve fonksiyonunu değerlendirmek için aletler

kullanır. Bunlar biyomikroskopi, keratometri, topografi, pakimetri, speküler mikroskopi,

esteziometri ve korneanın boyanarak muayenesi gibi muayene yöntemleridir. Kornea

ülserlerinde kornea incelemesi için başlıca kullanılan yöntemler;

1. Biyomikroskopik muayene; Kornea muayenesinde kullanılan başlıca alettir.

Kornea ve ön segmente ait diğer yapıların binoküler olarak incelenmesine yarar. Farklı

büyütmeler ile değişik kalınlıktaki ışık demetleri değişik açılardan gönderilerek farklı

açılardan görüntülemeler ile korneanın tüm katları değerlendirilebilir. 3 ana yöntemi vardır.

a. Direkt aydınlatma: Diffüz ışıkla direkt aydınlatma korneadaki büyük lezyonları

değerlendirmek için kullanılır. Işık daraltılarak ve korneaya oblik olarak yönlendirilerek

korneanın ince optik kesiti görülür ve kornea lezyonlarının horizontal boyutu ve derinliği

saptanır.

8

b. Skleral aydınlatma: Işık daraltılarak lateral olarak limbusa yönlendirilir, mikroskop

ise santrale odaklanır. Bu muayene yönteminde ışık kaynağının mikroskop açısından

ayrılması gerekir, bu amaçla santral kilitlenme düğmesinin vidası gevşetilir. Bu yöntemde

ışık korneanın içinden boydan boya geçer, diğer limbustan çıkar. Eğer ışık herhangi bir

opasite nedeniyle engellenirse bu lezyon iyi bir şekilde aydınlanır.

c. Retroilluminasyon (Arkadan aydınlatma): İristen yansıyan ışığın korneanın arkasını

aydınlatmasından yararlanılır. Bu yöntem minik epitelyal veya endotelyal değişikliklerin,

keratik presipitatların ve küçük kan damarlarının ortaya çıkarılmasında yararlıdır.

2. Esteziometri: Kornea duyarlılığının değerlendirilmesinde yararlanılır. Korneal

lezyonlarda korneal duyu azalması eşlik eder.

3. Tanısal boya solusyonları ile korneanın boyanarak muayenesi: Kornea

yüzeyindeki defektler floresseine ve rose bengal solusyonu ile görülebilir.

Bu boyalar epitel tarafından emilmez. Kobalt mavisi filtre ile aydınlatma flöresans

etkisini artırır.

a. Rose Bengal (Bengal pembesi); (% 1’ lik solusyon, 1,3 mg lık stripler)

Konjonktiva ve korneanın cansızlaşmış hücrelerini (ölü veya nekroze epitel hücrelerini)

fiilen dejenere olup dökülmeden önce ve müsini boyar.

b. Floresseine ; (% 2’lik solusyon steril kağıt stripler); Korneayı boyayan ve epitel

yüzeyinin her çeşit düzensizliğini belirginleştiren özel bir boyadır. Floresseine içeren steril

kağıt şeritler, steril salin ya da lokal anestezikle ıslatıldıktan sonra alt kapağın iç kısmına

değdirilir ve sarımsı boya göz yaşı filmine katılır. Biyomikroskobun aydınlatıcı ışığı bir

filtre ile mavileştirilerek, boyanın fluoresansı sağlanır. Normal korneayı uniform bir boya

filmi kaplamalıdır. Eğer kornea yüzeyi anormal ise, etkilenen alanda aşırı miktarda boya

emilir veya birikir. Boya paterni kornea abrazyonlarında veya enfeksiyöz ülserlerde

görülen coğrafi epitel defektlerine dek değişkenlik gösterir. Fungal keratitlerde bazen

stromal tutulum bölgesinin üstündeki epitel iyileşerek boya tutmayabilir.

Epitelyal keratitte ülserin santralindeki epitel defekti floresseine ile boyanırken,

periferdeki infekte hücreler rose bengal ile boyanır.

9

2.4. Korneada Enfeksiyonlara Direnç Mekanizmaları

Kornea epitel hücreleri arasındaki sıkı bağlar nedeniyle mikroorganizmaların

korneaya girmesine engel olan çok iyi bir bariyerdir. Göz kapağı hareketine bağlı mekanik

temizleme, göz yaşının yıkama etkisi (Lizozim, Ig A ve β-lysine gibi enzimler), kornea

epitel bütünlüğünün bozulmaması, ortamdaki polimorfonükleer lökositler gibi

mekanizmalar korneada enfeksiyon oluşmasını önleyici mekanizmalardır. İntakt epitelden

difteri basili (Cornynebacterium diphtheria), gonokoklar (Neisseria gonorrhoeae),

haemophilus ve listeria türleri dışında mikroorganizmalar penetre olamaz. Bu

mikroorganizmalar intakt epiteli invaze ederek kornea enfeksiyonu oluşturabilirler. Sağlam

kornea epiteli, enfeksiyonlara karşı çok dirençlidir. Epitel travmayla hasar uğradığında

avasküler stroma ve bowman tabakası bakteri, fungus ve amip gibi etkenlerin neden olduğu

infeksiyonlara karşı hassaslaşır. Streptococcus pneumonia (pnomokok) gerçek bakteriyel

korneal patojendir. Diğer patojenlerin ise enfeksiyon oluşturabilmeleri için yoğun

inokulasyon ve uygun konakçı (örn. immün yetersizlik) gerekir. Epitel bütünlüğünü bozan

bir yıkımlanma, mikroorganizma geçişine izin vererek kornea ülserine yol açabilir.

Entropiyon, distikiyazis, konjonktival litiazis, keratokonjonktivitis sicca, yabancı cisimlerin

korneaya batması, göz kapağının kenarındaki tümörler, kimyasal yanıklar, paralizi, senil

değişiklikler ve birçok mikroorganizmalardan kaynaklanan enfeksiyonlar kornea ülserine

neden olabilirler. Bu durumda ağrı, göz yaşı akıntısı, blefarospazm, lökosit infiltrasyonu

nedeni ile korneanın saydamlığını kaybetmesi ve değişik derecelerde korneal damarlaşma

gibi klinik belirtiler ortaya çıkabilir.20-26

Kornea epitel bütünlüğünü bozarak enfeksiyona eğilimi arttıran faktörler;

a. Kontakt Lens kullanımı: Özellikle gece KL’in gözde kalması normal gözlerde

enfeksiyona yol açabilecek en önemli risk faktörüdür.

b.Oküler yüzey hastalıkları: Kornea yüzey bütünlüğünü bozan travma, büllöz

keratopati, kuru göz gibi savunma mekanizmalarını bozan hastalıklarda kornea enfeksiyonu

gelişmesine zemin hazırlar. Kronik dakriyosistit de mikroorganizmaların korneayı invaze

etmesini kolaylaştırabilir. Lokal ya da sistemik steroid kullanımı konakçı bağışıklık yanıtını

10

çeşitli şekillerde değiştirerek fırsatçı mikroorganizmaların invazyonuna ve ilerlemesine

olanak sağlar.

2.5. Kornea Yara İyileşmesi

Kornea epitelinin enfeksiyon ajanlarına karşı koruyucu bir bariyer olması, stromanın

hidrasyonunu normal devam ettirmesi, görme keskinliğinin sürdürülmesinde önemlidir. Bu

nedenle bozulan epitel bütünlüğünün restorasyonu ve düzgün bir optik yüzeyin sağlanması

hem görsel rehabilitasyon için hem de oküler enfeksiyonun önlenmesi için gereklidir.27

Kornea yara iyileşmesinin izlediği akış şemasına baktığımızda; epitel zedelenmesi sonrası

ilk görülen stromal reaksiyon keratosit apopitozisidir.28-30 Periferik ve arka stromal

keratositler proliferasyon ve migrasyon ile ölen keratositlerin yerini doldurur.31 Stromal

keratosit fenotipi myofibroblasta dönüşür.32,33 Kollajen ve proteoglikan yapılır. Yara

iyileşmesinde önemli bir yere sahip olan kollajen, korneada büyük bir konsantrasyona

sahiptir. Korneal yaralanmalarda çökerek daha derin katların yıkılmasını önler. Korneal

yaralanmalarda lokal kollajenazlarda bir artış görülür. Bu artış genellikle yaralanmış

epitelden, keratositlerden, makrofaj ve polimorfonükleer lökositlerden kaynaklanır.Yara

iyileşmesi ve korneal dokunun tekrar eski halini alması için kollajenolitik aktivite esastır.

Antikollajenazik etkili asetilsisteinin korneal defektlerin ve derin korneal ülserlerin

sağaltımında kollajen fibrillerin oluşumunu aktive ederek tedavi ettiği sanılmaktadır.20,

21,23,26 Kornea yara iyileşme cevabı; epitel hücreleri stromal keratositler, kornea sinirleri,

lakrimal bezler, göz yaşı tabakası ve immün sistem hücreleri arasındaki sitokin aracılı

etkileşimi kapsayan karmaşık bir döngüdür. Rask ve ark. yaptıkları bir çalışmada; aynı

seansta, bir hafta arayla, iki hafta arayla, sekiz hafta arayla iki gözlerine lazer yaptıkları

hastaların epitel iyileşme hızlarını karşılaştırdılar. Bu çalışmada bir hafta arayla lazer

yapılan hastanın epitel iyileşme hızını diğer şekillerde yapılanlardan anlamlı derecede hızlı

olduğunu buldular.34 İkinci gözdeki epitelin hızlı iyileşmesinin sebebinin her iki gözde

kornea epitelini etkileyen ve aktive eden endojen maddelerin olduğu düşünülmektedir.

11

Morimoto K ve ark endojen maddenin in vitro olarak korneal epitel hücre göçünü uyaran

EGF’nin (Epidermal Büyüme Faktörü) olabileceğini düşünmektedir.35 Hepatosit büyüme

faktörü (HGF), keratosit büyüme faktörü (KGF) ve EGF gibi sitokinlerle epitel iyileşmesi

ve morfolojisi etkilenir.37 Epitelin mekanik veya kimyasal etki ile soyulmasından bir saat

sonra epitelyal iyileşme başlar. Bazal hücreler uzar ve abrazyon alanına yalancı ayaklarla

uzanırlar. Bu mekanizmanın nasıl oluştuğu anlaşılamamıştır. Hücre uzantılarının epitelyal

hücre göçünü sağladığı düşünülmektedir. Fakat süreç hücre mitozundan bağımsızdır. Zıt

olarak, bazal hücrelerdeki normal mitotik aktivite, epitel hasarından hemen sonra sonlanır.

Birkaç saat içinde, yenilenmiş mitotik aktivite, epiteli normal kalınlığına getirir. Bu olaylar,

hasara uğramış epitel tabakası tarafından verilen genel bir yanıtla olur. Epitel iyileşir. Epitel

iyileşmesi ve bunun üzerindeki iyileşmeyi etkileyen değişik maddelerin etkisi son yıllarda

bildirilmiştir. Matsumato ve Ishibashi, tavşan korneasında iyileşmenin üç fazını

tanımlamıştır; birkaç saat içinde sonlanan plato fazı, yeniden yüzey oluşmasının ikinci fazı

ve üçüncü faz olarak floresein boyanmasının kaybına kadar süren yavaşlama fazı.36

Crossan ve ark, çalıştıkları tavşan modellerinde epitelyal iyileşmenin bifazik sürecinin

latent fazı takiben lineer bir iyileşme fazı olduğunu tanımladılar. İlk yara büyüklüğünün

kapanma oranı ve latent fazın süresi ile farklı yara büyüklüklerinde epitelyal göçün

oranında önemli bir fark görmediler.38 Matsuda ve ark yaptıkları çalışmalarda, iyileşme

hızının başlangıç yara genişliğine bağlı olduğunu ve geniş yaraların (8 mm), küçük

yaralardan (4 mm) daha hızlı iyileştiğini bildirdiler. Ancak bununla birlikte, tüm yaralarda

epitel hücre göçünün lineer ve sabit hızla gerçekleştiğini de belirttiler. Farklı yara

büyüklüklerindeki yara iyileşme oranlarındaki değişimler matematiksel olarak

açıklanabilmesine rağmen fizyolojik mekanizmalardaki farklılıkları yansıtmayacağı

bildirilmiştir.39 Tavşanlarda küçük (6 mm) alkali maddeye bağlı epitelyum defektinin

mekanik olarak oluşturulan abrazyonla benzer sürede kapandığını gösterilmiştir. Büyük

korneal abrazyonlar benzer iyileşme paternleri gösterdiler. KL, mekanik travma, alkali

ajanlar ve deterjanlarla olan abrazyonlar aynı morfolojik şekilde iyileştiler. Epitel

defektindeki alanın orantılı azalışı tam iyileşme olana kadar sabit bir epitel hücre göçünün

olduğunu gösterir. Bu, diğer araştırmacıların gözlemleriyle uyumludur. Dikkati çeken diğer

bir nokta ise yaralanma nedeni ne olursa olsun tüm abrazyonların reepitelizasyon sürecinde

12

aynı kapanma paterni gösterdikleridir. Üç-altı koldan konveks biçimde migrasyon gösteren

öncü epitelyum hücreleri defekt boyunca gelişmekte, merkeze doğru ilerlemektedir.

Karşılaşan uçlar sonuçta değişik geometrik şekiller yaratmakta ve epitel tamamen

kapanmadan önceki dönemde tek veya çift Y biçiminde çizgisel defekt halini almaktadır.38

Korneoskleral limbusun epitelyum iyileşmesine olan katkısı üzerine yapılan çalışmalar

ilginç sonuçlar ortaya koymuştur: Ebato, Thoft ve Friend, korneoskleral limbusun epitel

yenilenmesi için olası hücre kaynağını oluşturduğunu öne sürmüşler, limbal korneal

hücrelerin en yüksek mitoz hızı ve en kısa ikiye katlanma zamanına sahip olduğunu

göstermişlerdir. Yine aynı araştırmacılar kornea epitel devamlılığının sürekli proliferasyon

ve periferdeki daha genç hücrelerin santrale doğru göçü ve sonrasında da yüzeyden

eksfoliye oldukları biçiminde gerçekleştiğini savundular.40 Kornea yara iyileşmesi sistemik

bir süreç olabilir. Vücudun herhangi bir yerinde oluşan bir epitel defektin iyileşmesinin

ardından bir hafta sonra korneada bir defekt oluşsa daha hızlı iyileşebilecektir. İyileşmeyen

veya zor iyileşen kornea ülserlerinde bu sistemik mekanizmanın yararlı olup olmayacağını

değerlendirmek için yeni çalışmalar yapılması gerekmektedir. Epitel iyileşir. Daha sonra

sinirler rejenere olur. Zaman içinde kornea yapısı normale döner.

2.6. Kornea Enfeksiyonları

Gözün saydam tabakasının (Kornea) iltihaplanmasıdır. Kornea hastalıkları,

katarakttan sonra görme kaybının en önemli nedenlerinden biridir.

a.Enfeksiyoz Keratit

Bakteriyel keratit

Viral keratit

Keratomikoz (Fungal keratit)

Akantamoeba keratiti

b.İntersitisiyel keratit

13

c.Non-enfeksiyoz keratit

Eksposure keratit

Nöroparalitik keratit

2.6.1. Fungal Keratit

Enfeksiyoz keratitler, tüm dünyada tek taraflı körlüğün en sık sebebidir.41 Fungal

keratitlerin insidansı, risk faktörleri, neden olan mantarın tipi ve etyolojik ajanları, coğrafi

bölgelere ve iklime göre değişmektedir. Fungal ajanlar, Hindistan’daki Enfeksiyoz

ülserlerin % 51,9’unu, daha ılıman bir iklime sahip olan Amerika Birleşik Devletleri’ nde

Korneal ülserlerinin % 8’ini oluşturmaktadır.42,43 Süpüratif bakteriyel keratitler ile

herpetik stromal keratitlerin ayırıcı tanısında fungal korneal infeksiyon (Keratomikoz) her

zaman akla getirilmelidir. Sağlam kornea epiteli mantarlara karşı dirençlidir. Fungal

keratitler bakteriyel keratitlere göre daha az görülür. İlk olgunun tanımlandığı yıllardan

günümüze, oküler enfeksiyonların tedavisindeki gelişmelere rağmen son 40 yıl içinde

enfeksiyoz keratitlerin insidansında artış izlenmektedir. Bitkisel travmalar, uzun süre

topikal antibiyotik ve steroidlerin yaygın kullanımı, KL kullanımında ve cerrahi

uygulamalardaki artış, kemoterapi uygulanmış hastalarda vücut direncin zayıflaması gibi

nedenler sık görülme nedenleri arasında sayılabilir. Etyolojik olarak fungal keratitin en sık

nedenleri Candida, Aspergillus türleridir. İlk olgu 1879 yılında yayınlanmıştır. Oküler

enfeksiyonların tedavisindeki gelişmelere rağmen, fungal keratitler oftalmolojinin halen en

ürküten hastalıklarındandır.19

2.6.1.1. Etyolojik Ajanlar

İnsan korneası için patojenik sayılan 70’ten fazla mantar türü vardır.19 Bu mantar

türleri başlıca 5 gruba ayrılmaktadır;44

14

1-Filamentöz mantarlar:

a. Multisellüler (Hifler hücre duvarı ile bölünmüştür)

i. Fusarium türleri (Şekil 1)

ii. Aspergillus türleri (Şekil 2)

iii. Curvilaria (Şekil 3)

iv. Penicillium

b. Bölümlü olmayan

i. Rhizopus

ii. Mucor (Şekil 4)

2- Dematiasöz mantarlar: Bipolaris türleri, Curvularia türleri, Exophiala türleri,

Lecytophora türleri, Lasiodiplodia theobromae.

3- Maya mantarları ve zigomisetler: Candida türleri (Şekil 5), Cryptococcus türleri

(Şekil 6), Rhizopus arrhizus, Mucor ramosissimus, Rhizomucor pusillus, Absidia

corymbifera, Apophysomyces elegans, Saksenaea vasiformis.

4- Dimorfik mantarlar: Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis,

Blastomyces dermatitidis, Sporothix schenckii, Histoplasma capsulatum.

5- Tam olarak sınıflandırılamayan organizmalar: Pythium insidiosum,

Rhinosporidium seeberi, Pneumocystitis carinii.

Mantarların mikrobiyolojisine baktığımızda; Fusarium mantarları üremeleri hızlı olup

koloniler dört günde olgunlaşır. Başlangıçta pamuğumsu ve beyaz olan koloninin ortasında

bir süre sonra pembe veya mor bir boya belirir. Koloninin çevresi daha açık tondadır. Bazı

türler ya beyaz kalırlar veya sonradan ten rengine dönerler. Koloni tabanı açık renktedir.

Mikroskobik olarak hifler bölmelidir. İki şekilde sporlanma görülür: 1) Dallanan veya

dallanmayan konidyoforların ucunda büyük oval veya kano biçiminde çok hücreli ve çeşitli

yönlerde dizilim gösteren makrokonidyumlar, 2) Kısa, dallanmayan konidyoforlar üzerinde

küçük, yumurtamsı biçimde ve tek hücreli, tek tek bulunan veya kümeler yapan

mikrokonidyumlar.45

15

İnsan enfeksiyonlarında 12 türe rastlanır. En sık görülenler; F.solani, F.oxysporum,

F.prolifeartum ve F.vertillioides (eski adı F.moniliforme)’ dir.46

Şekil 1. Fusarium Şekil 2. Aspergillus

Şekil 3. Curvilaria Şekil 4. Mucor

16

Şekil 5. Candida albicans Şekil 6. Cryptococcus

2.6.1.2. Predispozan Faktörler

2.6.1.2.1. Travma

Çalışmaların çoğunda bitkisel veya organik materyallerle olan travmalar, fungal

keratitlerin en sık nedeni olarak bildirilmektedir.47, 48, 2 Gopinathan ve ark.49 olguların %

54,4’ ünde travmayı predispozan faktör olarak göstermişlerdir. Diğer yandan, Tanure ve

ark.’ nın19 çalışmasında ise % 8,3 ile predispozan faktörler içerisinde son sırayı almaktadır.

Filamentöz mantarlardan kaynaklanan keratitlerin, daha çok tarımla uğraşan veya dış

ortamda çalışan sağlıklı erkeklerde bitki, hayvan veya toz kaynaklı travma sonucu geliştiği

kabul edilmektedir.2

2.6.1.2.2. Kontakt lens kullanımı

KL kullanımı keratit için predispozan faktörlerdendir. Fungal keratitin her tip KL

kullanımı ile gelişebileceği yapılan çalışmalarda bildirilmiştir.48 Wilhelmus ve arkadaşları50

filamentöz fungal enfeksiyonların daha çok kozmetik ve afak KL kullanımı ile maya

17

enfeksiyonlarının ise bandaj KL kullanımı ile geliştiğini bildirmişlerdir. Predispozan

faktörler içerisinde KL kullanımı bazı çalışmalarda son sıralarda yer alırken2, bazı

çalışmalarda ise % 29,2’ye varan yüksek oranlarda yer almaktadır.19

2.6.1.2.3. Topikal steroid kullanımı

Fungal kornea ülserleri önceleri tarımla uğraşanlarda sık görülürken, özellikle

kortikosteroidlerin oftalmolojide yaygın kullanılmaya başlanmasına bağlı olarak kentsel

toplumda daha sık görülür hale gelmiştir. Topikal steroid kullanımı, oküler fungal

enfeksiyonu arttıran önemli bir risk faktörü olarak kabul edilmektedir. Mikrobiyal keratiti

olan hastalarda % 30’a varan oranda başlangıçta topikal steroid kullanım öyküsü

bildirilmiştir. Bununla birlikte steroid kullanımının sanıldığı kadar önemli bir risk faktörü

olmadığını savunan çalışmalar da vardır.44, 48

2.6.1.2.4. Kornea yüzey hastalıkları

Oküler yüzey hastalıkları da keratit gelişimi için predispozan faktördür. Sekiz yıllık

bir süre içerisinde 3. basamak bir kornea referans merkezindeki olguların değerlendirildiği

bir çalışmada, fungal keratit gelişimine predispozisyon yaratan faktörler içerisinde kronik

oküler yüzey hastalığı, % 41,7 ile ilk sırayı almıştır. Bu gruba kronik herpes simpleks

keratiti, nörotrofik keratit, Herpes zoster oftalmikus (HZO) keratiti, atopik konjonktivit,

rekürren erozyon, kuru göz, PK (Penetran keratoplasti) ’yi takiben gelişen yüzey

düzensizliği dahil edilmiştir.19

2.6.1.2.5. Çevresel faktörler

Nem, yağmur, rüzgâr gibi çevresel faktörler özellikle filamentöz keratitlerin görülme

sıklığını etkilediği yapılan çalışmalarda bildirilmektedir.2

18

2.6.1.2.6. Geçirilmiş göz cerrahisi

Fungal keratit gelişimine predispozan faktör olarak geçirilmiş göz cerrahisi yapılan

bazı çalışmalarda bildirilmiştir.49 Araştırmacılar, Fotorefraktif keratektomi ve Lasik sonrası

gelişebildiği gibi,51, 52 keratoplasti sonrası gelişen enfeksiyoz keratitlerin de % 6-36’sının

mantar enfeksiyonları olduğu bildirilmiştir.53 Bu hastalarda grefonda fungal keratit

gelişiminden sorumlu olan önemli bir etken; gevşemiş, uçları gömülü olmayan ve irritasyon

yapan sütürler ve bir diğer faktör ise postoperatif uzun süreli steroid ve antibiyotik

kullanımıdır.

2.6.1.2.7. İmmünolojik yetersizlik ve diyabet

İmmünolojik yetersizlik ve diyabet de fungal keratit için predispozan risk oluşturur2.

Fungal keratitli olguların % 6,4’ünde diyabet saptanmıştır.49 Diyabetik hastalarda keratitin

seyri de daha ağır olmaktadır. Bu hastalarda erken tanı ve kültürde üreyen mantara yönelik

uygun tedaviye rağmen, hastalık hızla ilerleyip PK gerekebilmektedir.54 Sistemik hastalıkla

birliktelik, erişkin hastalara göre çocuklarda daha sık görülür.49 Kollajen doku hastalığı,

IgA yetmezliği, eritema multiforme gibi hastalıklarla birliktelik gösterebilir. Bu olgularda

gelişen fungal keratit genellikle maya mantarlarına bağlıdır.55

2.6.1.3. Klinik

Fungal keratitlerin klinik özelliklerine baktığımızda ; Filamentöz fungal keratit ve

Candida keratiti şeklinde iki gruba ayrılabilir. Candida keratiti çoğunlukla mevcut bir

kornea hastalığı zemininde veya immun sistemi zayıflamış hastalarda ortaya çıkmaktadır.

Fungal keratitlerden, büyük çoğunlukla bölümlü filamentöz funguslar sorumludur. Mukor

genellikle orbital sellülit, kavernöz sinüs sendromuna neden olur (Çürüyen organik

maddelerden, canlı hücrelerden). Filamentöz mantarlar, fungal keratitlerin en önemli

19

etyolojik ajanıdırlar.19, 44 Filamentöz fungal keratitin sağlıklı gözlerde gelişebilmesi için

tipik biçimde öncesinde en sık olarak organik maddelerin işe karıştığı bir oküler travma yer

alır. Dematiasöz mantarlar grubundan Curvularia (Şekil 3) ve Bipolaris türleri birçok

çalışmada fungal keratitlerin 3. önemli nedeni olarak sayılmaktadır.44 Tanure ve ark.nın bir

çalışmasında ise, maya ve filamentöz mantar türleri eşit oranda enfeksiyona yol açmış, en

sık izole edilen organizma Candida albicans (Şekil 5), takiben de Fusarium türleri (Şekil1)

olmuştur. Sonuçta enfeksiyona yol açan mantar türlerinin sıklığı ülkeye ve iklime göre

değişmektedir. Dünya genelinde fungal keratitlerin en önemli sorumlusu olan Aspergillus

türleri (Şekil 2) ılık, nemli iklimlerde ve tarım bölgelerinde daha fazladır. Maya mantarları,

özellikle de Candida türleri ABD’nin kuzey ılıman bölgelerinde daha sık görülürken,

tropikal bölgelerde Aspergillus veya Fusarium türleri gibi filamentöz mantarlar daha sık

izole edilmektedir. Filamentöz olanlar daha çok bitkisel maddelerle travma sonucu

gelişirken, maya türünde olanlar mevcut oküler yüzey hastalıkları veya sistemik hastalıklar

(örn. diyabetes mellitus (DM) , immünosupresyon) zemininde gelişirler.19, 2

Fungal keratitin klinik görünümü infeksiyöz ajana ve hastalığın evresine göre

değişebilmektedir. Korneada kenarları stromal infiltrasyon ile kabarmış gri beyaz

ülserasyon, lezyonun çevresinde küçük uydu (satellit) infiltrasyonlar vardır. Derin

formlarında endotelde kirli beyaz infiltratlar, hipopiyon görülebilir. Bakteriyel ülserlere

göre çok uzun sürelidir ve ağır seyreder. Fungal keratitin klinik özelliklerinin her zaman

“kuru, uzantılı, kabarık, sert” şeklindeki klasik tanımlamalara uymadığını, bazen herpetik

keratitlerde görmeye alışık olduğumuz dendritik ülser şeklinde bile karşımıza

çıkabileceğini gösteren çalışmalar mevcuttur.48 Etyolojik ajana bağlı olarak da, klinik

görünümde bazı farklılıklar olabilir. Fusarium solani keratiti çok şiddetli seyrederek birkaç

hafta içerisinde gözün tamamıyla harabiyeti ve perforasyonu ile sonuçlanabilirken,

Aspergillus türleri genellikle daha az şiddetli ve daha yavaş seyirli bir tabloyla karşımıza

çıkarlar. C. Albicans ile gelişen stromal keratit, bakteriyel keratite benzerlik gösterir.2

Curvularia türleri gibi dematiasöz mantarlara bağlı keratitler dirençli fakat yüzeyel, yavaş

ilerleyen bir infiltrasyon ve ülser yüzeyinde kahverengi-siyah renkli pigmentasyona neden

olurlar. Basit bir debridman tüm lezyonların gerilemesini sağlayabilir. Buna karşılık uygun

20

şekilde tedavi edilmez ve steroid kullanılırsa korneanın derin katlarına yayılabilir,

intraoküler yayılım gösterebilir veya desmatosel gelişimine neden olabilirler.44 (Şekil 7)

Şekil 7. Belirgin konjonktival hiperemi, merkezi korneal ülserasyon ve hipopiyon

2.6.1.4. Laboratuar Tanı:

Çok çeşitli olan mantarların izolasyon ve identifikasyonları kültür temelli, kültür

dayalı olmayan (serolojik, moleküler) yöntemler kullanılmaktadır. Klinik örnekler

antifungal tedavi başlanmadan önce, aseptik koşullarda toplanmalı, formol içine

konulmamalı ve steril kaplarla materyal için en uygun olan taşıyıcı besiyerleri ile

labaratuara ulaştırılmalıdır. Laboratuar araştırması uygun örnek alınması ile başlar. Fungal

keratit şüphesinde kapak ve konjonktivadan da materyal alınması idealdir. Korneal kazıntı

materyali Kimura spatülü, Bard-Parker bıçağı, steril jilet veya bistüri ile topikal yüzeysel

anestezik eşliğinde alınabilir. Ülserin hem tabanından, hem de kenarlarından ve mümkünse

tekrarlayan defalar alınmalıdır. Bununla sonuç elde edilemezse epitelyal biyopsi, trepan ile

0,2-0,3 mm derinlikte kornea biyopsisi veya yüzeysel keratektomi yoluyla korneal doku

elde edilebilir. Tanımlanmış bir diğer yöntem ise süpüratif lezyon üzerindeki epitel ve

nekrotik alan kaldırıldıktan sonra 15 numara Bard-Parker bistüri ve korneal forseps

yardımıyla kornea kalınlığının yaklaşık yarısını çıkarmaktır.44, 2 Yüzeyel lezyonlarda ise

impresyon debridman tekniği denilen bir yöntem tanımlanmıştır. Konjonktivanın

impresyon sitolojisinde kullanılan selüloz asetat kâğıtları, ülsere lezyon üzerine nazikçe

21

bastırılarak buraya yapışan doku kaldırılır ve boyanır. Bu işlem birkaç kez tekrarlanır.56

Mantarlar sağlam desme membranını geçerek ön kamaraya girebildikleri için hipopiyondan

yapılan yayma ve kültürde de mantar görülebilir.55

Etken kabul edilme kriterleri; Direkt incelemede hifal elementlerin görülmesi, izole

edilen küfle direkt incelemenin uyumu, birden fazla sayıda aynı mantar kolonisinin

bulunuşu, değişik örneklerden aynı küfün izolasyonu, izole edilen küfün 370 C’de

üreyebilmesi şeklinde sayılabilir. Üreme olduğunda, filamentöz hifler için 3 şekilde ön

inceleme yapılabilir:

1.Islak preparat; iğne veya aplikatör çubukla kazarak, besiyerinin küçük bir parçası

kaldırılır. Daha önce lam üzerine damlatılan laktofenol anilin mavisinin üzerine koloni

parçalanarak konulur. Üzeri lamelle kapatılıp, sivri bir cisimle bastırılarak 10X, 40X ve

100X (İmmersiyon yağı ile) büyütmede incelenir. Parçalanmış kolonilerde özellikle

filamentöz yapıları görmek kolay, ancak sporları görmek zordur.

2.Şeffaf bant yöntemi: Uygun uzunlukta selofan bant iki ucundan tutularak koloni

üzerine hafifçe bastırılır. Daha sonra bu bant, üzerine laktofenol anilin mavisi damlatılmış

lam üzerine hava kabarcığı oluşturmadan yapıştırılır. Ucuz, hızlı, basit ve çoğu zaman

doğru identifikasyon yapabilen bir yöntemdir.

3.Mikroslayt kültür tekniği: İçine ıslak gazlı bez veya kurutma kağıdı yerleştirilmiş

petri kutusuna, üzerine lam koymak için iki cam veya tahta çubuk yerleştirilir. Mısırlı veya

patatesli dekstroz agarda bir tüp yardımıyla dairesel besiyerleri kesilir ve lam üzerine

konur. Üreyen kolonilerden alınarak lam üzerindeki agarın içine 2-3 yere inokülasyon

yapılır. Üzerine hafifçe ısıtılmış lamel kapatılır. Petri kutusunun kapağı kapatılıp, oda ısısı

veya etüvde 3-5 gün bekletilir. Büyüme gözle görülür olunca lamel bir forceps yardımıyla

alınarak, laktofenollü lamın üzerine konulur ve incelenir. Daha sonra agar plağı lamın

üzerinden kaldırılarak atılır. İlk lamın üzerine anilin mavisi damlatılarak, lamelle kapatılıp,

incelenir.

22

Kültür sonuçlarının uzun sürede sonuçlanması nedeni ile direkt mikroskobik

değerlendirme büyük önem taşımaktadır. Labaratuara gönderilen klinik örnekler öncelikle

makroskobik olarak değerlendirilir. Mikroskobik değerlendirme maya ya da küf açısından

ilk bilgiler edinilir. Alınan örnekler direkt mikroskobik inceleme, kültür, histolojik

değerlendirme gibi işlemlere tabi tutulurlar. Alınan örnekler lama yaymak şeklinde

hazırlanarak uygun boya ile boyandıktan sonra mikroskopta incelenirler. Direkt

mikroskobik incelemede mantar hiflerinin ortaya çıkması için % 10-25’lik potasyum

hidroksit (KOH) kullanılır. KOH ile incelemenin avantajı her türlü klinik örnekten doku ve

hücresel artıkların mantar hücrelerine zarar vermeden temizlenmesi; dezavantajı ise hif ya

da tomurcuklanma formlarını yüzeysel olarak andıran artık faktörler oluşturabilmesidir.

Klinik örnek KOH çözeltisiyle karıştırıldıktan sonra lamel kapatılır, hafifçe bastırılır. 5-10

dakika oda ısısında, 5-10 dakika hafifçe alttan ısıtılarak, nemli ortamda bekletilir. Normal

ışık mikroskobunda önce küçük, daha sonra büyük büyütmeli objektifte incelenir. (Şekil 8)

Şekil 8. Filamentöz mantarlar. % 10’luk KOH ile direkt mikroskobik inceleme48 (X450)

23

Boyalı mikroskobik inceleme için gram boya, Lactophenol pamuk mavisi,

Calcofluor beyazı, çini mürekkebi, Grocott-Gomori metamin gümüşleme (GMS. Şekil 9),

periodic acid-Schiff (PAS), Giemsa, Wright ve Manson Fontana , Hematoxylin-eosin

boyaları (Hücrelerin sitoplazmaları pembe, çekirdekleri mavi-mor renge boyanır) gibi

boyalar kıllanılır.2, 19, 44 Papanicolaou içindeki hematoksilen nükleus boyası olup kromatin

ile nükleer membranları mavi-mora; nükleolü kırmızı, pembe ya da turuncu renge boyar.

Zıt boyalar sitoplazmada mevcut bazı özellikleri belirginleştirir ve nükleus ile kontrastlığı

sağlar. Calcofluor beyazı, polisakkaridlere (selüloz ve kitin gibi) bağlandığından klinik

örneklemelerde mantar hücrelerinin gösterilmesinde kullanılmaktadır. % 10’luk KOH (bir

damla) % 0,1’lik Calcofluor beyazı (bir damla) karıştırıldıktan sonra lamelle kapatılır,

hafifçe bastırılır ve floresan mikroskopta küçük büyütme ile incelenir. Kullanılan filtreye

bağlı olarak maya hücreleri, psödohifler ve hif yapıları tebeşir beyazı veya sarı renkli

floresan verirler.

Şekil 9. Aspergillus. Uzun uniform septalı hifa görünümü. (GMS)

Gram boyama ile gram pozitif ve gram negatif bakteriler 3 dakika gibi kısa bir sürede

ayırt edilebildiği gibi, mantarlar, filamentöz bakteriler ve Acanthamoeba gibi protozoaların

kistleri de saptanabilir. Fungal elemanlar KOH ile % 91, Calcofluor beyazı ile % 91,4,

24

Gram boyası ile % 88,2 ve Giemsa boyası ile % 85,1 oranında görülebilmiştir. İnceleme

sırasında korneal materyal mümkün olduğunca ince yayılmalıdır. Direkt incelemenin

amacı hızlı bir ön tanı elde etmektir.

Kültür direkt mikroskobiden daha spesifik bir tanı yöntemidir. Kesin tanıya

ulaşmakta kültür halen en önemli yöntemdir.2,19,44 Kesin tanı koyulmadığında veya

mantarların cinsini saptamak için uygulanır. Kültür değerlendirmede kolonilerin

morfolojisi, oluşan pigment rengi tanımlamada öncelik oluşturur. Kullanılan besiyerleri,

alınan klinik örneğe göre değişir. Kültür besiyerleri primer izolasyon amaçlılar ve spesifik

amaçlılar olarak ayrılır.

a.Primer amaçlılar;

Sabauraud-dekstroz-agar (SDA) ve Beyin-kalp infüzyon agarı (BHI); Saprofit ve

patojen mantarların primer izolasyonunda kullanılır. Steril olmayan ortamdan alınan

örnekler için ise antibiyotikli SDA ve BHI kullanılır. Oda sıcaklığında ve 370 C’de 1-4

haftada üreyip genellikle kirli beyaz veya krem rengi, yumuşak kıvamlı ve tipik olarak

mayamsı, kokulu koloniler yaparlar. (Şekil 10, Şekil 11)

İnhibitör mold agar ve Maya özütü fosfat agar; patojen mantarların primer

izolasyonu için kullanılırlar.

Şekil 10. SDA'de patojen mantarın izolasyonu19

25

Şekil 11. SDA’da Fusarium izolasyonu. Kirli beyaz, yumuşak kıvamlı koloni19

Şekil 12. Candida albicans kolonileri57 (Kanlı agar)

26

b.Spesifik amaçlılar;

Tween 80 ve tripan mavili mısır unlu jeloz (MUJ); Candida albicans’ın klamidospor

tanısı için kullanılır.

Pamuk tohumu dönüşümü agarı; Blastomyces dermatitidis’ in küf fazından maya

fazına dönüşümü

Czapek’s agar; Aspergillus izolasyonu (Şekil 13)

Kuş tohumu agarı (Staib agar); Cryptococcus neoformans izolasyonu

CHROMagar Candida ; Candida türlerinin enzimatik reaksiyon oluşumu timeline

dayanan izolasyonu

Maya fermentasyon buyyonu; Mayaların fermentasyon özellikleri

Maya nitrojen agarı; Mayaların karbonhidrat assimilasyon özellikleri

Germ-Tüp Testi; Bu testte hücrelerden germ tüpü oluşumu aranır. Maya benzeri

mikroorganizmalardan 0,5-1,0 ml steri serum içinde hafif bir süspansiyon yapılır ve 370

C’de 2-4 saat inkübe edilir. Karışımdan bir damla lama konur ve üzeri lamelle kapatılır.

Mikroskop altında hücrelerden germ tüpünün meydana gelip gelmediği araştırılır.

C.albicans’ta bu durum karakteristiktir. (Şekil 14)

Şekil 13. Aspergillus (czapeks agar)

27

Şekil 14. Candida albicans . Hücrelerden germ tüpünün meydana gelmesi57 (Germ tüp testi).

Fungal keratitlerde sıklıkla kullanılan besi yerleri Sabouraud glucose-neopeptone

agar, kanlı agar, çikolata agar, cystine tryptone agar, beyin kalp-infüzyon et suyu ve

thioglycolate et suyudur. Katı besi yerlerine yapılan ekimler “C” şeklinde yapılır ve sadece

bu “C” çizgisi üzerindeki üremeler anlamlı kabul edilir.2,19, 44 (Şekil 15)Sıvı besi yerlerinde

ise materyalin alındığı spatül, lup veya pamuklu çubuk sıvı içerisinde hızla

döndürülmelidir.44 Önerilen bekleme süresi 4-6 haftadır. Kültürdeki üreme klinikle

uyumluysa, aynı mantar en az 2 ayrı katı besi yerinde üremişse, katı besi yerinin ekim

alanında kısmen birleşik bir üreme söz konusuysa veya sıvı besi yerindeki üreme

mikroskopi ile uyumluysa kültürdeki üreme anlamlı kabul edilir.

Şekil 15. Katı besiyerinde üreyen maya mantarı kolonisi 2, 19, 44, 58

28

Derin stromal yerleşimli olgularda korneal biyopsi materyali kazıntıya göre daha iyi

sonuç verir.2 Korneal biyopsi veya PK sırasında elde edilen ana korneanın histopatolojik

incelemesi de diğer bir tanısal yöntemdir. Bazen kültürün negatif olduğu olgularda bile

pozitif sonuç verebilir (Şekil 16, Şekil 17). Fungal keratitli kornea materyalinde ağırlıklı

olarak gözlenen inflamatuar hücreler, lenfosit ve plazma hücreleridir, değişen derecelerde

polimorfonükleer lökositler de gözlenir. Stromada koagülasyon nekrozu sonucu abse

gelişimi vardır. Filamentöz mantarlar yüzeyde yer almaz, derinde stroma lamelleri arasında

yerleşirler.44

Şekil 16. Gram boyama ile boyanmış maya mantarı 2, 19, 44, 58

Şekil 17 . Filamentöz mantarlar. Histopatolojik prreparatta tomurcuklu maya hücreleri ve gerçek

hiflerin görünümü 2, 19, 44, 58 (GMS)

29

Moleküler tanı yöntemleri giderek popular olmakla birlikte her klinik labaratuarda

rutin bir yöntem olarak uygulanması ekonomik nedenler ve standardizasyonun

sağlanamaması nedeni ile yaygın değildir. Enfeksiyon etkeni mantarların saptanması ve

tanımlanmasında nükleik asit amplifikasyon ve hibridizasyon problarının kullanıldığı

sinyal amplifikasyon yöntemlerinden yararlanılır. Nükleik asit amplifikasyon

teknolojilerinde Polymerase chain reaction (PCR) veya benzeri yöntemler kullanılır.

Mantar yükünün çok az olduğu, kültür ve serolojik tanının henüz yetersiz olduğu evrede

PCR temelli tanı yöntemlerinin çok daha etkin olacağı söylenebilir. PCR, doku

örneklerinde patojenin DNA’sının saptanmasını sağlayan hassas bir yöntemdir.

Reverstranskriptaz PCR’da hedef RNA’nın çoğaltılması amaçlanmıştır. Kültürü zor olan

organizmaları dahi hızlı bir şekilde saptar. Üstelik bunun için gerekli olan materyal miktarı

da çok azdır. Örneğin 1-10 μl kadar humor aköz, vitreus veya gözyaşı yeterli

olabilmektedir. Bu yöntem daha çok fungal endoftalmilerin tanısında kullanılmaktadır.44

Tavşanlarda deneysel Fusarium keratitinde de kullanılmıştır.59 Canlı ve ölü organizmaları

veya konjonktival forniksin normal florasında geçici olarak bulunabilen mantarları ayırt

edememesi önemli bir dezavantajıdır. Kültüre olan en önemli avantajı ise zamandır.2, 44

Hastalıklı ve sağlıklı korneanın non-invazif olarak görüntülendiği bir yöntem olan

konfokal mikroskopi Avunduk ve ark.60 tarafından tavşanlarda deneysel Aspergillus

fumigatus keratitinde kullanılmış, 14 ve 22. günlerde kültürden daha duyarlı olduğu

sonucuna varılmıştır. Aspergillus ve Fusarium keratitinde konfokal mikroskopi ile mantar

liflerinin gösterildiği az sayıda olgu bildirimi mevcutsa da, yaygın klinik kullanımı

yoktur.44

2.6.1.5. Tedavi

Fungal keratitlerin tedavisi medikal ve cerrahi olarak iki şekilde olabilir.

2.6.1.5.1. Medikal Tedavi:

Spesifik antifungal ajanların kullanımının yanı sıra, nonspesifik önlemleri de

içermektedir. Eşlik eden anterior üveit varlığında sikloplejiklerin kullanılması veya

30

sekonder enfeksiyonla baş edebilmek için geniş spektrumlu anti bakteriyellerin tedaviye

eklenebilir 2.

Fungal enfeksiyonların tedavisinde kullanılan ilaçlar 5 grupta incelenebilir.2, 44, 48, 53

a- Polienler: Natamisin, Amfoterisin-B

b- Azoller: Mikonazol, İtrakonazol, Flukonazol, Ketokonazol, Ekonazol, Vorikonazol

c- Flusitosin: 5-Fluorositosin

d- Yeni antifungal ajanlar (Ekinokandinler): Mikafungin, Kaspofungin, Anidulafungin.

e- Diğerleri: Direkt antifungal olmayıp, fungal enfeksiyonların tedavisinde kullanımı

bildirilmiş ajanlardır. Povidon iyot, poliheksametilen biguanid, klorheksidin, gümüş

sülfadiazin bu grupta yer almaktadır.

Fungal keratitlerin medikal tedavisiyle ilgili birçok çalışma vardır. Ancak bunların

çoğu kontrollü çalışmalar olmaktan çok, küçük olgu serilerinin sonuçlarının bildirildiği

çalışmalardır. Aynı tedavi bazılarınca başarılı olarak bildirilirken, bazılarınca

başarısız olmuş ve PK uygulaması gerekmiştir. Fungal keratit tedavisinin başarısı

spesifik antifungal tedavinin erken başlanması ve kullanılan ajanın kornea epitelini penetre

etme özelliği ile yakından ilişkilidir. Mevcut antifungal ajanların çoğunun fungistatik

olması, ilaç direnci gelişmesi, ideal ilaç kombinasyonları hakkında yeterli bilgiye sahip

olunmaması, tedaviyi sınırlayan faktörlerdir.

Topikal % 5 natamisin veya % 0,15 amfoterisin-B yüzeyel keratitlerde ilk

tercihtir. Derin lezyonlarda oral ketokonazol, itrakonazol veya flukonazol, subkonjonktival

veya intravenöz mikonazol tedaviye eklenmelidir.2,44 Ciddi filamentöz keratitlerde 200-600

mg/gün oral ketokonazol ve ciddi maya keratitlerinde 200-400 mg/gün oral flukonazol

eklenmesi tercih edilmektedir. Oral itrakonazol (200 mg/gün) geniş spektrumlu bir etkiye

sahiptir ve tüm Aspergillus ve Candida türlerine etki eder. Fusarium’a karşı etkinliği ise

değişkendir.47 Sistemik tedavi; enfeksiyon derinse, topikal tedaviye yanıtsızsa veya ön

kamara yayılımından kuşkulanılıyorsa uygulanmıştır. Mikroskopide hifalar görülmüş,

kültürde de filamentöz mantar üremişse topikal %5 natamisin en uygun ilaç olarak

gözükmektedir, topikal % 0,15 amfoterisin-B ise ona alternatiftir. Natamisinin oftalmik

kullanım için hazırlanmış % 5’lik süspansiyon formu ticari olarak bazı ülkelerde mevcuttur

31

(ülkemizde yok). Fusarium, Aspergillus, Curvularia ve Candida kaynaklı keratitlerde iyi

sonuç vermektedir.2,44,61,62 Deneysel Aspergillus fumigatus keratitinde topikal ve oral

flukonazolün karşılaştırıldığı bir çalışmada, her 2 kullanım şeklinin etkinlik yönünden

farklılık göstermediği ve iyi bir tedavi alternatifi olabileceği sonucuna varılmıştır.63 Diğer

yandan, Aspergillus ve diğer filamentöz keratitlerde topikal ve sistemik itrakonazolün

uygulandığı 42 gözde korneal ülserin % 72 oranında düzeldiği bildirilmiştir.64 Buna

karşılık, filamentöz fungal keratitlerde topikal % 5 natamisin ve % 1 itrakonazolün

karşılaştırıldığı başka bir çalışmada natamisinin halen ilk tercih olduğu, itrakonazolün ise

natamisinin olmadığı durumlarda özellikle Aspergillus veya Curvularia keratitlerinde

kullanılabileceği sonucuna varılmıştır.65 Mikroskopide maya mantarı veya psödohifalar

görülmüşse ve kültürde Candida veya Cryptococcus üremişse topikal % 0,15 amfoterisin-

B ilk seçenektir, olmadığı yerde % 5 natamisin, % 2 flukonazol, % 1 mikonazol veya % 1

flusitosin kullanılabilir. Hızlı direnç gelişimi nedeniyle flusitosinin tek başına kullanımı

tercih edilmez.2,44 Amfoterisin-B flusitosinle kombine edildiğinde etkisinin arttığı

saptanmışsa da, korneanın maya mantarlarıyla gelişen enfeksiyonlarının çoğu tek başına

amfoterisin-B’ye cevap vermektedir. Amfoterisin-B Aspergillus tarafından oluşturulan

filamentöz keratitlerin tedavisinde de önerilmektedir.47 Fusarium üzerine ise etkili

değildir.48 Kullanıma hazır oftalmik preparatı yoktur, intravenöz kullanım için mevcut olan

toz formundan hazırlamak gereklidir. % 0,5 amfoterisin-B emdirilmiş kollajen shield’lerin,

özellikle Candida keratitlerinin tedavisinde iyi sonuç verdiği de bildirilmektedir.2

2.6.1.5.1.1. Ön Kamaraya Amfoterisin B Uygulanması

Derin fungal keratitlerde intrakamaral 0,1 ml % 5 dekstrozda 5 µg amfoterisin B

uygulanabilir.66,67 Tekrarlayan intrakamaral 5 μg/0,1 ml amfoterisin-B enjeksiyonlarının

yapıldığı 4 olgunun 3’ünde ülserin tamamen gerilediği bildirilmiştir.66 Kaushik ve ark.

topikal natamisin, amfoterisin-B ve oral itrakonazole yanıtsız 3 Aspergillus flavus keratitli

olguda 7,5-10 μg/0,1 ml dozunda intrakamaral amfoterisin-B enjeksiyonları yapmışlar ve

hipopiyon ve ülserin tamamen gerilediğini gözlemişlerdir. Bu tedavi sırasında herhangi bir

korneal veya lentiküler toksisite gelişmemiştir.67

32

2.6.1.5.1.2. Subkonjonktival/ Topikal/ İntravenöz Mikonazol Uygulanması

Topikal % 1 mikonazol oldukça agresif bir organizma olan ve intraoküler lensleri

kontamine edebilme özelliğine sahip Paecilomyces lilacinus’un tedavisinde ilk seçeneği

oluşturmaktadır.47 Aspergillus, Candida ve Scedosporium üzerine de etkilidir. Topikal

dışında subkonjonktival (10 mg) ve intravenöz (600-1200 mg/gün) kullanımı da

mevcuttur.2 Klotrimazolün % 1’lik topikal preparatı olsa da, tek başına kullanımının ideal

bir seçim olmadığı düşünülmektedir.48 Son zamanlarda mikafungin, kaspofungin,

anidulafungin gibi yeni antifungal ajanlarla ilgili yayınlar dikkat çekmektedir. Henüz

yaygın kullanım alanına sahip değildirler. Kaspofungin ABD ve Avrupa’da, mikafungin

Japonya’da kullanım için lisans almıştır. Bunlar mantar hücre duvarını hasarlayan

ajanlardır. Candida türlerinin çoğuna fungisit, Aspergillus türlerinin çoğuna fungistatik

etkili, Cryptococcus neoformans ve Fusarium türleri üzerine ise nispeten etkisiz oldukları

gösterilmiştir. İntravenöz kullanım için preparatları vardır, topikal formları henüz mevcut

değildir. Bu ilacın, Candida türlerinin kornea epitel hücrelerine bağlanma yeteneğini

azalttığı düşünülmektedir.53 Goldblum ve ark. ları 68 tavşanda deneysel olarak oluşturulan

Candida albicans keratitinin tedavisinde topikal amfoterisin-B ve topikal kaspofunginin

etkinliklerini karşılaştırmışlar ve % 0,5’lik kaspofunginin % 0,15’lik amfoterisin-B’ye

eşdeğer etkinlik gösterdiğini bildirmişlerdir.

Fungal keratitlerin tedavisinde kortikosteroid kullanımı konusunda farklı

görüşler vardır. Hastalık için önemli bir predispozan faktör kabul edilen kortikosteroid

kullanımı, bazılarınca kesin bir kontrendikasyon oluştururken,69 Schreiber ve ark. ları70

deneysel Candida albicans keratitinde flukonazolle birlikte kortikosteroid kullanımını

denemişler ve geç dönemde (antifungalden 9 gün sonra) başlandığı takdirde faydalı

olduğunu savunmuşlardır. Korneada efektif konsantrasyona ulaşabilen antifungal ajanların

çoğu (amfoterisin-B dışında), mantarın çoğalmasını durdurur yani fungistatiktir. Mantarın

yok edilmesi ise hastanın savunma mekanizmaları ile olur. Bu nedenle de tedavinin uzun

sürmesi gerekebilir.2 Topikal ajanlar sağlam bir epitel varlığında kornea derinliklerine iyi

penetre olamadıkları için derin korneal stromadaki fungal enfeksiyonlara etki edemezler.

33

Kornea epitelinin debride edilmesinin hem natamisin, hem de amfoterisin-B’nin

penetresyonunu belirgin şekilde arttırdığı gösterilmiştir. Aynı şekilde, sık topikal uygulama

ile (1 saat boyunca, 5’er dakika ara ile) terapötik düzeyin sağlanabildiği hayvan

deneyleriyle kanıtlanmıştır.47 Antifungal tedaviye yanıt genellikle uzun sürede alınır.

Ağrının azalması, infiltrasyonun küçülmesi, satellit lezyonların kaybolması, ülser

sınırlarının yuvarlaklaşarak uzantıların kaybolması, iyileşen lezyon bölgesinde hiperplastik

veya fibröz tabaka oluşumu iyileşme lehine belirtilerdir. Diğer yandan, konjonktival

kemozis, enjeksiyon ve punktat epitelyal keratopati, antifungal ajana karşı toksisite

gelişiminin habercisi olabilir. Tedavi süresince alınan kazıntı materyalinin negatif olması,

fungal enfeksiyonun kaybolduğu anlamına gelmeyebilir. Stroma derinliklerinde aktif

proliferasyon devam edebilir. Onun için, tedavinin en az 6 hafta uygulanması gereklidir.2, 44

Özellikle spesifik antifungal tedavi ajanlarını elde etmenin güç olduğu, gelişmekte olan

ülkelerde çeşitli antiseptiklerin fungal keratit tedavisindeki etkinlikleri araştırılmıştır. Bu

amaçla povidon iyot, poliheksametilen biguanid, klorheksidin ve gümüş sülfadiazinin

oldukça başarılı bir şekilde kullanılabileceği doğrultusunda sınırlı sayıda çalışma

mevcuttur.71,72 Daha sonraki yıllarda bu olumlu sonuçları destekler nitelikte çalışmalara

rastlanmamıştır. Panda ve ark.73 deneysel Aspergillus fumigatus tedavisinde % 0,02

poliheksametilen biguanidin orta derecede etkinlik gösterdiğini, % 1 povidon iyodun ise hiç

etkin olmadığını bildirmişlerdir.

2.6.1.5.2. Cerrahi tedavi

Maksimum topikal ve/veya oral antifungal tedaviye rağmen ilerleme gösteren

olgularda, perforasyon ya da perforasyon tehdidi olanlarda, desmatosel gelişen olgularda

cerrahiye başvurmak gereklidir. Cerrahi başarıyı arttırmak için öncesinde maksimum

süreyle medikal tedavi uygulayarak yaşayan organizma kalmamasını sağlamak idealdir.

Cerrahinin amacı enfeksiyoz ve antijenik elemanları, nekrotik doku ve diğer artıkları

uzaklaştırarak iyileşme sürecini hızlandırmaktır. Aynı zamanda, ilaç penetrasyonunu

arttırarak, kornea epitel yüzeyini stabilize ederek, enfekte kornea dokusunu uzaklaştırarak

veya glob bütünlüğünü sağlayarak medikal tedaviye de katkıda bulunur. Küçük yüzeyel

34

ülserlerde debridman veya lezyon periferdeyse, pediküllü konjonktival fleple birlikte

antifungallerin kullanımı yoluna gidilebilir. Konjonktival flep içerisindeki kan damarları

ülsere bölgeyi besleyerek iyileşmeyi hızlandırırlar. Öncesinde yüzeyel lameller keratektomi

ile nekrotik stroma uzaklaştırılıp, daha sonra ülser bölgesi konjonktival fleple örtülür.

2.6.1.5.2.1. Doku Yapıştırıcıları ve Bandaj Kontakt Lens Uygulaması

Korneal incelme ve 2 mm.den küçük perforasyonlarda doku yapıştırıcıları ve

bandaj KL kullanılabilir. Yapıştırıcıyı uygulamadan önce nekrotik stroma, epitel ve diğer

artıkların ortamdan uzaklaştırılması gereklidir.2,44 Fungal keratitlerde, ülser tabanının

düzenli olarak debride edilmesi mantar ve nekrotik dokunun uzaklaşmasını sağlayarak

antifungal ilaçların stromaya penetrasyonunu arttırdığını gösteren çalışmalar mevcuttur.74

2.6.1.5.2.2. Excimer Laser

Yüzeyel ve lokalize infiltrasyonların 193 nm excimer laser kullanılarak

ablasyonu da çok dikkat edilerek uygulanabilecek bir yöntem olduğu bildirilmektedir.44

2.6.1.5.2.3. Amnion Zar Transplantasyonu

Fungal keratitlerde cerrahi tedavi seçeneklerden biridir. Medikal tedaviye dirençli,

progresyon gösteren fungal keratitlerde amnion zar transplantasyonu (AZT), iyileşmeyi

tetikler ve inflamasyonu azaltır.48

35

2.6.1.5.2.4. Penetran Keratoplasti

Daha ciddi ülserlerde ve 2 mm.den büyük perforasyonun geliştiği olgularda PK

uygulanmalıdır. Bakteriyel keratitlere kıyasla fungal keratitlerde PK gereksinimi 5-6 kat

daha fazladır.75 Fungal keratitli olguların % 25-35’inde PK gerektiği bildirilmektedir.19,76, 77

Bu oran enfeksiyona neden olan mantarın cinsine göre de değişmektedir. Keratoplasti

sonrası greftte bulanıklaşma da, bakteriyel keratitlere kıyasla yaklaşık 3 kat daha hızlı

gelişmektedir. Hastalıklı kornea çıkarılırken lezyon etrafında en az 0,5 mm.lik saydam bir

kornea alanı bırakmak ve postoperatif dönemde antifungal kullanmak, başarıyı arttıran

faktörlerdir. Keratoplasti sırasında arka segmente yayılımı önlemek için mümkün olabilen

tüm olgularda lensin yerinde bırakılması da önemli bir unsurdur.44 Greft rejeksiyonunu

önlemek için postoperatif dönemde kortikosteroid kullanılırken çok dikkatli olunmalıdır.

Kortikosteroidin enfeksiyonu alevlendirme veya süperenfeksiyona neden olma olasılığı

akılda bulundurulmalıdır. Perry ve ark.78 PK sonrası topikal siklosporin-A (% 0,5)

kullanımının kortikosteroide iyi bir alternatif oluşturduğunu bildirmişlerdir.

2.6.1.6. Prognoz

Fungal keratitler tanı ve tedavi alanındaki gelişmelere rağmen halen kötü prognozlu

seyretmektedirler. Hastalığın prognozu, enfeksiyoz ajanla ilgili faktörler (invazyon

yeteneği, toksik özellikleri, ilaçlara direnci), hastayla ilgili faktörler (inflamatuar cevap,

aşırı duyarlılık reaksiyonu) ve predispozan faktörlere bağlı olarak değişkenlik gösterir.2,49

Hifalar arası yeni hifaların oluşumu, fungal proteinazlar ve toksinlerin açığa çıkması

mantarın invazyon yeteneğini arttırır. Korneal hücrelerin kendisinin veya çeşitli

proteinazların salınımına yol açan başta polimorfonükleer hücreler olmak üzere inflamatuar

hücrelerin aktivasyonu, korneal doku yıkımını arttırır. Dolayısıyla fungal keratit tedavisinin

başarılı olması için, tedavinin sadece mantara yönelik olmayıp, kornea yıkımına katkıda

bulunan faktörleri de içermesi gereklidir.2

36

3. GEREÇ VE YÖNTEM

3.1. Olguların Seçimi

Kasım 2004 ile Kasım 2009 tarihleri arasında Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi

Göz Hastalıkları Anabilim Dalı Kornea Birimi ’ne Kornea ülseri nedeniyle başvuran 300

hastanın dosyaları taranarak retrospektif analiz yapıldı. Sitolojik örneklemelerinde mantar

hifleri tespit edilen fungal keratit tanısı konmuş 52 hasta çalışmaya alındı. Kliniğimizde

kornea ülseri tanısı konulup sitolojik örneklemelerinde mantar gösterilemeyen hastalar

çalışma dışı bırakıldı. Bu çalışmada Fungal keratitlerin etyoloji, predispozan faktörler ve

kliniğinin yanı sıra tanısal yöntemler ve tedavideki gelişmeler gözden geçirildi.

Hastaların dosya bilgilerinden, başvuru zamanındaki yaşları ve cinsiyetleri öğrenildi.

Hasta öyküsünden predispozan faktörleri (travma, sistemik hastalık, geçirilmiş cerrahi

öyküsü, kontakt lens kullanım öyküsü ve daha önce dış merkezlerde verilmiş medikal

tedaviler) belirlendi.

Hastaların ilk muayenelerinde ayrıntılı anamnez alındıktan sonra Snellen eşeli ile en

iyi düzeltilmiş görme keskinlikleri ve detaylı oftalmolojik muayenelerini kapsayan

kayıtlardan alınan bilgiler not edildi. Muayenelerinde göz kapakları; trikiazis, entropion,

ektropion gibi patolojiler açısından, konjonktiva enflamasyon, hiperemi, semblefaron

varlığı açısından, korneada epitel defektleri, vaskülarizasyonlar, korneal patolojiler

açısından, ön kamarada hücre varlığı, hipopiyon ve hemoraji açısından değerlendirildi.

Göz içi basınç ölçümü ve arka segment aydınlanıyorsa fundus muayenesi yapıldı. Arka

segmenti aydınlanmayan hastaların oküler ultrasonografi bulguları not edildi.

Kornea ülseri tanısı konmuş ve korneal perforasyon riski olmayan hastalardan

yüzeysel anestezi altında (% 0,5 proparakain) korneal lezyonun kenarından ve zemininden

kültür ve kazıma yöntemi ile sitolojik inceleme için örnekler alındı. Fungal keratit olduğu

düşünülen hastalara topikal amfoterisin B (% 0,15) 24x1damla, natamisin (% 5) natamisin

pomad 5x1 ve/veya derin infiltrasyonlarda oral ketokonazol 200 mg tablet 2x2 tedavisi

başlandı.

37

Alınan kazıntı örnekleri bakteri, akantomoeba ve mantar enfeksiyonu açısından

incelenmek üzere Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı’na

gönderildi. Olgulara Papanicolaou ve periyodik asit schiff (PAS) boyaları uygulanarak

epitel hücreleri ile ilişkili mantar hifaları saptandı. (Şekil 18, Şekil 19)

Şekil 18. Reaktif korneal epitel hücreleri ve mantar hifaları (PAS x 400)

Şekil 19. Papanicolaou boyası uygulanılarak saptanan mantar hifaları (Olgu 6)

38

Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Merkez Laboratuarı Mikrobiyoloji Birimi'ne

gönderilen klinik örnekler ile koyun kanlı agar, çikolata besiyeri ve antibiyotikli

Sabouraud dekstroz agar besiyerlerine ekim yapıldı. Tüm besiyerleri 37 derecede (koyun

kanlı agar ve çikolata besiyeri CO2'li etüvde) yedi gün inkübe edildi. (Şekil 20, Şekil 21)

Mikroorganizma tanımlaması için, klasik mikrobiyolojik yöntemler ve VITEK 2 sistem

(Biomerieux, Fransa) kullanıldı.

Şekil 20. Katı besi yerinde çikolata agarda Aspergillus üremesi (Olgu 3)

Şekil 21. Kültürde, Giemsa boyama ve Kanlı Agarda Fusarium üremesi (Olgu 7)

39

Tanı konulduktan sonra takiplerde eklenen medikal tedaviler ve bazı hastalara

uygulanan cerrahi tedaviler not edildi. Cerrahi uygulanacak hastalara, sonuçları ve riskleri

hakkında bilgi verilerek aydınlatılmış onam belgesi alındı. Korneal infiltrasyonun ön

kamaraya ilerlediği 2 hastaya intrakamaral 0,1 ml % 5 dekstrozda 5 µg amfoterisin B

uygulandı ve tekrar kültür alındı. Alınan cevaba göre tedavi yönlendirildi. Korneal incelme

ve perforasyon gelişen medikal tedaviye dirençli, progresyon gösteren fungal keratitli 3

hastaya AZT yapıldı. (Şekil 22).

AZT yapılan hastaların 2’si erkek, 1’i kadındı. Ortalama yaş 55,3 (39-74) idi.

Hastalar ameliyathane şartlarında genel veya lokal anestezi altında opere edildiler.

Öncelikle üçgen sünger ya da bistüri yardımıyla gevşek, nekrotik epitel debride edildi.

Patolojinin durumuna göre greft veya örtü tekniği tek başına ya da tıkaç tekniği ile birlikte

kullanıldı. Greft tekniğinde amnion zarının epitel yüzü üstte olacak şekilde, tek kat veya

çok katlı olarak defektli alanın üzerine yerleştirilerek 10/0 naylon ile korneaya sütüre

edildi. Örtü tekniğinde konjonktiva 360º peritomi ile açıldıktan sonra amnion zarı tüm

korneayı örtecek şekilde perilimbal olarak 8/0 poliglaktin sütür ile gergin olarak sütüre

edildi. Konjonktiva limbusta amnion zarını örtecek şekilde yine 8/0 poliglaktin ile sütüre

edildi. Sekonder enfeksiyonlar açısından ofloksasin damla 4x1 kez başlanarak terapötik

bandaj kontakt lens uygulandı.

AZT yapılan 3 hastadan 1’ine 1 ay ara ile 2 kez amnion zar transplantasyonu

yapılmasına rağmen görme keskinliği el hareketleri seviyesinden persepsiyon düzeyine

geriledi ve korneal erime oluştu. Bir hastaya enükleasyon yapıldı ve primer implant

konuldu. Geriye kalan 2 hasta kornea ülseri sonrası AZT ile iyileşti.

Fungal keratitlerde tedaviye yanıt kriterleri; hipopiyonda gerileme, lezyon

boyutlarında küçülme, epitel defektinde azalma, görme keskinliğinde değişiklik ve

hastanın şikayetlerinde düzelme olarak tanımlandı. Tedaviye yanıt alınan ancak görmeyi

ileri derecede etkileyen lökom gelişen hastalara ileri dönemde penetran keratoplasti yapıldı.

(Şekil 23)

40

Şekil 22. Korneal incelme gelişen, perforasyon riski olan tedaviye dirençli progresyon gösteren Amnion Zar Transplantasyonu uygulanmış Fungal Keratitli olgunun preop ve postop ön segment görüntüsü. (Olgu 2)

Şekil 23. Antifungal tedavi sonrası görmeyi etkileyen korneal lökom gelişen Fungal Keratitli olgunun ön segment görüntüsü. Ve aynı hastanın penetran keratoplasti sonrası ön segment görüntüsü (Olgu6)

41

3.2. İstatistiksel Analiz

Verilerin istatistiksel analizinde PASW (SPSS) 18,0 paket programı kullanıldı.

Kategorik ölçümler sayı ve yüzde olarak, sayısal ölçümlerse ortalama ve standart sapma

(gerekli yerlerde ortanca ve minimum - maksimum) olarak özetlendi. Literatürde risk

faktörü olarak kabul edilen özelliklerin iyileşme üzerindeki etkisini incelemede Ki Kare test

istatistiği kullanıldı. Tedavi süresi ve yaş gibi ölçümlerin cinsiyet, travma varlığı yokluğu

durumlarında karşılaştırmada Mann Whitney U testi kullanıldı. Tüm testlerde istatistiksel

önem düzeyi 0,05 olarak alındı.

42

4. BULGULAR

Sitolojik örneklemelerinde mantar hifaları görülen, fungal keratit tanısı konmuş,

toplam 52 hastanın 52 gözü çalışmaya alındı. Hastaların yaş ortalaması 46,1 ± 19,5 (5-85)

olarak bulundu. Hastaların 14’ü bayan (% 26,9), 38’i (% 73,1) erkekti. (Şekil 24)

Şekil 24. Olguların demografik özellikleri

52 olgunun demografik özellikleri, predispozan faktörleri, kültür sonuçları, tedavi

süreleri ve tedavi öncesi ve sonrası görme düzeyleri Tablo 1’de özetlenmiştir.

73,10%

26,90%

Erkek

Kadın

43

Tablo 1. Olguların demografik özellikleri, predispozan faktörleri, kültür sonuçları, tedavi süreleri ve görme düzeyleri

Olgu Yaş/Cins Topikal steroid

KL Travma Sist. Hast

Lagoft Cerrahi Öyküsü

Kültür Tedavi Süresi (Hafta)

İlk GK

Son GK

1 74/ E - - + - - - - 4 P+P+ P+P+ 2 77/E - - - - - - - 8 EH EH 3 52/E - - + - - - + 4 EH EH 4 15/E - - - - - - - 6 1mps 3mps 5 74/E + - + +

DM - - - 10 3mps 0,1

6 33/E + - + - - - - 20 P+P- 0,7 7 60/E - - + +

KBY - - + 3 P+P+ P+P+

8 48/K - - - + DM

- + - 16 P+P+ P+P+

9 15/E - - + - - - - 6 1mps 1 10 73/E - - + - - - - 4 3mps 0,4 11 27/E + - + - - - - 12 EH 0,3 12 55/E - - - - - - - 12 P+P- P+P- 13 26/E - - + - - - - 3 EH EH 14 46/K - - - - - - - 10 EH EH 15 57/E + - - - - - - 8 50cmps 2mps 16 40/E - - + - - - - 8 3mps 1 17 75/E - - + +

DM - - - 20 EH EH

18 52/K - - - - - - - 4 0,3 1 19 36/K + - + - - - - 8 0,3 1 20 85/E - - - - - - - 8 EH EH 21 13/E - - + - - - - 235 2mps 0,6 22 28/E - - + - - - - 3 50cmps 50cmps 23 41/E - - + - - - - 4 0,2 0,2 24 53/K + - + +

DM - + + 4 50cmps P+P+

25 39/E - - + - - - + 12 EH Op.anoftalmi

26 51/E - - + - - - - 20 0,2 0,4

KL: Kontakt lens kullanımı, EH: El hareketleri, DM: Diyabetes Mellitus, KBY: Böbrek yetmezliği, ps: parmak sayar seviyede, *: Topikal steroid ve Alcain® kullanımı, Lagoft.: Lagoftalmus

44

Tablo 1 devamı…

Olgu Yaş/Cins Topikal steroid

KL Travma Sist. Hast

Lagoft Cerrahi Öyküsü

Kültür Tedavi Süresi (Hafta)

İlk GK

Son GK

27 32/E - - + - - - - 1 0,4 0,4 28 70/E - - + - - - + 4 EH P- 29 65/E - - - - - - - 3 EH EH 30 67/E - - - +

DM, KBY

- - + 20 EH EH

31 51/E - - + - - - 8 0,5 0,3 32 50/K - - - - + - - 4 EH EH 33 27/E +* - + - + - + 20 5ocmps EH 34 52/K - - + - - - + 6 0,1 0,2 35 43/K - - + - - - - 1 EH P+P+ 36 30/K - - - - - - - 4 3mps 5mps 37 16/K - - + - - - - 2 1 1 38 32/E + - + - - - - 4 EH 50cmps 39 5/E - - + - - - - 12 Φ Φ 40 21/K - - - - + + + 90 2mps 0,1 41 72/E - - - +

DM - + - 4 P- P-

42 51/K - - + - - - - 28 P+P- P- 43 31/E - - - - - - + 12 EH 3mps 44 57/E - - + - - + - 8 EH EH 45 57/K - - - - - - + 7 EH P+P- 46 56/K - - + - - - - 1 0,3 0,2 47 72/E + + - - - + + 16 P+P+ 2mps 48 76/E - - - +

DM, KBY

- + - 3 EH EH

49 28/E +* + - - - - - 24 EH 50cmps 50 43/E - - + - - - - 8 2mps 4mps 51 28/E - - + - - - - 16 0,5 0,3 52 28/E - - - - - - + 12 0,3 1mps

KL: Kontakt lens kullanımı, EH: El hareketleri, DM: Diyabetes Mellitus, KBY: Böbrek yetmezliği, ps: parmak sayar seviyede, *: Topikal steroid ve Alcain® kullanımı, Lagoft.: Lagoftalmus

45

Hastaların fungal keratit açısından predispozan faktörlerine göre dağılımına

baktığımızda; 7’sinde DM, 3’ünde böbrek yetmezliği, 32’sinde travma öyküsü, 9 hastada

steroidli damla, 2 hastada ise topikal anestezik damla (Alcain®) kullanma öyküsü vardı. 7

hastada daha önce geçirilmiş cerrahi öyküsü mevcuttu. 3 hastada lagoftalmus mevcuttu

(Tablo 2). Diğer iki hastada KL kullanma öyküsü vardı. Çalışmaya alınan hastalar,

sitolojik incelemelerinde mantar hifleri izlenen hastalardı.

Tablo 2. Oküler ve Sistemik Risk Faktörlerine göre Fungal Keratitli olgularımızın dağılımı

Sayı %

Oküler Risk Faktörleri Lagoftalmus 3 5,7 Geçirilmiş cerrahi öyküsü 7 13,5 Topikal ilaç kullanım öyküsü 11 21,1 Travma 32 61,5 Kontakt Lens kullanımı 2 3,8 Sistemik Risk Faktörler Diyabet 7 13,5 Böbrek Yetmezliği 3 5,7

Toplam 52 100

Hastaların travma etyolojilerinde; çeşitli bitkilerin-dallarının çarpması, kum ya da

toprak kaçması, toz kaçması, kaynak yaparken yabancı cisim kaçması, inek kuyruğu

çarpması, sinek kaçması, tarlada sera teli çarpması, spiral parçası kaçması, darbe alınması,

trafik kazası, paslı vida çarpması. gibi faktörler mevcuttu (Tablo 3, Şekil 25).

46

Tablo 3. Olguların travma etyolojisine göre dağılımı

Risk Faktörü (Travma) Sayı %

Bitkisel yaralanma 8 25

Metallerle yaralanma 3 9,4

Sinek kaçması 3 9,4

Toz-kum kaçması 9 28,1

Nedeni bilinmeyenler 9 28,1

Toplam 32 100

Şekil 25. Olguların travma etyolojilerine göre dağılımı

25%

9,40%

9,40%28,10%

28,10% Bitkisel Yaralanma

Metaller nedeniyle yaralanma

Sinek kaçması

Toz-kum kaçması

Nedeni bilinmeyen yaralanmalar

47

Cinsiyete göre travma etyolojisine bakıldığında bitkisel yaralanmaların erkeklerde

daha çok görüldüğü, toz-kum ya da sinek kaçmasının kadınlarda daha fazla görüldüğünü

tespit ettik. (Şekil 26)

Şekil 26. Cinsiyete göre travma etyolojisinin dağılımı

Şekil 27. Korneada kenarları stromal infiltrasyon ile kabarmış gri beyaz ülserasyon, lezyonun çevresinde küçük uydu (satellit) infiltrasyonlar ve hipopiyon. Gözüne ‘mısır yaprağı’ çarpan 74 yaş erkek hastanın ön segment görüntüsü (Olgu1)

05

101520253035404550

Kadın

Erkek

48

Şekil 28. İki gün önce gözüne ‘kum kaçma’ öyküsü olan 27 yaşında erkek hastanın sitolojik örneklemelerinde saptanan mantar hifaların (ok) görüntüsü (PAS ve Papanicolaou boyama X 400) (Olgu 11)

Şekil 29. Olgu 4’ ün ön segment görüntüsü. Kültüründe Staph. epidermidis üreyen sitolojisinde mantar hifaları saptanan olguya LAA ‘ön kamara lavajı ve ön kamaraya 0,1 ml % 5 dekstrozda 5 µg Amfoterisin B uygulandı.

49

Şekil 30. Gözüne ‘toz kaçma’ öyküsü olan fungal keratitli 26 yaşında erkek hastanın ön segment görüntüsü (Olgu 13).

Şekil 31. Korneal incelme gelişen, perforasyon riski olan tedaviye dirençli, progresyon gösteren ve bu nedenle AZT uygulanmış Fungal Keratitli 77 yaşında erkek hastanın sitolojik örneklemelerinde saptanan mantar hifaların (ok) görüntüsü ve ön segment görüntüleri (Preop ve postop görüntüleri). (Olgu 2)

50

Şekil 32. Gözüne ‘dal çarpma’ ve ‘topikal steroidli damla kullanma’ öyküsü olan 74 yaşında ‘diyabetik’ erkek hastanın ön segment görüntüsü (Olgu 5)

Şekil 33. 15 yaş erkek hasta 1 hafta önce gözüne ‘pamuk çalısı’ çarpmış. Hastanın sitolojik örneklemelerinde saptanan mantar hifaların (ok) görüntüsü (Papanicolaou x 400 ) . (Olgu 9)

51

Şekil 34. Olgu 9’un tedavi öncesi ve sonrası ön segment görüntülemesi.

Şekil 35. 28 yaş erkek hasta, 15 gün önce gözüne spiral ile demir keserken ‘demir parçası’ kaçmış.

Kriptokok mantar sporların ve hastanın ön segment görüntüsü. (Olgu 22)

52

Olgularımızın 13’ünde kültürde üreme oldu (Tablo 4). Bunlardan 4 tanesinde fungal

ajan kültürde üretilebildi. Bunlar; Fusarium , Candida Albicans, Küf mantarı ve

Aspergillus idi. (Şekil 36,Şekil 37)

Şekil 36. 15 yıldır ‘Kronik Böbrek Yetmezliği’ mevcut olan Fungal keratitli hastanın AZT önceki ve sonrası ön segment görüntüsü ve kültür örneklemesi. (Giemsa boyama ve Kanlı Agarda Fusarium üremesi) (Olgu 7)

Tablo 4. Kültürde üreme görülen mikroorganizmalar

Mikroorganizma Olgu sayısı

Aspergillus* 1 Candida albicans* 1 Fusarium* 1 Küf mantarı* 1 Koagülaz negatif staph. 1 Neisseria cineria 1 Staph. Caprae 1 Staph.epidrmidis 4 Staph.hominis 1 Strep.mitis 1 Toplam 13 *: Fungal ajan

53

Şekil 37. 52 yaşında erkek hasta. Tarlada çalışırken gözüne ‘toz kaçma’ öyküsü mevcut. Kültüründe Aspergillus üremesi ve sitolojik örneklemesinde mantar hifa görünümü (PAS X400). (Olgu 3)

Antifungal tedavi ortalama 14,8 ± 33,7 (1-235) hafta verildi. Bir hasta üç hafta

sonunda enfeksiyonun devam etmesine rağmen tedaviyi kabul etmeyerek takipten çıktı.

Üç hastaya enfeksiyonun kornea alt katlarına yayılması ve korneada incelme olması

nedeniyle amniyon zar nakli uygulandı. Bu hastalardan biri, nakile rağmen kornea

perforasyonu geliştiği için enükleasyon ve primer implantasyon yapılırken diğer ikisine

penetran keratoplasti yapıldı. İki hastaya enfeksiyonun ön kamaraya ilerlemesi nedeniyle,

iki defa intrakamaral 0,1 ml % 5 dekstrozda 5 µg amfoterisin B uygulandı. İşlem

sonrasında klinik düzelme olmasına rağmen gelişen geniş lökom nedeni ile penetran

keratoplasti yapıldı.(Şekil 38 , Şekil 39, Şekil 40)

54

Şekil 38. 20 gün önce gözüne ‘paslı tel’ çarpma öyküsü olan 33 yaş erkek hastanın ön segment, Orbital Ultrasonografi ve mantar hifaların saptandığı sitolojik örnekleme görüntüleri. (Papanicolaou X 400) (Olgu 6)

Şekil 39. Olgu 6’ya enfeksiyonun ön kamaraya ilerlemesi nedeniyle intrakamaral amfoterisin B uygulandı. ( Preop ve postop ön segment görüntüleri)

55

Şekil 40. Lökom gelişmesi nedeniyle penetran keratoplasti uygulanmış olgunun preop-postop ön segment görüntüleri (Olgu 6)

Hastalarda başlangıç görme keskinlikleri; persepsiyon- projeksiyon ile 0,5

arasındaydı. 21 hastada tedavi sonrasında görme keskinliğinde artış oldu. Diğer hastalardan

20’sinde görme keskinliklerinde değişiklik olmadı. Hastaların beş tanesinde görme

keskinliği 1,0 sırasına yükselirken, on sekizinde 0,1 ve üzerinde görme keskinliği elde

edildi.

56

5. TARTIŞMA

Çalışmamızda Fungal keratitlerin etyoloji, predispozan fakörler ve kliniğinin yanı sıra

tanısal yöntemler ve tedavideki gelişmeler gözden geçirilmiştir. Son 40 yıl süresince

hastalığın sıklığında artış olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur. Gelişmekte olan

ülkelerde yüksek insidans ve tedaviye alınan zayıf yanıt nedeni ile fungal keratitler görme

kaybının önde gelen nedenleri arasında yer almaktadır.2

Kornea ülserlerinde hastalığın klinik özellikleri diğer enfeksiyöz keratitleri taklit

edebildiği için, ajanın bakteriyel mi fungal mi olduğu başlangıçta saptanamayabilir.

Dolasyısıyla yanlış tanı ve uygunsuz tedavi sık karşılaşılan sorunlardır.

Bizim çalışmamızdaki tüm hastalarımızda olduğu gibi, sarı beyaz stromal

infiltrasyon, endotele yapışmış izlenimi veren hipopiyon, satellit korneal lezyonlar,

antibiyotik tedavisi ile kötüye giden veya cevap vermeyen lezyonlarda fungal keratiter

düşünümelidir.79 Ancak fungal keratitler konusunda fazla deneyime sahip olan Srinivasan 48 , fungal keratitin klinik özelliklerinin her zaman ‘kuru, uzantılı, kabarık, sert ’ şeklindeki

tanımlamalara uymadığını, bazen herpetik keratitlerdeki dendritik ülser şeklinde bile

karşımıza çıkabileceğini vurgulamaktadır.

Fungal keratitler, yeterli etkinlikte antifungal ilaçların olmaması ve tanının

gecikmesi nedeniyle ağır seyretmekte, endoftalmiye kadar ilerleyebilmektedir.1 Geniş

spektrumlu antibiyotik ve streoiderin yaygın kullanımı, kontakt lens kulanımı, oküler yüzey

hastalıkları fungal keratit gelişimine katkıda bulunan faktörlerden bazılarıdır. Fungal keratit

gelişimi için en önemli risk faktörü olduğu için kırsal alanda ağaç dalı ve benzeri organik

maddeler ile olan travmalarda, fungal ajanlar akılda tutulmalıdır.

Fungal keratit özellikle mantar ile kontamine olan bitkisel ve organik maddelerle ya

da metaller nedeniyle oluşmuş göz travmalarla ilişkilidir ve genellikle filamentöz

mantarlar aracılığıyla oluşmaktadır. Travmanın, hastanın hatırlamayacağı kadar hafif

olabileceği çalışmalarda bildirilmiştir.80 Bizim çalışmamızda da etyolojisinde travma olan

32 hastanın 9’unda (% 28,1) nedeni bilinmeyen travma öyküsü mevcuttu.

57

Epidemiyolojik olarak tarım işçilerinin yoğun olarak bulunduğu alanlarda, özellikle

ılıman ve nemli bölgelerde travmaya bağlı enfeksiyöz keratitlerin sık görüldüğü

bildirilmiştir. Tayvan’da soğan toplayıcılarında fungal keratitin sık görüldüğü

bildirilmiştir.81 Bizim çalışmamızda da hastalarımızdan travma öyküsü olan 32 olgunun

29’u (% 90,6) tarım alanlarında çalışmaktaydı. Yapılan bir olgu-kontrol çalışmasında 82

fungal keratit olgularının % 35’inde göze travma öyküsünün bulunduğu bildirilmiştir.

Buna karşılık başka bir çalışmada filamentöz fungal keratitin, mekanik oküler travmalarla

daha sık ilişkili olduğu bildirilmiştir.75 Bizim çalışmamızda fungal keratitli 52 olgumuzun

% 61,5’inde travma öyküsü mevcuttu.

Keratit hem kadınlarda hem de erkeklerde görülür. Yapılan pek çok çalışmada

erkeklerde daha fazla görüldüğü bildirilmiştir. Bunun nedeni, dış ortamda çalışırken göze

gelen travmaların risk faktörü oluşturmasına bağlanmıştır.83-85 Benzer şekilde bizim

çalışmamızda da olgularımızın % 73,1’i erkekti. Bizim çalışmamızda travma etyolojisine

göre cinsiyet farkına bakıldığında erkeklerde metallere bağlı gelişen ya da bitkisel

yaralanmaların daha sık görülürken, buna karşı toz-kum ya da sinek kaçmasına bağlı

keratit gelişiminin kadınlarda daha sık görüldü. Bizim çalışmamızda keratitin cinsiyet ile

ilişkisine baktığımızda erkeklerde daha fazla görülmesine rağmen istatistiksel olarak

anlamlı bulunmadı.

Mantarların doğal yaşam ortamı doğal çevredir. Doğada yaygın olarak bulunmalarına

karşın, insanın yüksek doğa direnci sebebiyle sağlıklı kişilerde derin mikoz oluşturmaları

çok zordur. Fungal keratit etkenleri arasında en sık görülenler filamentöz funguslardan

Aspergillus ve Fusarium türleridir.86 Yapılan çalışmalarda filamentöz mantarların,

travmatik enfeksiyöz keratitlerin 1/3- 2/3’ ini oluşturduğu bildirilmiştir.87,88 Fusarium cinsi

mantarlar, insanda bazı durumlarda patojen olan pigmentsiz organizmalardır.89 Filamentöz

fungal keratitlerin prevalansının tropikal bölgelere doğru gidildikçe arttığı saptanmıştır.

Bunun muhtemel nedeninin mantarların konidyumlarının hava akımıyla dağılması ve

özellikle rüzgar, ısı ve yağışlar sonrasında hava florasında olması nedeniyle olabileceği

bildirilmiştir.90-92 Benzer şekilde Meksika körfezi’nde Curvularia keratitinin, daha sıcak,

daha nemli yaz aylarında yoğunlaştığı bildirilmiştir.93 Yapılan çalışmalarda fungal ajanlar

insanın normal florasında % 3-28 arasında bulunmaktadır. Bu nedenle minör travma,

58

uygunsuz antibiyotik veya steroid kullanımını takiben görülme riski artmaktadır.94 Ayrıca

kontakt lens kullanımı, kornea yüzey hastalıkları, çevresel faktörler (nem, tarımsal alan,

sıcak iklim vb.), geçirilmiş göz cerrahisi, oküler yüzey hastalıkları, immünolojik

yetersizlik ve diyabet gibi faktörlere bağlı olarak da görülme sıklığı artmaktadır.95,96

Çeşitli çalışmalarda yaşlılığın keratit gelişimi için risk faktörü 97 olduğu ve fungal

keratitin, çocuk yaş grubunda (≤16 yaş) diğer gruplardakine göre anlamlı düzeyde daha

nadir görüldüğü bildirilmiştir.84 Çalışmalarla benzer şekilde bizim çalışmamızda da

çocukluk çağında keratit daha azdı. 52 hastanın 5 tanesi çocuk yaş grubunda (≤16 yaş) idi.

Çalışmamızda predispozan faktörlere baktığımızda 52 hastanın 32’sinde travma

öyküsü tespit ettik. Bunlar içinde organik madde; çeşitli bitkilerin-dallarının çarpması,

kum ya da toprak kaçması, toz kaçması, kaynak yaparken yabancı cisim kaçması, inek

kuyruğu çarpması , sinek kaçması, tarlada sera teli çarpması, spiral parçası kaçması, darbe

alınması, trafik kazası sonrası nedeni bilinmeyen travma ve paslı vida çarpması öyküsü

mevcuttu. Ayrıca hastalarımızdan yedi tanesinde diyabetes mellitus ve üçünde ise kronik

böbrek yetmezliği gibi sistemik immün yetmezlik oluşturan risk faktörleri mevcuttu.

Çalışmamızda etyolojisinde travma olup nedeni bilinen 23 hastanın 8’inde (% 15,4)

bitkisel yaralanma mevcutken 9’unda (% 17,3) toz-kum kaçması mevcuttu. 9 hastada

steroidli damla, 2 hastada ise topikal anestezik damla (Alcain®) kullanma öyküsü vardı. 7

hastada daha önce geçirilmiş cerrahi öyküsü mevcuttu. 3 hastada lagoftalmus mevcuttu.

Bizim çalışmamızda 52 hastanın ikisinde (% 3,8) kontakt lens kullanma öyküsü

vardı. Çeşitli çalışmalarda gelişmekte olan ülkelerde kontakt lens kullanımının fungal

keratit için risk faktörü olduğu bildirilmiştir.98 Yapılan bir çalışmada keratit gelişen ve

kontakt lens kullanan hastaların her tipte kontakt lens kullandığı bildirilmiştir.99 Bir

çalışmada kontakt lens kullanımına bağlı keratitlerde insidansın, uzun süreli kullanılabilen

lensleri kullananlarda en yüksek olduğu, bunu günlük kullanılan lensleri ve sert lensleri

kullananları izlediği bildirilmiştir.100 Çeşitli çalışmalarda kullanılan lensin bileşiminin de

risk faktörü olabileceği bildirilmiştir. Özellikle enfeksiyöz keratit risk faktörlerinde birinci

kuşak lotrafilkon A silikon hidrojel lenslere tutunan Acanthamoeba trofozoitlerinin, ikinci

kuşak galifilkon A ve geleneksel (etafilkon A) lenslere tutulanlara oranla daha fazla olduğu

saptanmıştır.101 Avustralya’da yapılan çalışmalarda kontakt lens kullanımının risk faktörü

59

olarak saptandığı bireylerin (ortalama yaş 30), diğer risk faktörlerini taşıyanlara göre

(ortalama yaş 40-47) anlamlı ölçüde daha genç olduğu ve bunun sebebinin araştırılması

gerektiği bildirilmiştir.83 Bizim çalışmamızda kontakt lens kullanma öyküsü olan 2

hastadan biri 72 diğeri 28 yaşlarında idi. Çeşitli çalışmalarda geleneksel kontakt lensler

veya ortokeratoloji (miyopik kırma kusurunu geçici olarak düzeltmek amacıyla kullanılan

lens) lensleri kullanılırken, lens bakımının uygun yapılmaması, lenslerin gece boyunca

kullanılması, sigara kullanılırken lens kullanımının sürdürülmesi, lenslerin musluk suyu ile

temizlenmesi gibi faktörler keratit oluşumu için zemin hazırlayan nedenler arasında

sayılmaktadır.100-105 Yapılan araştırmalarda kontakt lens kullanımının, uzun süreli hipoksi

nedeniyle kornea endotelinde çatlaklar oluşturarak ve bu şekilde zemindeki stromanın

enfeksiyona açılmasına neden olarak veya henüz açıklanamayan bir mekanizma ile keratite

zemin oluşturulduğu bildirilmiştir. Yapılan çalışmalarda kontakt lens kullanımının deneysel

olarak P.aeruginosa’ nun kornea içine girmesini arttığı saptanmıştır.106 2005-2006 yılları

arasında, ilk olarak Hong Kong’da ortaya çıkan, birden çok ülkeyi kapsayan kontakt lens

kullanımı ile ilişkili olduğu düşünülen sıradan bir toprak saprofiti olan Fusarium türlerine

bağlı bir keratit salgını görülmüştür.107 Salgında Singapur’dan 60’dan fazla108 , ABD’den

160’tan fazla109-113 hasta bildirilmiştir. Bu salgında yapılan epidemiyolojik ve

mikrobiyolojik araştırmalarda hastaların bir çoğunda yeni bir çok amaçlı kontakt lens

solusyonu olan ‘ReNu with Moisture Loc®’ markalı solusyonun kullanıldığını ortaya

koymuştur. Ancak solusyonun üretildiği fabrikadan, depodan veya solusyon filtratından

ve şişesi açılmamış ürünlerin herhangi birinden Fusarium soyutlanamamıştır. Ayrıca

Fusarium türlerinin çeşitli genetik değişkenlik sergilemesi, kontakt lens solusyonunun

kontaminasyonun, enfeksiyonun doğrudan nedeni olmadığını düşündürmüştür.113 Yapılan

çalışmalarda solusyon içeriğinde yüksek konsantrasyonda bulunan polimerin ve hastaların

kullanım hatalarının (şişede kalmış solusyona taze solusyon eklenmesi gibi) solusyonun

Fusarium türleri ile kontaminasyonuna yol açtığı ileri sürülmüştür.

Hastalara fungal keratit tanısı korneal kazıntı örneklerinin sitolojik olarak

incelenmesi ile konulmuştur. Bizim çalışmamızda Papanicolaou ve periyodik asit schiff

(PAS) boyaları uygulanmıştır. Ayrıca şüphe edilen olgularda herpetik keratit ayrımı için

yayma preparatlara immünohistokimyasal çalışma yapılmıştır. Bu yöntem hastalığın tanısı

60

açısından, kolay, ucuz, hızlı sonuç alınabilen ve doğruluk oranı oldukça yüksek bir

incelemedir. Mikroorganizmanın kültürde üretilebilmesi de kesin tanı için önemlidir.

Ayrıca kesin tanı için alınan doku örneklerinin histopatolojik incelemesi de

yapılabilmektedir. Bizim çalışmamızda fungal keratit tanısı koyduğumuz 52 hastanın 13

tanesinde (% 25) kültürde üreme oldu. Bu hastaların ancak 4 tanesinde (% 30,8) fungal

ajan kültürde üretilebildi. Bunlar; Fusarium, Candida Albicans, Küf mantarı ve Aspergillus

idi.

Yapılan çalışmalar sonucunda alışılmış laboratuar yöntemlerin her zaman sonuç

vermeyebileceği tespit edildiğinden keratomikozların klinik muayene ile tanısı oldukça

önemlidir.114, 115 Etken ajanın identifikasyonunda direkt mikroskopik incelemelerde maya

formu görüldüğünde Candida 116 , filamentöz organizmalar görüldüğünde ise Fusarium,

Aspergillus117 düşünülmelidir. Fungal keratitten soyutlanan Fusariumlar’ın kültürde

mikotoksin oluşturduğu gözlenmiştir.118

Mantarların kültürde üremesi için 36-96 saat bekleme süresi gerekmektedir. Bazı

olgularda bu süre 1 aya kadar uzatılmalıdır. Kültür, kornea ülserlerinde etkenin

belirlenmesinde hala altın standart olsa da fungal keratitlerin tanısında konfokal mikroskopi 119 ve PCR 120 gibi yöntemler de kullanılabilmektedir. Fungal kültürlerin % 50-70’inde

üreme olmaktadır.121 Fungal keratitlerde, tek sarmallı biçimsel polimorfizmi kullanan PCR

ile mikrobiyolojik kültürler arasında uyum % 89’u bulmaktadır. Bu yöntem klinik olarak

fungal keratit tanısı konulmuş ancak geleneksel yöntemlerle negatif sonuç alındığı

durumlarda tanıyı desteklemek için, pozitif sonuç elde edebilmesi açısından PCR, kültürü

tamamlayıcı bir tekniktir.122 Bulaşma hala ciddi bir sorun olduğu için, kültürün yerini

alması mümkün görünmemektedir. 123

Kliniğimizde, hem hızlı hem de kültüre göre daha yüksek oranda başarı şansı olan

sitolojik yöntem kullanılmıştır. Kültürde fungal ajan üretebilme başarımız % 30,8’di.

Kültürde fungal ajan üretme başarısının düşük olmasının çeşitli sebepleri olabilir.

Kliniğimize sevk edilen keratitli hastaların kültür alınmasından önce ilk basamak tedavi

merkezlerinde tedavi başlanmış olması, uygun koşullarda kültür alınamaması, taşıma besi

yerlerinin kullanılması ve buna bağlı aksaklıkların oluşması ya da deneyim eksikliği gibi

çeşitli nedenlere bağlanabilir. Ayrıca kontaminasyonun önlenmesi olmazsa olmaz bir

61

koşuldur.124 Taşıma besiyerlerinin kullanılması yerine örneklerin alınır alınmaz hasta

başında ekimi faydalı bir çözüm olabilir. Ayrıca fungal keratitli hastalarımızda kültür

çalışmalarından yeterli faydayı sağlayamadığımızı ve Mikrobiyoloji Anabilim Dalı (Mikoz

Labaratuarı) ile daha sıkı işbirliğinin gerekli olduğu kanaatindeyiz.

Bu çalışmada hastaların bazılarında özellikle de klinik olarak mantar düşündüren

olgularda ard arda günlerde birkaç kez olarak sitolojik inceleme yapılmıştır. Hastalara

yapılan sitolojik incelemelerde 52 hastada mantar hifleri izlenebilmiştir. KOH ile

mikroskopik inceleme, fungal keratitlerde yüksek hassaslık düzeyine sahiptir.125

Hastalara öncelikle, güçlendirimiş sefazolin, güçlendirilmiş gentamisin ve

siklopentolat içerikli damlalar profilaktik olarak başlanmıştır. Alınan kültür ve sitolojik

incelemelerin sonucunda mantar tespit edilen 52 olguya topikal amfoterisin B, natamisin

ve/veya oral ketokonazol (2 x 200 mg oral) tedavisi başlanmıştır. Kombine tedavi,

antifungal etkinliğin artırılmasını ve genişletilmesini, tek bir ilacın yüksek dozda

kullanılması yerine birden çok ilacın daha düşük dozlarda kullanılmasıyla yan etki

sıklığının azaltılmasını ve de direnç gelişiminin engellenmesini sağlamaktadır.126

Hipopiyonun ve epitel defektinin gerilemesi, lezyonun küçülmesi ve

irritasyonun azalmasına bağlı olarak tedavinin devamına ya da sonlandırılmasına karar

verilmiştir. Fungal keratitte sistemik ve topikal tedaviye rağmen hastalık ilerliyor veya

perforasyon tehlikesi varsa cerrahi tedavi planlanmak gerektiği pek çok çalışmada

bildirilmiştir.126,127

Loh ve ark. yaptıkları çalışmada, fungal keratitlerde etken filamentöz fungus

olduğunda topikal tedavi seçeneklerinin sırasıyla natamisin (% 96), amfoterisin (% 75) ve

vorikonazol (% 63); etken maya olduğunda ise sırasıyla amfoterisin (% 92), natamisin (%

68) ve vorikonazol (% 49); sistemik tedavide ise filamentöz funguslar için en sık

vorikonazol (% 59) ve itrakonazol (% 51), mayalar için ise en sık flukonazol (% 55) ve

vorikonazol (% 43) olduğunu belirtmişlerdir.128 Vorikonazolün hem topikal hem sistemik

kullanımın fungal keratitlerde oldukça iyi klinik yanıt sağladığı çeşitli çalışmalarda

gösterilmiştir.129, 130 Flukonazole suda eriyebilen bir bileşik olduğundan özellikle epitel

defekti söz konusu olduğunda, penetrasyonun iyi olabileceği düşünülerek topikal uygulama

olarak tavşanlarda131 ve sınırlı sayıda olguda132 başarılı uygulamalar daha önce

62

bildirilmiştir. Yapılan bazı çalışmalarda flukonazole’ ün etki spektrumunda Candida,

Kriptokokkus, Aspergillus, Coccidiodes immitis 133 gibi ajanlar saptanmıştır. Savani DV ve

ark. İtraconazole’ün in vitro koşularda Aspergillus gibi gözde enfeksiyon yapma riski

yüksek olan değişik funguslara karşı etkinliğinin daha fazla olduğunu göstermişlerdir. 134

Antifungal ajanların göze penetrasyonları ve etkinlikleri araştırıldığında Flukonazole,

Ketakonazole ve itrakonazole sırasıyla penetrasyonda başarılı bulunmuştur.134 Erken

enfeksiyonlarda bu ajanların tümü, geç enfeksiyonlarda ise sadece ketakonazole etkin

bulunmuştur. İtrakonazole’ün aköz düzeyleri diğerlerine göre çok daha düşük bulunmasına

karşılık etkinliği yüksek bulunmuştur. Buna karşılık daha küçük moleküllü olan

Flukonazole’ün farmakokinetiğinin daha iyi olduğu, ancak Ketakonazol’e göre ise yan

etkilerinin daha az olduğu bulunmuştur.134 Saurl EM ve ark. yaptığı bir çalışmada

eksperimental olarak geliştirilen Aspergillus fumigatusa ve Candida albikansa bağlı

keratitler Fluconazole ile tedavi edilmişlerdir. Yine bu araştırmada 5 gün boyunca

Flukonazole’ün korneada biriktiği gösterilmiştir.135 Villard C ve ark. yaptığı bir

çalışmada ağır Aspergillus keratomikozlu bir olgunun İtrakonazole ile başarıyla tedavi

edildiğini bildirmişlerdir.136 Haggerty ve Zimmerman’ın114 yaptıkları çalışmada,

kortikosteroidlerin bulunmasından sonra oküler mikozis olgularında 15 kat artış olduğunu

bildirmişlerdir. Godon ise antibiyotiklerin oküler mikozis olgularında artışa neden

olduğunu öne sürmüştür.114 Anderson137, Birge138 ve diğer bazı araştırmacılar steroid

tedavisi ile avasküler korneada ajanların patojenitesinin değişebileceğini vurgulamışlardır.

Jurkunas ve ark, yaptıkları çalışmada fungal keratitlerin insidansının 1999-2002

yılları arasında % 30 iken, 2004-2007 yılları arasında anlamlı bir şekilde arttığını ve % 65’e

çıktığını göstermişlerdir. Ayrıca, takip edilen hastaların % 40’ında korneal erime,

perforasyon ve dirençli enflamasyon nedeniyle penetran keratoplastiye gidildiğini ve görme

keskinliği sonucunun en iyi olduğu hasta grubunun kontakt lens kullanan hasta grubu

olduğunu belirtmişlerdir.139 Değişik çalışmalarda akut dönemde korneal incelme veya

perforasyon nedeni ile % 25-35 arasında cerrahi uygulandığı, ileri dönemde ise bu oranın %

50’nin üzerine çıktığı ve keratoplastiye gidildiği belirtilmektedir.77,140 Fungal keratitler,

penetran keratoplasti gerektiren enfeksiyöz keratitlerin % 50’sini oluşturmaktadır.95 Ancak

erken dönemde amniyotik membranın da fayda sağlayacağı bilinmektedir. Özellikle

63

iyileşmenin yavaş olduğu ve perforasyon riskinin yüksek olduğu olgularda amniyotik

membran enflamasyonu azaltmak, fibrozis ve yeni damar oluşumunu arttırmak için

kullanılabilmektedir 140. Yapılan bir çalışmada fungal keratiti olan 23 olguya ait 23 gözün

tedavisinde amniyotik membran transplantasyonu kullanılmış ve aktif hastalığı olanların %

75’inde ve inaktif hastalığı olanların tümünde tam epitelizasyonla iyileşme sağlanmıştır .140

Biz de bu çalışmada korneal incelme nedeni ile erken dönemde üç hastaya amniyotik zar

nakli uyguladık. Bizim çalışmamızda da benzer şekilde iyileşme sağlanmıştır.

Çeşitli çalışmalarda fungal keratitlerde, ön kamaraya amfoterisin-B uygulamasının,

hipopiyonlu olgularda, hipopiyonun gerilemesini hızlandırdığını ve tedavide sonlandırıcı

hamle olabileceğini belirtmişlerdir.141,142 İntrakamaral uygulamalarda ideal doz ve

tekrarlayan enjeksiyonların zamanlaması tam olarak bilinmemektedir. İlacın ön kamarada

kalma süresi bilinmediğinden hastaların klinik cevabına göre tekrarlayan enjeksiyonlar

şeklinde uygulanabilmektedir.66,143 Foster ve ark. nın yaptığı çalışmada 50 µg dozun

tavşan gözlerinde iyi tolere edildiği, sadece geriye dönüşümlü iritis ve lenste

bulanıklaşmaya yol açtığı gösterilmiştir. 144 Klinik olarak önerilen doz 10-30 µg / 0,1-0,2

mL’ dir.145 Hayvan kornea endotel hücre kültüründe yapılan bir çalışmada ise intrakamaral

amfoterisin B’ nin dozu arttıkça sitotoksik etkinin oluştuğu gözlenmiştir.146 Yapılan

çalışmalarda intravitreal uygulanımda güvenli doz147 5-10 µg / 0,1mL olduğundan benzer

dozlar intrakameral olarak uygulanmaktadır. Yapılan araştırmalarda bu doz uygulamalarda

kornea ve lense ait toksik etki bildirilmemiştir.66,143

Çalışmamızda, hastalarımızdan ikisine enfeksiyonun ön kamaraya ilerlemesi

nedeniyle iki defa intrakameral 5 µg /0,1mL % 5 dekstroz içinde amfoterisin B uyguladık.

İleri dönemde ise korneal lökom nedeni ile bu hastalara penetran keratoplasti yapıldı.

Forster RK’nın yaptığı çalışmada tedavi seçeneği olarak fungal keratitlerde penetran

keratoplastinin özellikle akut korneal erime nedeniyle tek tedavi seçeneği olduğu

bildirilmiştir.148

Fungal keratitlerde görme sonuçları sıklıkla diğer enfeksiyöz keratitlere göre daha

kötüdür. Bizim çalışmamızda hastalarda başlangıç görme keskinlikleri persepsiyon-

projeksiyon ile 0,5 arasındaydı. 21 hastada tedavi sonrasında görme keskinliğinde artış

oldu. Diğer 20 hastada ise, görme keskinliklerinde değişiklik olmadı. Hastaların beş

64

tanesinde görme keskinliği 1,0 sırasına yükselirken, 18’ inde 0,1 ve üzerinde görme

keskinliği elde edildi.

Organik maddelerle olan travmalar sonrasında gelişen enfeksiyöz keratitlerde fungal

ajanlar önemli yer tutmaktadır ve konulan erken tanı tedaviye alınan yanıtı önemli ölçüde

arttırmaktadır. Bu nedenle dikkatli bir anamnez, lezyonun klinik özellikleri ile sitolojik

inceleme erken tanı koymada bize önemli avantajlar sağlamaktadır. Ayrıca, konfokal

mikroskopi, PCR gibi yine erken tanıya olanak sağlayan yöntemler de önemlidir. Ancak

laboratuar yöntemleriyle mantarın saptanamadığı durumlarda öykü ve klinik şüphenin

antifungal tedavi açısından yönlendirici olduğu da unutulmamalıdır.

Fungal keratitlerin kontrol altına alınmasında özellikle çocuklar ve bağışıklık sistemi

baskılananlar açısından olası risk faktörlerini nötralize edecek çevresel önlemlerin de büyük

önemi vardır. Özellikle Aspergillus enfeksiyonlarının inhalasyonundan korumak için ilk

olarak bitki ve çiçeklerin odadan uzaklaştırılması şeklinde çevresel maruziyetler

önlenebileceği bildirilmiştir.149-151 Genel önlemler arasında kontakt lens kullanıcıların,

lenslerin ve saklama kaplarının uygun şekilde saklanması, dezenfeksiyonu ve temizlenmesi,

gece uyurken lens kullanımdan kaçınılması ve gözde bir rahatsızlık olması halinde lenslerin

hemen çıkarılması gibi önlemler önemlidir.107

Sonuç olarak ; Fungal keratitler günümüzde halen başlıca körlük nedenlerinden

biridir. Hastalığın kendisi, risk faktörleri, tanı yöntemleri, kontrol altına alınmasında

önlemlerin alınması ve tedavi seçenekleri hakkında ayrıntılı bilgi sahibi olmak

gerekmektedir.

65

6.SONUÇ VE ÖNERİLER

1. Kasım 2004 ile Kasım 2009 tarihleri arasında Çukurova Üniversitesi Tıp

Fakültesi Göz Hastalıkları Anabilim Dalı Kornea Birimi ’ne Kornea ülseri

nedeniyle başvuran 300 hastanın dosyaları taranarak retrospektif analiz yapıldı.

2. Kornea Ülseri tanısı konmuş ve korneal perforasyon riski olmayan hastalardan

yüzeysel anestezi altında (% 0,5 proparakain) korneal lezyonun kenarından ve

zemininden kültür ve kazıma yöntemi ile sitolojik inceleme için örnekler alındı.

3. Sitolojik örneklemelerinde mantar hifleri tespit edilen fungal keratit tanısı

konmuş 52 hasta çalışmaya alındı. Sitolojik örneklemelerinde mantar

gösterilemeyen hastalar çalışma dışı bırakıldı.

4. Olgularımızın 13’ünde kültürde üreme oldu . Bunlardan 4 tanesinde fungal ajan

kültürde üretilebildi. Bunlar; Fusarium , Candida Albicans, Küf mantarı ve

Aspergillus idi.

5. Fungal keratitlerde tedaviye yanıt kriterleri; hipopiyonda gerileme, lezyon

boyutlarında küçülme, epitel defektinde azalma, görme keskinliğinde

değişiklik ve hastanın şikayetlerinde düzelme olarak tanımlandı.

6. Hastaların fungal keratit açısından predispozan faktörlerine göre dağılımına

baktığımızda; 7’sinde Diyabetus Mellitus, 3’ünde böbrek yetmezliği, 32’sinde

travma öyküsü , 9 hastada steroidli damla , 2 hastada ise topikal anestezik

damla (Alcain®) kullanma öyküsü vardı. 7 hastada daha önce geçirilmiş cerrahi

öyküsü mevcuttu. 3 hastada lagoftalmus mevcuttu . Diğer iki hastada kontakt

lens kullanma öyküsü vardı.

66

7. Üç hastaya enfeksiyonun kornea alt katlarına yayılması ve korneada incelme

olması nedeniyle amniyon zar nakli uygulandı. Bu hastalardan biri, nakile

rağmen kornea perforasyonu geliştiği için enükleasyon ve primer implantasyon

yapılırken diğer ikisine penetran keratoplasti yapıldı. İki hastaya enfeksiyonun

ön kamaraya ilerlemesi nedeniyle, iki defa intrakamaral 0,1 ml % 5 dekstrozda 5

µg amfoterisin B uygulandı. İşlem sonrasında klinik düzelme olmasına rağmen

gelişen geniş lökom nedeni ile penetran keratoplasti yapıldı.

8. Çalışmamızda hastalarda başlangıç görme keskinlikleri; persepsiyon-

projeksiyon ile 0,5 arasındaydı. 21 hastada tedavi sonrasında görme

keskinliğinde artış oldu. Diğer hastalardan 20’sinde görme keskinliklerinde

değişiklik olmadı. Hastaların beş tanesinde görme keskinliği 1,0 sırasına

yükselirken, 18’inde 0,1 ve üzerinde görme keskinliği elde edildi.

9. Fungal keratit özellikle mantar ile kontamine olan bitkisel ve organik

maddelerle ya da metaller nedeniyle oluşmuş göz travmalarla ilişkilidir ve

genellikle filamentöz mantarlar aracılığıyla oluşmaktadır. Travmanın, hastanın

hatırlamayacağı kadar hafif olabileceği çalışmalarda bildirilmiştir

10. Fungal keratitler, yeterli etkinlikte antifungal ilaçların olmaması ve tanının

gecikmesi nedeniyle ağır seyredebilmekte ve endoftalmiye kadar

ilerleyebilmektedir.

11. Fungal keratitler günümüzde halen başlıca körlük nedenlerinden biridir.

Hastalığın kendisi, risk faktörleri, tanı yöntemleri, kontrol altına alınmasında

önlemlerin alınması ve tedavi seçenekleri hakkında ayrıntılı bilgi sahibi olmak

gerekmektedir.

67

KAYNAKLAR

1. Dursun D, Fernandez V,Miller D, Alfonso EC. Advanced Fusarium keratitis progressing to endophthalmitis. Cornea 2003; 22(4) :300-303.

2. Thomas PA. Fungal infections of the cornea. Eye 2003; 17:852-62.

3. Özdemir Ö. Kornea transplantasyonu. Medikal Network Oftalmoloji Dergisi 1995; 2(1): 6-9.

4. Arffa RC. Disease of the cornea ,fourth edition. Mosby Co. 1997, 6-7.

5. Bengisu Ü. Göz hastalıkları,4.baskı: Kornea Anatomisi ve Fizyolojisi. Ankara, Palme yayıncılık, 1998; 69-72.

6. Tipathi RC, Chalam KV, Cibis GW, Kardon PH, Tipathi BJ, Weleber RG, Wand M. Fundamentals and principles of ophthalmology. American Academy of ophthalmology, Taylor Fran, USA, 1999; 150-4.

7. William MH. Adler’s Physiology of the eye, Ninth edition, Mosby Co.1992.

8. Orhan M. Korneanın Yapısı, İşlevi ve Muayene Yöntemleri. Medikal Network Oftalmoloji Dergisi 1994; 4: 306-311.

9. Klyce SD. Distribution of sympathetic nerves in rabbit cornea. Invest Ophthalmol Vsi Sci 1986; 27: 354.

10. Kanski JJ: Klinik Oftalmoloji Pendik Türkiye, Nobel Kitabevi 2001; Bölüm 4 sayfa 96.

11. Duke –Elder S. System of Ophthalmology. Henry Kimpton London, St Louis.1965; Vol III: 648.

12. Brown SI, Dervichian DG. The oils of the meibomian glands: physical and surface characteristics. Arch Ophtalmol 1969; 82:537.

13. Urgancıoğlu M. Kornea Konvarsiyonu (ihtisas tezi) 1963.

14. Myron Yanoff, Jay S Duker. Ophthlamology. In: Ming XW, Carol LKarp, Robert P Selkin, Dimitri TA. Mosby edition. Chapter 5: 12.1-12.18.

15. Katryn AH. Fundamentals and principles of Ophthalmology, Src 2; American Academy Of Ophthalmology, s.46.

68

16. Waltman RS, Hart WM. The Cornea In : Moses R.A, editor, Phisiology of the eye. St. Louis, CV Mosby, 1987; 36-59.

17. Waring GO, Laibson PR, Rodrigues M. Clinical and pathologic alterations of Desme’s membrane. Surv Ophthalmol 1974; 18: 325.

18. Krachmer JH, Mannis MJ, Holland EJ, eds. Cornea 1997; 1:3-27.

19. Tanure MA, Cohen EJ, Sudesh S, Rapuano CJ, Laibson PR. Spectrum of fungal keratitis at Wills Eye Hospital Philadelphia, Pennsylvania. Cornea 2000;19:307-12.

20. Akın F, Samsar E. Göz Hastalıkları. Ankara: Tamer Matbacılık Yayıncılık Tan. Hiz. Tic. ve Paz. Ltd. Şti., 1999.

21. Barnet KC. Veterinary Ophthalmology. London: Mosbt-Wolfe, 1996. 22. Gelatt KN. Veterinary Ophthalmology. Philedelphia: Lea and Febiger, 1981. 23. Gökçe P. Karnivorlarda (köpek ve kedi) ulkus kornea olgularının sağaltımında subkonjunktival

alfakimotripsin enzimi uygulamaları. Ankara Üniversitesi Veteriner Fakültesi Dergisi 1989; 36: 704-721.

24. Campos CF, Jorge AT, Talieri IC. Ocular alkali lesions in dogs: acetylcysteine and blood serum

effect. Brazilian Journal of Veterinary Research and Animal Science 2003; 40: 30-37. 25. Woods M. Corneal ulceration. The European Journal of Companion Animal Practice 2004; 14: 179-185. 26. Roberts SM. Management of slow healing corneal ulcers. Eye Facts & Tips 1999; 1: 120-125. 27. Frantz IM, Dupuy BM, Kaufman HE, Beuerman RW. The effect of collagen shields on epithelial

wound healing in rabbits. Am J Ophthalmol 1989; 108: 524-8.

28. Wilson SE, He YG, Weng J. Epithelial injury induces keratocyte apoptosis: Hypothesized role for the interleukin-1 system in the modulation of corneal tissue organization and wound healing. Exp Eye Res. 1996; 62: 325-327.

29. Gao J, Gelber-Schwalb TA, Addeo JV. Apoptosis in the rabbit cornea after

photorefractive keratectomy. Cornea. 1997; 16: 200-8.

69

30. Helena MC, Baerveldt F, Kim WC. Keratocyte apoptosis after corneal surgery. İnvest Ophthalmol Vis. Sci. 1998; 39: 276-83.

31. Zieske JD; Guimaraes SR, Hutcheon AE. Kinetics of keratocyte proliferation in response to

epithelial debridement. Exp Eye Res. 2001; 72: 33-9. 32. Masur SK, Dewal HS, Dinh TT. Myofibroblasts differentiate from fibroblasts when plated at low

density. 33. Jester JV, Petroll WM, Cavanagh HD. Corneal stromal wound healing in refractive surgery: the

role of myofibroblasts. Procg Retin eyes Res.1999; 93: 4219-23.

34. Rask R, Koch P, Ehlers JJ: Epithelial healing in the second eye after corneal abrasion. Acta Ophthalmol ; 1996, 74:232-234.

35. Morimoto K, Mishima H, Nishida T, Otori T.: Role of urokinase type plazminogen activator in

corneal epithelial migration. Thromb heamost.; 1993, 69; 387-391. 36. Matsumoto Y, Ishibashi Y; Corneal epithelial wound healing. Nippon Ganka Gakkai Zasshi; 1984,

88(10): 1329-34.

37. Wilson SE, Chen L, Mohan RR. Exprssion of HGF, KGF, EGF and receptor Messenger RNAs following corneal epithelial wounding.Exp.Eye Res.1999; 68:977-97.

38. Crosson CE, Klyce SD, Beuerman RW; Epithelial wound closure in the rabbit cornea. A biphasic process Invest Ophthalmol Vis Sci;1986, 27(4):464-73.

39. Matsuda M, Ubels JL, Edelhauser HF.; A larger corneal epithelial wound closes at a faster rate.

Invest. Ophthalmol. Vis. Sci;1985, 26:897-900. 40. Thoft RA, Friend J.: Permeability of regenerated corneal epithelium. Experimental Eye Research. ;

1975, 21:409-416.

41. Whitcher JP, Srinivasan M, Upadhyay MP. Corneal blindness: a global perspective. Bull World Health Organ 2001; 79: 214–221.

42. Srinivasan M, Gonzales CA, George C, Cevallos V, Mascarenhas JM, Asokan B. Epidemiology

and aetiological diagnosis of corneal ulceration in Madurai, South India. Br J Ophthalmol 1997; 81: 965–971.

43. Varaprasathan G, Miller K, Lietman T, Whitcher JP, Cevallos V, Okumoto M. Trends in the

etiology of infectious corneal ulcers at the F. I. Proctor Foundation. Cornea 2004; 23 :360–364.

70

44. Thomas PA. Current perspectives on ophthalmic mycoses. Clin Microbiol Rev 2003;16:730-97.

45. Tümbay E. Pratik Tıp Mikolojisi. İzmir: Bilgehan Basımevi, 1983.

46. Walsh TJ, Groll A, Hiemenz J, Fleming R, Roilides E, Anaissie E. Infections due to emerging and

uncommon medically important fungal pathogens. Clin Microbiol Infect 2004; 10 (Suppl 1): 48-66. 47. Microbial and parasitic infections of the cornea and sclera. In: American Academy of Ophthalmology.

Basic and Clinical Science Course. External Disease and Cornea. Section 8. San Fransisco; 2003. p.173-5.

48. Srinivasan M. Fungal keratitis. Curr Opin Ophthalmol 2004;15:321-7.

49. Gopinathan U, Garg P, Fernandes M, Sharma S, Athmanathan S, Rao GN. The epidemiological features and laboratory results of fungal keratitis: A 10-year review at a referral eye care center in South India. Cornea 2002; 21:555-9.

50. Wilhelmus KR, Robinson NM, Font RA, Hamill MB, Jones DB. Fungal keratitis in contact lens wearers. Am J Ophthalmol 1988;106:708-14.

51. Verma S, Tuft SJ. Fusarium solani keratitis following LASIK for myopia. Br J Ophthamol 2002;86:1190-1.

52. Tuli SS, Yoo SH. Curvularia keratitis after laser in situ keratomileusis from a feline source. J

Cataract Refract Surg 2003;29:1019-21. 53. Matsumoto Y, Dogru M, Goto E, Fujishima H, Tsubota K. Successful topical application of a

new antifungal agent, micafungin, in the treatment of refractory fungal corneal ulcers: Report of three cases and literature review. Cornea 2005;24:748-53.

54. Wang MX, Shen DJ, Liu JC, Pflugfelder SC, Alfonso EC, Forster RK. Recurrent fungal keratitis and endophthalmitis. Cornea 2000;19:558-60.

55. Yaycıoglu RA, Turunç T, Savas L, Yagmur M, Akova YA. Aspergillus keratitis in a diabetic

case. Turkish Journal of Ophthalmology 2005;35:523-6.

56. Arora I, Singhvi S. Impression dedebridement of corneal lesions. Ophthalmology 1994;101:1935-40.

57. Altınok AA, Özdal PC, Fırat E. Fungal Keratitler (Epidemiyoloji, Etiyoloji, Tanı ve Tedavi). Türkiye Klinikleri J Ophthalmol 2006, 15:87-96.

71

58. Naiker S, Odhav B. Mycotic keratitis: profile of Fusarium species and their mycotoxins. Mycoses 2004; 47:50-56.

59. Alexandrakis G, Jalali S, Gloor P. Diagnosis of Fusarium keratitis in an animal model using the polymerase chain reaction. Br J Ophthalmol 1998;82:306-11.

60. Avunduk AM, Beuerman RW, Varnell ED, Kaufman HE. Confocal microscopy of Aspergillus fumigatus keratitis. Br J Ophthalmol 2003;87:409-10.

61. Prajna NV, John RK, Nirmalan PK, Lalitha P, Srinivasan M. A randomised clinical trial comparing 2% econazole and 5% natamycin for the treatment of fungal keratitis. Br J Ophthalmol 2003;87:1235-7.

62. Prajna NV, Nirmalan PK, Mahalakshmi R, Lalitha P, Srinivasan M. Concurrent use of 5%

natamycin and 2% econazole for the management of fungal keratitis.Cornea 2004; 23:793-6. 63. Avunduk AM, Beuerman RW, Warnel ED, Kaufman HE, Greer D. Comparison of efficacy of

topical and oral fluconazole treatment in experimental Aspergillus keratitis. Curr Eye Res 2003;26:113-7.

64. Agarwal PK, Roy P, Das A, Banerjee A, Maity PK, Banerjee AR. Efficacy of topical and systemic itraconazole as a broad-spectrum antifungal agent in mycotic corneal ulcer. A preliminary study. Indian J Ophthalmol 2001;49:173-6.

65. Kalavathy CM, Parmar P, Kaliamurthy J. Comparison of topical itraconazole 1% with topical

natamycin 5% for the treatment of filamentous fungal keratitis. Cornea 2005;24:449-52. 66. Kuriakose T, Kothari M, Paul P, Jacob P, Thomas R. Intracameral amphotericin B injection in the

management of deep keratomycosis. Cornea 2002;21: 653-6.

67. Kaushik S, Ram J, Brar GS, Jain AK, Chakraborti A, Gupta A.Intracameral amphotericin B:

Initial experience in severe keratomycosis. Cornea 2001;20:715-9.

68. Goldblum D, Frueh BE, Sarra GM, Katsoulis K, Zimmerli S. Topical caspofungin for the

treatment of keratitis caused by Candida albicans in a rabbit model. Antimicrob Agents Chemother 2005;49:1359-63.

69. Stern GA, Buttross M. Use of corticosteroids in combination with antimicrobial drugs in the

treatment of infectious corneal disease. Ophthalmology 1991;98:847-53.

72

70. Schreiber W, Olbrisch A, Vorwerk CK, Konig W, Behrens-Baumann W. Combined topical fluconazole and corticosteroid treatment for experimental candida albicans keratomycosis. Invest Ophthalmol Vis Sci 2003; 44:2634-43.

71. Kadam SP. Application of betadine (povidone-iodine) to infected corneal ulcers. Indian J

Ophthalmol 1987;35:135- 6. 72. Mohan M, Gupta SK, Kalra VK, Vajpayee RB, SachdevMS. Topical silver sulphadiazine: A new

drug for ocular keratomycosis. Br J Ophthalmol 1988;72:192-5. 73. Panda A, Ahuja R, Biswas NR, Satpathy G, Khokhar S.Role of 0.02% polyhexamethylene

biguanide and 1% povidone iodine in experimental Aspergillus keratitis.Cornea 2003;22:138-41.

74. O`Day DM, Ray WA, Head WS, Robinson RD. Influence of the corneal epithelium on the efficacy of the topical antifungal agents. Invest Ophthalmol Vis Sci 1984;25:855-9.

75. Wong TY, Ng TP, Fong KS, Tan DTH. Risk factors and clinical outcome between fungal and

bacterial keratitis. A comparative study. CLAO J 1997;23:275-81.

76. Önder F, Batıoglu F, Gündüz K, Günalp .Bakteriyel,viral, fungal keratitler ve Akantamoeba

keratiti. MN Oftalmoloji 1995;1:342-54.

77. Xie L, Dong X, Shi W. Treatment of fungal keratitis by penetrating keratoplasty. Br J Ophthalmol

2001;85:1070-4.

78. Perry HD, Doshi SJ, Donnenfeld ED, Bai GS. Topical cyclosporine A in the treatment of

therapeutic keratoplasty for mycotic keratitis. Cornea 2002;21:161-3.

79. Jones RB: Principles in the management of oculomycosis., 1975;79:719-51. 80. Klotz SA, Penn CC, Negvesky GJ, Butrus SI. Fungal and parasitic infections of the eye. Clin

Microbiol Rev 2000; 13: 662-685. 81. Lin SH, Lin CP, Wang HZ. Fungal corneal ulcers of onion harvesters in southern Taiwan. Occup

Environ Med 1999; 56:423–425. 82. Dunlop AA, Wright ED, Howlader SA. Suppurative corneal ulceration in Bangladesh: a study of

142 cases, examining the microbiological diagnosis, clinical and epidemiological features of bacterial and fungal keratitis. Aust NZ J Ophthalmol 1994; 22:105–110.

73

83. Keay L, Edwards K, Naduvilath T. Microbial keratitis: predisposing factors and morbidity. Ophthalmology 2006; 113:109–116.

84. Parmar P, Salman A, Kalavathy CM. Microbial keratitis at extremes of age. Cornea 2006; 25:153–

158. 85. Titiyal JS, Negi S, Anand A. Risk factors for perforation in microbial corneal ulcers in north India.

Br J Ophthalmol 2006; 90:686–689. 86. Perez-Balbuena AL, Vanzzini-Rosano V, Valadez-Virgen J, Campos-Möller X. Fusarium

Keratitis in Mexico. Cornea 2009 ;28 :626-630.

87. Kwon-Chung KJ, Bennett JE. Medical Mycology. Phialdelphia: Lea & Fabiger, 1992: 1-25. 88. Garg P, Gopinathan U, Choudhary K, Rao GN. Keratomycosis: clinical and microbiological

experience with dematiaceous fungi. Ophthalmology 2000; 107: 574-580. 89. Moore CB, Denning DW. Deep hyalohyphomycosis. In: Merz WG, Hay RJ, editors. Medical

mycology. Topley and Wilson’s microbiology and microbial infections, 10th edition. London: Hodder Arnold; 2005. pp.739-762.

90. Leck AK, Thomas PA, Hagan M. Aetiology of suppurative corneal ulcers in Ghana and south India, and epidemiology of fungal keratitis. Br J Ophthalmol 2002; 86:1211–1215.

91. Raad I, Tarrand J, Hanna H. Epidemiology, molecular mycology, and environmental sources of

Fusarium infection in patients with cancer. Infect Cont Hosp Epidemiol 2002; 23:532-537. 92. Nir-Paz R, Strahilevitz J, Shapiro M. Clinical and epidemiological aspects of infections caused by

Fusarium species: a collaborative study from Israel. J Clin Microbiol 2004; 42:3456-3461. 93. Wilhelmus KR. Climatology of dematiaceous fungal keratitis. Am J Ophthalmol 2005; 140:1156–

1157. 94. Harissi-Dagher M, Colby K. Fungal infections of the cornea. Contemp Ophthalmol 2006;5:1–8. 95. Chen WL, Wu CY, Hu FR, Wang IJ. Therapeutic penetrating keratoplasty for microbial keratitis

in Taiwan from 1987-2001. Am J Ophthalmol 2004;137:736–743. 96. Galarreta DJ, Tuft SJ, Ramsay A, Dart JKG. Fungal keratitis in London. microbiological and

clinical evaluation. Cornea 2007;26:1082–1086.

74

97. Butler TKH, Spencer NA, Chan CCK, Singh Gilhotra J, McClellan K. Infective keratitis in older patients: A 4 year review, 1998–2002. Br J Ophtalmol 2005; 89: 591-596

98. Hoflin-Lima AL, Roizenblatt R: Therapeutic contact lens-related bilateral fungal keratitis. CLAO J 2002, 28:149–150.

99. Choi DM, Goldstein MH, Salierno A.: Fungal keratitis in a daily disposable soft contact lens

wearer. CLAO J 2001, 27:111–112.

100. Lam DS, Houang E, Fan DS. Incidence and risk factors for microbial keratitis in Hong Kong: comparison with Europe and North America. Eye 2002; 16:608–618.

101. Beattie TK, Tomlinson A, McFadyen AK. Attachment of Acanthamoeba to first- and second-

generation silicone hydrogel contact lenses. Ophthalmology 2006; 113:117–125. 102. Watt K, Swarbrick HA. Microbial keratitis in overnight orthokeratology: review of the first 50

cases. Eye Contact Lens 2005; 31:201–208. 103. Sun X, Zhao H, Deng S. Infectious keratitis related to orthokeratology. Ophthalmic Physiol Opt

2006; 26:133–136. 104. Sun X, Zhang Y, Li R. Acanthamoeba keratitis: Clinical characteristics and management.

Ophthalmology 2006; 113:412–416. 105. Parmar DN, Awad ST, Petroll WM. Tandem scanning confocal corneal microscopy in the

diagnosis of suspected Acanthamoeba keratitis. Ophthalmology 2006; 113:538–547. 106. Yamamoto N, Yamamoto N, Jester JV. Prolonged hypoxia induces lipid raft formation and

increases Pseudomonas internalization in vivo after contact lens wear and lid closure. Eye Contact Lens 2006; 32:114–120.

107. Margolis TP, Whitcher JP. Fusarium: a new culprit in the contact lens case. JAMA 2006; 296:985–987.

108. Khor W-B, Aung T, Saw S-M. An outbreak of Fusarium keratitis associated with soft contact lens

wear in Singapore. JAMA 2006; 295: 2867–2873. 109. Centers for Disease Control and Prevention. Fusarium keratitis: multiple states. MMWR Morb

Mortal Wkly Rep 2006; 55: 400–401.

75

110. Centers for Disease Control and Prevention. Update: Fusarium keratitis United States, 2005–2006. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2006; 55: 563–564.

111. Bernal MD, Acharya NR, Lietman TM. Outbreak of Fusarium keratitis in soft contact lens wearers

in San Francisco. Arch Ophthalmol 2006; 124:1051–1053. 112. Alfonso EC, Cantu-Dibildox J, Munir WM. Insurgence of Fusarium keratitis associated with

contact lens wear. Arch Ophthalmol 2006; 124: 941–947. 113. Chang DC, Grant GB, O’Donnell K., for the Fusarium Keratitis Investigation Team. Multistate

outbreak of Fusarium keratitis associated with use of a contact lens solution. JAMA 2006; 296:953–963.

114. Mc Lean JM. Oculomycosis. Am. J. Ophthalmol 1963; 56:537-548. 115. Akyol F, Çakmaklı Z, Koçaş M,Yünten T, Akın I. New antifungal agents in keratomycosis

therapy. T Klin J Ophthalmol 1995;4: 132-138. 116. Lemp MA, Blackman J, Koffler BH. Therapy for bacterial and fungal infections. Int. Ophthalmol

Clin 1980; 20:135. 117. Hyndiuk RA, Richard WY. Antifungal agents. In: Tabara K.F, Hyndiuk RA eds. Infections of the

eye. Boston: Little, Brown and Company, 1986:239-53.

118. Das S, Samant M, Garg P, Vaddavalli PK, Vemuganti GK. Role of confocal microscopy in deep fungal keratitis. Cornea 2009;28:11–13.

119. Gaudio PA, Gopinathan U, Sangwan V, Hughes TE. Polymerase chain reaction based detection of fungi in infected corneas. Br J Ophthalmol 2002;86:755–760.

120. McLeod SD, Kolahdouz-Isfahani A, Rostamian K, FlowersCW, Lee PP, McDonnell PJ. The

role of smears, cultures, antibiotic sensitivity testing in the management of suspected infectious keratitis. Ophthalmology 1996;103:23–28.

121. Kumar M, Mishra NK, Shukla PK. Sensitive and rapid polymerase chain reaction-based diagnosis of mycotic keratitis through single-stranded conformation polymorphism. Am J Ophthalmol 2005; 140:851–857.

122. Kim E, Chidambaram JD, Srinivasan M, Lalitha P, Wee D, Lietman TM. Prospective comparison of microbial culture and polymerase chain reaction in the diagnosis of corneal ulcer. Am J Ophthalmol 2008;146:714 –723.

76

123. Kantarcıoğlu AS, Yücel A. Aspergillus türleri ve invaziv aspergilloz: mikoloji, patogenez, laboratuvar tanımı, antifungallere direnç ve duyarlılık deneyleri (Cerr Tıp Fak Dergisine sunulmuştur)

124. Sharma S, Kunimoto DY, Gopinathan U, Athmanathan S, Garg P, Rao GN. Evaluation of corneal scraping smear examination methods in the diagnosis of bacterial and fungal keratitis: a survey of eight years of laboratory experience. Cornea 2002;21:643–647.

125. Li L, Wang Z, Li R, Luo S, Sun X. In vitro evaluation of combination antifungal activity against

fusarium species isolated from ocular tissues of keratomycosis patients. Am J Ophthalmol 2008; 146: 724-728.

126. Panda A, Sharma N, Das G, Kumar N, Satpathy G. Mycotic keratitis in children: Epidemiologic and microbiologic evaluation. Cornea 1997; 16: 295-9.

127. Demicco DD, Reichman RC, Violette EJ, Winn WC Jr. Disseminated aspergillosis presenting with endophthalmitis. A case report and a review of the literature. Cancer 1984; 53: 1995-2001.

128. Loh AR, Hong K, Lee S, Mannis M, Acharya NR. Practice patterns in the management of corneal

ulcers. Cornea 2009;28:856-859. 129. Jurkunas UV, Langston DP, Colby K. Use of voriconazole in the treatment of fungal keratitis. Int

Ophthalmol Clin 2007;47:47–59. 130. Hariprasad SM, Mieler WF, Lin TK, Sponsel WE, Graybill JR. Voriconazole in the treatment

of fungal eye infections: a review of current literature. Br J Ophthalmol 2008;92:871-878. 131. Bauman WB, Klinge B, Rüshel R. Topical fluconazole for experimental Candida keratitis in

rabbits. Br J Ophthalmol 1990;74:40-2.

132. Köse S, Pamukçu K, Akkın C, Yağcı A, Tümbay E. Fungal keratitlerde sistemik flukonazol

tedavisinin etkinliği. T Oft Gaz 1993; 23:380-3. 133. Tümbay E. Sistemik etkili yeni bir antifungal kemoterapötik: Flukonazol. Turkish J of Infection.

1989; 3(1). 134. Savani DV. Penetration of new azole compounds into the eye and efficacy in experimental Candida

endophthalmitis. Antlmlcrob Agents Chemother 1987; 31:6.

135. Saurl EM, Green WR. Intravltreal Amphotericin B toxicity. Am. J. Ophthalmol 1974; 78:77.

77

136. Villard C. Severe Aspergillus keratomycosis treated with itraconazole per os. J Fr Ophthalmol 1989; 12:323-5.

137. Anderson B. Mycotic ulcerative keratitis. AMA Arch Ophth 1959; 62:169-79. 138. Birge HL. Reclassification of mycotic disease in clinical ophthalmology. Am J Ophthalmol 1962;

53:630-5. 139. Jurkunas U, Behlau I, Colby K. Fungal keratitis: Changing pathogens and risk factors. Cornea

2009;28:638–643. 140. Chen HC, Tan HY, Hisao CH. Amniotic membrane transplantation for persistent corneal ulcers

and perforations in acute fungal keratitis. Cornea 2006;25: 564-572. 141. Yoon KC, Jeong IN, Im SK, Chae HJ, Yang SY. Therapeutic effect of intracameral amphotericin

B injection in the treatment of fungal keratitis. Cornea 2007;26:814–818. 142. Yılmaz S, Ture M, Maden A. Efficacy of intracameral amphotericin B injection in the management

of refractory keratomycosis and endophthalmitis. Cornea 2007;26:398-402.

143. Chapman FM, Orr KE, Armitage WJ, Easty DL, Cottrell DG. Candida glabrata endophthalmitis following penetrating keratoplasty. Br J Ophthalmol 1998 ; 82: 712-3.

144. Foster JBT, Almeda E, Littman ML, Some intraocular and conjunctival effects of amphotericin-B in man and rabbits. Arch Ophthalmol 1958 ; 60 : 555- 64.

145. O’Day DM. Antifungal agents.In: Leibowitz H, Waring P. Corneal disorders. Clinical diagnosis

and management. Philadelphia: WB Saunders ; 1998.p.608-10. 146. Chang CH, Lin CP, Wang HZ. Cytotoxicity of intracameral injection drugs to corneal

endothelium as evaluated by corneal endothelial cell culture. Cornea 1995; 14: 71-6. 147. Souri EN, Green WR. Intravitreal amphotericin-B toxicity. Am J Ophthalmol 1974 ; 78: 77-81. 148. Forster RK: The role of excisional keratoplasty in microbial keratitis. In: Cavanagh HD (ed). The

Cornea: Transactions of the World Congress on the Cornea III. New York: Raven Press, 1988: 529-531.

149. Blum MD, Wiedermann BL. Aspergillus infections. In: Feigin RD, Cherry JD, Demmler GJ, Kaplan SL, eds. Textbook of Pediatric Infectious Diseases, 5th ed. Philadelphia, Saunders 2004: 2550-60.

150. Marr KA, Patterson T, Denning D. Aspergillosis. Pathogenesis, clinical manifestations, and

therapy. Infect Dis Clin North Am 2002; 16: 875-94.

78

151. Hajjeh RA, Warnock DW. Aspergillus species. In: Long SS, Pickering LK, Prober CG, eds. Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases, 2nd ed. Philadelphia: Churchill Livingstone 2003: 1213-20.

152. Tucker SM. Corneal diameter, axial length ,intraocular pressure in premature infants. Ophtalmology 1992; 99:1296.

153. Rosa RH Jr, Miller D, Alfonso EC. The changing spectrum of fungal keratitis in South Florida.Ophthalmology 1994;101:1005-13.

154. Fiscella RG, Moshifar M, Messick CR, Pendland SL, Chandler JW, Viana M.

Polyhexamethylene biguanide (PHMB) in the treatment of experimental Fusarium keratomycosis.Cornea 1997;16:447-9.

155. Rehmen MR, Minassian DC, Srinivasan M, Martin MJ,Johnson GJ.Trial of chlorhexidine

gluconate for fungal corneal ulcers. Ophthalmic Epidemiol 1997;4:141-9. 156. Perez-Balbuena AL, Vanzzini-Rosano V, Valadez-Virgen J, Campos-Möller X. Fusarium

Keratitis in Mexico. Cornea 2009;28:626-630.

157. Xie L, Shi W, Liu Z. Lamellar keratoplasty for the treatment of fungal keratitis. Cornea.

2002;21:33–37.

158. Dotis J, Roilides E. Osteomyelitis due to Aspergillus spp. In patients with chronic granulomatous disease: Comparison of Aspergillus nidulans and Aspergillus fumigatus. Int J Infect Dis 2004; 8: 103-10.

159. McDonald W.Erişim: (http: //labmed.ucsf.edu/education residensy / fung _morph / fungal site / yeastpage.html) Copyright © 2001,Revised: 5 September 2002.

79

ÖZGEÇMİŞ

Adı Soyadı : Simge ALTAN

Doğum Tarih ve Yeri : 18.09.1979 Kıbrıs

Medeni Durumu : Bekar

Adres : Girne/ KKTC

Telefon : 0392 237 22 43

Faks : 0392 237 22 43

E.posta : dr.simgealtan@gmail.com

Mezun Olduğu Tıp Fakültesi : Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi

Varsa Mezuniyet Derecesi : -

Görev Yerleri : -

Dernek Üyelikleri : Türk Oftalmoloji Derneği

Amerikan Oftalmoloji Akademisi

Kıbrıs Türk Tabipler Birliği

Alınan Burslar : -

Yabancı Diller : İngilizce, Almanca

Diğer Hususlar : -