LE NETWORK META-ANALISI

Franco De Crescenzo, Francesca Foti, Marco Sciannamea

Ospedale Pediatrico Bambino Gesù10 Luglio 2014

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Di cosa parleremo…

• Flash back al concetto di Revisioni Sistematiche e Meta-Analisi

• Il concetto di confronto indiretto• Il concetto di confronto indiretto• Calcolo della stima indiretta• Definizione di Network Meta-Analisi (NMA)• Assunzioni e descrizione della metodologia• Risultati ottenuti dalla NMA

– stime di efficacia– stime di accettabilità– stime di accettabilità– ranking

• Raccomandazioni per la conduzione di una NMA

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Revisioni Sistematiche e Meta-Analisi

Le Revisioni Sistematiche (RS)– Sono un progetto di ricerca il cui obiettivo è quello di

riassumere dati sull’efficacia di un intervento riassumere dati sull’efficacia di un intervento sanitario rispetto ad un controllo provenienti da studi clinici condotti su una specifica patologia

• La Meta-Analisi (MA)– E’ una metodologia statistica che combina

quantitativamente i risultati sull’efficacia di un quantitativamente i risultati sull’efficacia di un intervento sanitario rispetto ad un controlloprovenienti da studi clinici condotti su una specifica patologia

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Meta-analisi: il forest plotMisura dell’effetto

Linea di non effetto

Stima ed intervallo di confidenza per ogni studio. La grandezza del blocco indica il peso

Stima ed intervallodi confidenza dellameta-analisi.

Direzione dell’effetto

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Come si calcola il diamantemetodo dell’inverso della varianza

• Per ogni studio è richiesta– stima dell’effetto del trattamento (RR, MD)– stima dell’effetto del trattamento (RR, MD)– varianza della stima

• peso=1/varianza

• Combinazione delle stime dell’effetto attraverso unamedia pesata:

somma delle (stime × peso)somma dei pesistima combinata =

1somma dei pesi

somma dei pesi

con varianza =

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Nella Schizofrenia:più di 15 antipsicotici sono disponibili nella pratica clinicia

per il suo trattamento

� Clozapina� Aripiprazolo

� Amisulpride� Olanzapina� Risperidone� Paliperidone� Zotepina� Aloperidolo

� Aripiprazolo� Sertindolo� Ziprasidone� Clorpromazina� Asenapina� Lurasidone� Iloperidone

� Quetiapina� Iloperidone

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Network degli interventiAntipsicotici studiati per la riduzione della sintomatologia a 6 settimane in pazienti con schizofrenia.

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Calcolo delle stime indirette

B

?

BC è un confronto indiretto

Si possono ottenere stime indirette per B vs C da RCT checonfrontano A vs B e A vs C

A

C

?

DMBC = DMCA –DMBADMBC = DMCA –DMBA

Var(DMBC) = Var(DMCA) + Var(DMBA)

DM=differenze tra medie

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Network Meta-Analisi (NMA)

• Metodologia statistica che combina dati da un network di confronti di interventi, anche quandoalcuni di questi non sono stati direttamentevalutati in un singolo studio

• Obiettivo: Stimare l’efficacia relativa degliinterventi inclusi nel network utilizzando le interventi inclusi nel network utilizzando le evidenze provenienti da confronti diretti e indiretti

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Combinazione delle stime dirette e indirette per ciascun confronto

�Metodo dell’inverso della varianza

�Ciascuna stima è “pesata” dall’inverso della varianza

IndirectIndirect

DirectDirect

MDMD

11var

1var

1

MD mixed''

+=

�Ciascuna stima è “pesata” dall’inverso della varianza

�Un risultato “misto” è ottenuto!

IndirectDirect var1

var1 +

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Validita’ del confronto indiretto

Dipende dalla assunzione di transitività:

• Quando il comparatore comune A è ‘ transitivo ’ il• Quando il comparatore comune A è ‘ transitivo ’ ilconfronto dei trattamenti a cui è collegato è valido

A

B

CA

A

B

CA

����××××

C C

Inoltre dipende dalla popolazione, dall’intervento e dagli outcomes che devono essere simili.

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Validita’ del confronto indiretto

• Studi AC non hanno il braccio B e studi AB non hanno ilbraccio C: “‘missing’ arms as missing at random”braccio C: “‘missing’ arms as missing at random”

• Studi AC e AB non differiscono rispetto alla distribuzionedegli effetti modificatori (es. anno di randomizzazione, lunghezza del follow-up, dosaggio, ecc…)

• L’assunzione potrebbe essere violata se gli interventi• L’assunzione potrebbe essere violata se gli interventidifferiscono per alcune caratteristiche• Esempio: Trattamento in pazienti con malattia recidivante

rispetto a primo episodio

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Stima mista

B

Mista

ADiretta

La stima mista è unaCIndiretta

La stima mista è unamedia ‘pesata’ delle

stime dirette e indirette

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Consistenza

B BEvidenzediretta e

C

A

C

diretta e indirettaconcordano

C C

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Cosa può causare inconsistenza?

• Comparatore comune inappropriato (non transitivo)transitivo)

• Differenze nelle caratteristiche degli studi

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Eterogeneita’• Si riferisce alle differenze tra studi (per uno specifico

confronto) rispetto a:– Metodi, – Disegno di studio, – Disegno di studio, – Popolazione, – Definizione del quesitio clinico, – Misura dell’outcome, follow-up, co-interventi, ecc…

• E’ valutata nella NMA nello stesso modo della MA• Nella NMA sono presenti confronti multipli quindi

l’eterogeneità dovrebbe essere valutata sia in ognil’eterogeneità dovrebbe essere valutata sia in ogniconfronto che tra confronti

• Eterogeneità tra confronti può comportare inconsistenza

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Use posterior probabilities for each treatment to be among the n -best options

Surface under the cumulative ranking curve

the n -best options

1

1

1

−=∑

−

=

T

pT

ll,j

jCumulative ranking

Treatments j, l

1−=

Tjcurve

T Total number of treatments

J Clin Epidemiol. 2010 Salanti, Ades, Ioannidis

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% probabilità

A B C D

j=1 25% 50% 25% 0

j=2 25% 25% 50% 0

j=3 25% 25% 25% 25%j=3 25% 25% 25% 25%

j=4 25% 0 0 75%

19

% probabilità

A B C D

j=1 25% 50% 25% 0

j=2 25% 25% 50% 0

j=3 25% 25% 25% 25%

j=4 25% 0 0 75%j=4 25% 0 0 75%

Le aree sotto le curve (cumulative) per i 4 trattamenti sono: A=50%B=75%C=67%D=8%

Rank of A

Cum

ulative Probability

1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0

0.00.2

0.40.6

0.81.0

Rank of B1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0

0.00.2

0.40.6

0.81.0

D=8%

Rank of C

Cum

ulative Probability

1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0

0.00.2

0.40.6

0.81.0

Rank of D1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0

0.00.2

0.40.6

0.81.0

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Rank of paroxetine

Pro

bab

ilit

y

2 4 6 8 10 12

0.0

0.2

0.4

0.6

Rank of sertraline2 4 6 8 10 12

0.0

0.2

0.4

0.6

Rank of citalopram2 4 6 8 10 12

0.0

0.2

0.4

0.6

Rank of escitalopram2 4 6 8 10 12

0.0

0.2

0.4

0.6

Pro

bab

ilit

y0

.6

0.6

0.6

0.6

Rank of fluoxetine

Pro

bab

ilit

y

2 4 6 8 10 12

0.0

0.2

0.4

0.6

Rank of fluvoxamine2 4 6 8 10 12

0.0

0.2

0.4

0.6

Rank of milnacipran2 4 6 8 10 12

0.0

0.2

0.4

0.6

Rank of venlafaxine2 4 6 8 10 12

0.0

0.2

0.4

0.6

Pro

bab

ilit

y0

.20

.40

.6

0.2

0.4

0.6

0.2

0.4

0.6

0.2

0.4

0.6

Rank of reboxetine

Pro

bab

ilit

y

2 4 6 8 10 12

0.0

0.2

Rank of bupropion2 4 6 8 10 12

0.0

0.2

Rank of mirtazapine2 4 6 8 10 12

0.0

0.2

Rank of duloxetine2 4 6 8 10 12

0.0

0.2

Ranking for efficacy (solid line) and acceptability (dotted line). Ranking: probability to be the best treatment, to be the second best, the third best and so on, among the 12 comparisons).

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Cumulative Probability

77

%

406080100

406080100

Esem

piodi ordinam

ento

Ran

k o

f paro

xetin

e

Cumulative Probability

24

68

10

12

Ran

k o

f sertr

alin

e2

46

81

01

2

Cumulative Probability

406080100

35

%7

7%

92

%

02040

02040406080100R

an

k o

f reb

oxetin

e

Cumulative Probability

24

68

10

12

02040

Ran

k o

f mir

tazap

ine

24

68

10

12

1%

02040

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Risultati della NMA

• Misura relativa dell’effetto di ogni intervento per tutti i confronti o di ciascun intervento rispetto ad un comparatore comuneun comparatore comune– OR, RR, MD, SMD, Risk Rate

• Ordinamento degli interventi rispettoall’efficacia/sicurezza– Per ciascun intervento incluso nel network – Per ciascun intervento incluso nel network

posso stimare la probabilità di essere ilmigliore

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Risultati di stime miste di efficacia comparati con placebo

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Risultati in network delle stime miste di efficacia ed accettabilita’

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EFFETTI COLLATERALI:Aumento di peso

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EFFETTI COLLATERALI:Aumento prolattina

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EFFETTI COLLATERALI:Effetti extra-piramidali

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EFFETTI COLLATERALI:Sedazione

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EFFETTI COLLATERALI:Prolungamento QTc

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Vantaggi della NMA

– Uso di tutte le evidenze disponibili (evidenze dirette e indirette)indirette)

– Confronti di interventi che non sono mai staiconfrontati direttamente in alcuno studio

– Ordinamento degli interventi di un network rispettoall’efficacia/sicurezza

– Migliora la precisione delle stime– Migliora la precisione delle stime

GRAZIE!

Franco De Crescenzo, Francesca Foti, Marco Sciannamea

Ospedale Pediatrico Bambino Gesù10 Luglio 2014