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Foro AndinoCardiometabólicoPfizer 2019

Barranquilla, ColombiaJunio 14-15, 2019 el CIC

Para Vivir Más y Mejor

Enrique Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica Aguascalientes-2019

Terapias no estatinas

Foco en mAbs-PCSK9 -evolocumab-


el CICPara Vivir Más y Mejor

Mi 3er objetivo hoy en Barranquilla

Revisar la evolución de los mAbs-PCSK9 y su posición actual como una estrategia con indicaciones muy específicas



El empleo de mAbs-PCSK9 solos o combinados con estatinas está recomendado en Prevención Primaria en individuos sin intolerancia a las Estatinas y sin Hipercolesterolemia Familiar ?

a) Verdaderob) Falsoc) No está definido



El empleo de mAbs-PCSK9 adyuvantes a estatinas sólo está recomendado en Prevención Secundaria de riesgo muy alto o en individuos con intolerancia a las estatinas o Hipercolesterolemia Familiar ?

a) Verdaderob) Falsoc) No está definido



Consultante, Conferencista e Investigador

Material Disponible en:

https://academiaelcic.com

Conflicto

. Abbott (C,C)

. Amgen (C,C)

. Boehringer Ingelheim (C,I)

. Bristol Myers Squibb/Astra Zeneca (I)

. Janssen-Cilag (I)

. Kowa (I)

. Eli Lilly (I)

. Merck Sharp and Dohme (C,C,I)

. Novartis (C,I)

. Novo Nordisk (C,CI)

. Pfizer (C,C,I)

. Roche (I)

. Sanofi (I)

. Servier (I)

. Takeda (C,C,I)

. Theracos (I)

https://academiaelcic.com/

PCSK9Él inició la historia -2003-

Seidah NG, Benjannet S, Wickham L et al. The secretory proprotein convertase neural apoptosis-

regulated convertase 1 (NARC-1): liver regeneration and neuronal differentiation. Proc Natl Acad

Sci USA. 2003; 100:928-933.


NARC1

SREBP2Cromosoma 1

Enrique Morales-Villegas. PCSK9 and LDLR The Yin-Yang

Current Hypertension Reviews. 2013; 9:310-323

Hepatocito

Espacio intersticial

Espacio hepatobiliar


Péptido de

señalización

Propéptido de inhibición Dominio subtilisin-like o catalítico

Dominio C-terminal

Prepro-PCSK9

Pro-PCSK9

PCSK9 secretoria

PCSK9 circulante

SREBP2Cromosoma 1



Hepatocito







Hepatocito





Efecto PCSK9

Hepatocito



Normal


La PCSK9 es el principal mecanismo contraregulador del receptor de LDL; a mayor PCSK9 menor R-LDL y mayor LDL circulante, y visceversa…

Seidah NG, Benjannet S, Wickham L et al. The secretory proprotein convertase neural apoptosis-

regulated convertase 1 (NARC-1): liver regeneration and neuronal differentiation

Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100:928-933.


Evidencias genéticas. Ganancia de función = Hipercolesterolemia. Pérdida de función = Hipocolesterolemia

Evidencias epidemiológicas. Pérdida de función = 88% RRR ECA

Evidencias experimentales. Deleción/Inserción gen PCSK9

Marianne J. Abifadel et al. Nature Genetics. Published online 05 May 2003; 34:154-156

Jonathan Cohen et al. Nature Genetics. 2005; 37:161-165

Jonathan Cohen et al. N Engl J Med. 2006; 354:1264-72

Maxime Denis et al. Circulation. 2012; 125:894-901


mAbs vs PCSK9

Las moléculas y su mecanismo de acción

Morales-Villegas E - Ray K. Cardiovasc Pharmacol. Open Access. 2016: doi 10.4172/2329-6607.1000223


Caracterización de las Inmunoglobulinas1960

Caracterización de la técnica del “hibridoma”1970

Aprobación de Muromonab-CD3. Rechazo renal1986

Aprobación de Adalimumab-TNFα. Artritis Reumatoide2012

Primer estudio fase 1 con Evolocumab-PCSK92012

Aprobación de Evolocumab-Hipercolesterolemia2015

Edelman GM et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1961; 47:1751-1758

Porter RR et al. Br Med Bull. 1963; 19:197-201

Kohler G et al. Nature. 1975; 256:495-497

Beck A et al. Nat Rev Inmunol. 2010; 10:345-352

Nelson AL et al. Nat Rev Drug Discov. 2010; 9:767-774

Zhou H et al. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2011; 51:359-372

Evolución de la Biotecnología Roja

Anticuerpos y Moléculas pequeñas

Foltz I et al. Circulation 2013; 127:2222-2230


Anticuerpo Murino (ratón)

Prefijo: omab (muromonab)

Proteína: 100% murina

Anticuerpo Quimérico

Prefijo: ximab (abciximab)

Proteína: 33% murina

Anticuerpo Humano “full human”

Prefijo: umab (evolocumab)

Proteína: 100% humana

Anticuerpo Humanizado

Prefijo: zumab (bococizumab)

Proteína: 90% humana

Weiner LM et al. J Inmunother. 2006; 21:1-9

Yang XD et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2001; 38:17-23

Lonberg N et al. Nat Biotechnol. 2005; 23:1117-1125

Kim SJ et al. Mol Cells. 2005; 20:17-29

Hochholzer W et al. Ther Adv Cardiovasc Dis. 2010; 4:185-191

Michnick SW et al. Nat Chem Biol. 2008; 4:326-329


Linfocito B

Productor de Ab

Célula hibrida

Productora de Ab

Hibridoma

Inmunización con antígeno “target”

Fusión Linfocito B con

Células de Mieloma Múltiple

Modificado de Foltz I et al. Circulation 2013; 127:2222-2230

Morales-Villegas E. PCSK9 Inhibition. 2ª Edición 2019 -en prensa-


Linfocito B

Productor de Ab

Célula “humana”

Productora de Ab

Xenomouse®

Inmunización con antígeno “target”

Sustitución DNA de IgG

Murino por Humano

Modificado de Chan JCY, Piper DE, Cao Q et al. PNAS. 2009; 106:9820-9825



FabAntigen-binding fragment

. PCSK9

FcCristalizable fragment

Receptor FcCélula efectora

Antígeno blanco




Hepatocito

SREBP2Cromosoma 19

Chan JCY, Piper DE, Cao Q et al. PNAS. 2009; 106:9820-9825


Clapton S Dias et al. J Am Coll Cardiol. 2012; 60:1888-1898


65



70 75 70



Los mAbs-PCSK9 son anticuerpos monoclonales homólogos con las IG1 o 2 humanas “fully human” cuyo blanco es el dominio catalítico de la PCSK9 circulante



Los mAbs-PCSK9 al inhibir a la PCSK9 circulante determinan el incremento de la sobrevida de la familia de receptores LDL y reduce 50-60% el C-LDL

Gerald F Watts et al. Circulation. 2017;135:338-351



C-LDLAtero

sclerosis

Enfermedad

Cardiovascular

Aterosclerosa

Evidencia



C-LDLEvolocumab


Frederick Raal et al. Lancet. 2015;385:331-340


147mg

-2%151mg55/53

Placebo SC

cada 2 semanas

Grupo de tratamiento Número LDL Base LDL S-12

Placebo SC

cada 4 semanas

Evolocumab 140mg

cada 2 semanas

Evolocumab 420mg

cada 4 semanas

55/54

111/110

110/108

151mg

162mg

154mg

158mg

+6%

66mg

-61%

69mg

-56%

2%

LDL <70mg

2%

68%

63%

33

1 i

nd

ivid

uo

s i

nc

luid

os

Frederick Raal et al. Lancet. 2015;385:331-340

Eficacia en RUTHERFORD-2

Jennifer G Robinson et al. JAMA. 2014;311:1870-1882


Placebo SC + pbo oral

cada 2 semanas


cada 4 semanas

Placebo SC + Eze 10

cada 2 semanas

Placebo SC + Eze 10

cada 4 semanas

Evo 140mg + pbo oral

cada 2 semanas

Evo 420 + pbo oral

cada 4 semanas

56/56

55/55

56/56

55/55

110/110

110/110

123mg

124mg

127mg

119mg

124mg

126mg

126mg

+9%

124mg

+0.4%

95mg

-24%

94mg

-19%

48mg

-61%

47mg

-63%


6%

6%

20%

17%

88%

86%

LDL <70mg4

42

in

div

idu

os

Ato

rva

sta

tin

a 1

0m

g


25%

LDL <25mg

18%


cada 2 semanas


cada 4 semanas

Placebo SC + Eze 10

cada 2 semanas

Placebo SC + Eze 10

cada 4 semanas

Evo 140mg + pbo oral

cada 2 semanas

Evo 420 + pbo oral

cada 4 semanas

55/55

55/55

56/56

54/54

110/109

110/110

100mg

95mg

99mg

92mg

94mg

93mg

110mg

+13%

100mg

+10mg

86mg

-17%

72mg

-21%

35mg

-62%

35mg

-65%


14%

9%

51%

62%

94%

93%

LDL <70mg4

40

in

div

idu

os

Ato

rva

sta

tin

a 8

0m

g


42%

LDL <25mg

43%

Placebo SC

cada 2 semanas

Placebo SC

cada 4 semanas

Evo 140mg

cada 2 semanas

Evo 420

cada 4 semanas

58/58

57/57

114/113

115/115

116mg

120mg

119mg

123mg

122mg

+7.6%

122mg

+3%

49mg

-59%

43mg

-64%


7%

5%

89%

90%

LDL <70mg

34

4 i

nd

ivid

uo

s R

os

uv

as

tati

na

5m

g


25%

LDL <25mg

18%

Placebo SC

cada 2 semanas

Placebo SC

cada 4 semanas

Evo 140mg

cada 2 semanas

Evo 420

cada 4 semanas

56/56

56/55

111/111

112/112

77mg

103mg

89mg

89mg

82g

+7%

97%

0%

38mg

-59%

33mg

-63%


39%

29%

94%

95%

LDL <70mg

33

5 i

nd

ivid

uo

s R

os

uv

as

tati

na

40

mg


42%

LDL <25mg

43%

Placebo SC

cada 2 semanas

Placebo SC

cada 4 semanas

Evo 140mg

cada 2 semanas

Evo 420

cada 4 semanas

56/56

55/55

112/112

115/115

110mg

109mg

115mg

124mg

112mg

+3%

114%

+6%

39mg

-66%

48mg

-62%


2%

4%

94%

89%

LDL <70mg

33

8 i

nd

ivid

uo

s S

imv

as

tati

na

40

mg


25%

LDL <25mg

18%

Estatina + Placebo Atorvastatina + Eze Estatina + Evolocumab

EA

. Dolor de espalda

. Dolor articular

. Cefalea

. Calambres

. Dolor en extremidad

39.2%

. 2.5%

. 1.6%

. 2.7%

. 1.1%

. 1.3%

40.3%

. 3.2%

. 1.8%

. 2.3%

. 2.7%

. 1.4%

36.3%

. 1.8%

. 1.7%

. 1.7%

. 1.5%

. 1.5%

EAS 2.3% 0.9% 2.1%

EA/D 2.2% 1.8% 1.9%

↑EH3x 1.1% 1.4% 0.4%

↑CK5x 0.4% 00% 0.1%

EA neurocognitivo 00% 1.4% 0.1%

Seguridad en LAPLACE-2

Los eventos adversos fueron similares entre los grupos placebo, ezetimibe y Evolocumab.




C-LDLAtero

SclerosisEvolocumab


Nicholls SJ/Nissen SE et al. GLAGOV Trial. JAMA. 2016. Online November 15


Colesterol-LDL mg/dL en tratamiento

10 30 40 50 60 70 80 90 100 11020

+1.0

+0.5

0.0

-0.5

-1.0

-1.5

Ca

mb

io e

n e

l P

AV

Regresión

Progresión



93mg/dL

37mg/dL

92mg/dL

56mg/dL

60%



Re

gre

sió

n d

e a

cu

erd

o a

PA

VC

oh

ort

e G

en

era

l60%

50%

40%

30%

20%

64.3

10%

00%

47.3

Re

gre

sió

n d

e a

cu

erd

o a

TA

VC

oh

ort

e g

en

era

l

60%

50%

40%

30%

20%

10%

00%

48.9

70%

61.5

Evolocumab

Placebo

P <0.001 P <0.001


Colesterol-LDL mg/dL en tratamiento

10 30 40 50 60 70 80 90 100 11020

+0.5

0.0

-0.5

-1.0

-1.5

Ca

mb

io e

n e

l P

AV

en

%



Evento Evolocumab Placebo

Cualquier MACE 12.2% 15.3%

IAM no fatal 2.1% 2.9%

Revascularización Cor 10.3% 13.6%

Reacción sitio aplicación 0.4% 0.0%

Mialgia 7.0% 5.8%

Alt neurocognitiva 1.4% 1.2%

Alt laboratorio NS NS

Ab vs Evolocumab 0.2% NA

Ab neutralizantes 0.0% NA




C-LDLAtero

sclerosis

Enfermedad

Cardiovascular

Aterosclerosa

Evolocumab


Sabatine MS et al. FOURIER Trial. N Engl J Med. 2017. Online March 17


86mg/dL

30mg/dL

92mg/dL

56mg/dL

59%




Evolocumab vs Placebo sobre

estatinas-ezetimibe redujo el C.LDL

56mg/dL y 15% el RR de un evento

cardiovascular mayor en un lapso

de 2 años de seguimiento (H.R 0.85

IC 0.79-0.92 y P <0.001).


Re

du

cc

ión

% e

n E

CA

Reducción mg/dl en C-LDL

20 40 60 8000

10

20

30

40

50

Cholesterol Treatment Trialists Collaborators. Lancet 2010;376:1670-1681

Sabatine MS et al. FOURIER Trial. N Engl J Med. 2017. online March 17

Evolocumab sobre Estatina de Intensidad Media/Alta/Ezetimibe

5 años 7 años

2 años

Con C-LDL basal

de 92mg/dl, 56

mg/dL menos de

C.LDL es igual a

15% extra menos

de riesgo en 2

años de

tratamiento.





Evolocumab reduce el nivel circulante de C-LDL entre 50 y 60% y de C-noHDL y apo-B100 entre 40-50%


Evolocumab es el único mAb-PCSK9 que ha demostrado regresión significativa de la aterosclerosis coronaria





Evolocumab reduce el riesgo relativo de muerte cardiovascular, infarto miocárdico y stroke 20% con un NNT de 50/3 años





mAbs vs PCSK9

Posición en las Guías de HC-ECA



En individuos con ECA y riesgo muy alto

. Estatina de intensidad alta o la DMT

. Meta: reducción de C-LDL ≥50%

. Sólo si el C-LDL persiste ≥70 mg/dL, considerar: . Ezetimibe . I-PCSK9

1 evento de ECA + otros factores de riesgo, ≥2 eventos de ECA o SICA

8

Grundy SM, Stone NJ et al. Guía AHA/ACC 2018. JAMA Cardiology. On line April 17, 2019


En individuos con HC y C-LDL ≥190 mg/dL

. Estatina de intensidad alta o la DMT

. Meta: reducción de C-LDL ≥50%

. Sólo si el C-LDL persiste ≥100 mg/dL considerar: . Ezetimibe . I-PCSK9

9

Grundy SM, Stone NJ et al. Guía AHA/ACC 2018. JAMA Cardiology. On line April 17, 2019


El empleo de mAbs-PCSK9 solos o combinados con estatinas no está recomendado en Prevención Primaria en individuos sin intolerancia a las Estatinas y sin Hipercolesterolemia Familiar



El empleo de mAbs-PCSK9 adyuvantes a estatinas sólo está recomendado en Prevención Secundaria de riesgo muy alto o en individuos con intolerancia a las estatinas o Hipercolesterolemia Familiar



Material Disponible en:

https://academiaelcic.com

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