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Questo capitolo presenta le basi della farmacologia e gli elementi fonda-mentali del comportamento dei farmaci e delle loro interazioni, che sono importanti nella pratica quotidiana dell’anestesia.

I. Teoria recettorialeA. Un farmaco che si lega a un recettore (una proteina) e lo attiva è detto agonista

(il legame è generalmente reversibile).B. Il legame dell’agonista al recettore genera un effetto farmacologico (Fig. 2-1).C. Un antagonista è un farmaco che si lega al recettore senza attivarlo (Fig. 2-2).

1. Gli antagonisti bloccano l’azione degli agonisti semplicemente ostacolan-doli, ovvero impedendo il legame degli agonisti al recettore e la possibilità di generare un effetto.

2. L’antagonismo è di tipo competitivo quando la risposta all’agonista diminui-sce progressivamente con l’aumentare della dose dell’antagonista.

3. Si ha antagonismo non competitivo quando l’effetto dell’antagonista non è completamente sormontabile neppure da parte di concentrazioni elevate di agonista.

D. Sebbene questa semplice descrizione di recettori attivati e non attivati spieghi il concetto di agonista e di antagonista, è più compesso spiegare i concetti di agonista parziale e di agonista inverso. Si osserva che in natura i recettori possono esistere in diverse conformazioni e che essi, normalmente, passano da una conformazione all’altra (Figg. 2-3 e 2-4).

2-1 L’interazione di un re-cettore con un agonista può essere descritta utilizzando la figura del re-cettore libero e di quello legato. Il re-cettore libero è rappresentato come inattivo. Quando il recettore si lega all’agonista, si attiva (R*) e media l’effetto del farmaco. Questa descri-zione è molto semplicistica, ma per-mette di comprendere il comporta-mento di base di un agonista.

FIGURAAgonista

R

R*

Non legato,recettore inattivo

+

Legato,recettore attivato

Fondamenti di farmacologia

C A P I T O L O 2

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10 Parte I • Fondamenti di fisiologia e farmacologia

II. Azione del recettoreA. Il numero di recettori nelle membrane cellulari è soggetto a cambiamenti e au-

menta (sovraregolazione) o diminuisce (sottoregolazione) in risposta a stimoli specifici.

B. Il cambiamento del numero di recettori è uno dei principali meccanismi che contribuiscono alla variabilità della risposta ai farmaci.

III. Tipi di recettoriA. Molti dei recettori considerati più importanti per l’interazione con gli ane-

stetici sono localizzati nel bilayer (doppio strato) lipidico delle membrane cellulari (recettori per oppioidi, sedativi ipnotici endovenosi, benzodiazepine, β-bloccanti, catecolamine, miorilassanti) e interagiscono con altri recettori di membrana.

B. Altri recettori sono costituiti da proteine intracellulari e interagiscono con gli steroidi.

2-2 La visione semplicistica dell’attivazione del recettore spiega anche l’azione di un antagonista. In questo caso, l’antagonista (in rosso) si lega al recettore, ma il legame non genera attivazione. Tuttavia, il legame di un antagonista impedisce il legame dell’agonista e quindi blocca l’effetto di un farmaco agonista. Se il legame è reversibile, si tratta di antagonismo competitivo; se non è reversibile, di antagonismo non competitivo.

FIGURA Agonista

R

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Non legato,recettoreinattivo

Legato,recettoreinattivo

Antagonista

2-3 I recettori possono as-sumere stati diversi e possono passare spontaneamente da uno stato all’altro. In questo caso, il recettore possiede solo due stati. In assenza di ligandi si troverà per l’80% del tempo nello stato inattivo e per il 20% nello stato attivo.

FIGURA

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11CAPITOLO 2 • Fondamenti di farmacologia

II. Azione del recettoreA. Il numero di recettori nelle membrane cellulari è soggetto a cambiamenti e au-

menta (sovraregolazione) o diminuisce (sottoregolazione) in risposta a stimoli specifici.

B. Il cambiamento del numero di recettori è uno dei principali meccanismi che contribuiscono alla variabilità della risposta ai farmaci.

III. Tipi di recettoriA. Molti dei recettori considerati più importanti per l’interazione con gli ane-

stetici sono localizzati nel bilayer (doppio strato) lipidico delle membrane cellulari (recettori per oppioidi, sedativi ipnotici endovenosi, benzodiazepine, β-bloccanti, catecolamine, miorilassanti) e interagiscono con altri recettori di membrana.

B. Altri recettori sono costituiti da proteine intracellulari e interagiscono con gli steroidi.

2-2 La visione semplicistica dell’attivazione del recettore spiega anche l’azione di un antagonista. In questo caso, l’antagonista (in rosso) si lega al recettore, ma il legame non genera attivazione. Tuttavia, il legame di un antagonista impedisce il legame dell’agonista e quindi blocca l’effetto di un farmaco agonista. Se il legame è reversibile, si tratta di antagonismo competitivo; se non è reversibile, di antagonismo non competitivo.

FIGURA Agonista

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Antagonista

2-3 I recettori possono as-sumere stati diversi e possono passare spontaneamente da uno stato all’altro. In questo caso, il recettore possiede solo due stati. In assenza di ligandi si troverà per l’80% del tempo nello stato inattivo e per il 20% nello stato attivo.

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C. Nell’organismo le proteine operano come piccole “macchine” capaci di cataliz-zare reazioni enzimatiche e di agire come canali ionici.1. Il legame di un farmaco a un recettore cambia l’attività della “macchina”,

solitamente potenziandola (il propofol aumenta la sensibilità del recettore per l’acido γ-aminobutirrico [GABAA] al GABA, il suo ligando endogeno), o diminuendola (la ketamina riduce l’attività del recettore per l’N- metil- d-aspartato [NMDA]) o innescando una reazione a catena (il legame di un farmaco oppioide al recettore μ per gli oppioidi attiva una proteina G inibitoria che diminuisce l’attività dell’adenilato ciclasi).

2. La risposta della proteina al legame del farmaco è responsabile dell’effetto farmacologico.

IV. La farmacocinetica è lo studio quantitativo dell’assorbimento, della distribuzione, del metabolismo e dell’eliminazione dei farmaci somministrati mediante iniezione e inalazione e dei loro metaboliti (semplificando: cosa fa l’organismo al farmaco).A. La farmacocinetica studia le concentrazioni di un farmaco nel plasma o nel suo

sito d’azione.B. La variabilità farmacocinetica è una componente significativa della variabilità

della risposta ai farmaci tra pazienti diversi e può essere conseguenza di modi-ficazioni genetiche nel metabolismo, di interazioni con altri farmaci o di pato-logie epatiche e renali o di altri organi deputati al metabolismo.

C. Assorbimento, metabolismo, distribuzione ed eliminazione sono processi fondamentali per tutti i farmaci (possono essere descritti in termini fisiologici o utilizzando modelli matematici).1. La fisiologia può essere utilizzata per trarre indicazioni su come i cambia-

menti della funzionalità di un organo possono influire sulla farmacocine-tica dei farmaci.

2. I modelli matematici possono essere usati per calcolare la concentrazione del farmaco nel sangue o nei tessuti dopo la somministrazione di un certo dosaggio a un tempo arbitrario.

V. DistribuzioneA. Dopo la somministrazione, i farmaci si distribuiscono nei vari tessuti dell’or-

ganismo e rispetto alla concentrazione iniziale presente nella siringa si ha una rapida diluizione fino alle concentrazioni che vengono misurate nel plasma o nel tessuto. Questa distribuzione iniziale dopo un’iniezione in bolo (entro un minuto) avviene all’interno del “compartimento centrale” (Fig. 2-5).

B. Prima che il farmaco si distribuisca interamente a tutti i tessuti dell’organismo possono trascorrere ore o anche giorni, a causa della perfusione molto bassa di alcuni tessuti.

C. La maggior parte dei farmaci anestetici è altamente liposolubile e poco idrosolubile.1. Un’elevata liposolubilità significa che la molecola ha un elevato volume

di distribuzione e che tenderà a distribuirsi preferenzialmente nel tessuto adiposo, diminuendo così la concentrazione plasmatica.

2. L’esempio estremo di questo fenomeno è rappresentato dal propofol, che è quasi inscindibile dal tessuto adiposo.

D. In seguito a un’iniezione in bolo, il farmaco si distribuisce dapprima nei tessuti che ricevono la maggior parte del flusso di sangue arterioso: cervello, cuore, reni e fegato. Questi tessuti vengono spesso definiti gruppo degli organi alta-mente vascolarizzati.1. Il rapido flusso sanguigno assicura che la concentrazione in questi tessuti alta-

mente perfusi aumenti rapidamente fino a equilibrarsi con il sangue arterioso.

2-5 Il volume centrale rappresen-ta il volume in cui si diluisce inizialmente il farmaco iniettato per via endovenosa.

FIGURA

Volume

Concentrazione Quantità

Volume

Dose o quantità

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2. Per i farmaci molto liposolubili, la capacità del tessuto adiposo di trattenere il farmaco supera abbondantemente quella dei tessuti altamente perfusi.a. Con il passare del tempo (inizialmente il compartimento adiposo è quasi

trascurato a causa della scarsa vascolarizzazione), il tessuto adiposo assorbe gradualmente sempre più farmaco, sequestrandolo dai tessuti altamente perfusi.

b. Questa ridistribuzione del farmaco dai tessuti altamente perfusi al tessuto adiposo spiega una parte importante della scomparsa dell’effetto del far-maco, come si verifica per esempio in seguito a iniezione endovenosa di un bolo di un anestetico o di un oppioide liposolubile (fentanil).

VI. Legame con le proteineA. La maggior parte dei farmaci si lega almeno in parte alle proteine plasmatiche,

in particolare all’albumina (farmaci acidi), all’α1-glicoproteina acida e alle lipo-proteine (farmaci basici).

B. Il legame alle proteine influenza sia la distribuzione (soltanto la frazione libera, cioè quella non legata, è in grado di attraversare le membrane cellulari), sia la potenza apparente dei farmaci (infatti è la frazione libera che determina la concentrazione di farmaco che si lega al recettore).1. L’entità del legame alle proteine va di pari passo con la liposolubilità

del farmaco.2. Per i farmaci anestetici endovenosi la disponibilità di siti di legame a livello

delle proteine plasmatiche è di molto superiore al numero di siti realmente occupati. Di conseguenza, la frazione legata non dipende dalla concentra-zione di anestetico, ma solo dalla concentrazione delle proteine.

3. L’età, la presenza di disfunzioni epatiche o renali e la gravidanza possono de-terminare una diminuzione della concentrazione delle proteine plasmatiche.a. Le alterazioni del legame alle proteine sono importanti solo per i farmaci

che si legano estesamente alle proteine (> 90%).b. Per questi farmaci, la frazione libera cambia in modo inversamente

proporzionale alla concentrazione di proteine: se in condizioni normali la frazione libera è il 2% e successivamente, in un paziente, si verifica una diminuzione delle proteine plasmatiche del 50%, la frazione libera aumenterà fino al 4%, il che rappresenta un incremento del 100%.

C. In teoria un incremento della frazione libera di un farmaco può aumentare il suo effetto; tuttavia, non è certo che vi possano essere dei reali cambiamenti negli effetti farmacologici.

C. Nell’organismo le proteine operano come piccole “macchine” capaci di cataliz-zare reazioni enzimatiche e di agire come canali ionici.1. Il legame di un farmaco a un recettore cambia l’attività della “macchina”,

solitamente potenziandola (il propofol aumenta la sensibilità del recettore per l’acido γ-aminobutirrico [GABAA] al GABA, il suo ligando endogeno), o diminuendola (la ketamina riduce l’attività del recettore per l’N- metil- d-aspartato [NMDA]) o innescando una reazione a catena (il legame di un farmaco oppioide al recettore μ per gli oppioidi attiva una proteina G inibitoria che diminuisce l’attività dell’adenilato ciclasi).

2. La risposta della proteina al legame del farmaco è responsabile dell’effetto farmacologico.

IV. La farmacocinetica è lo studio quantitativo dell’assorbimento, della distribuzione, del metabolismo e dell’eliminazione dei farmaci somministrati mediante iniezione e inalazione e dei loro metaboliti (semplificando: cosa fa l’organismo al farmaco).A. La farmacocinetica studia le concentrazioni di un farmaco nel plasma o nel suo

sito d’azione.B. La variabilità farmacocinetica è una componente significativa della variabilità

della risposta ai farmaci tra pazienti diversi e può essere conseguenza di modi-ficazioni genetiche nel metabolismo, di interazioni con altri farmaci o di pato-logie epatiche e renali o di altri organi deputati al metabolismo.

C. Assorbimento, metabolismo, distribuzione ed eliminazione sono processi fondamentali per tutti i farmaci (possono essere descritti in termini fisiologici o utilizzando modelli matematici).1. La fisiologia può essere utilizzata per trarre indicazioni su come i cambia-

menti della funzionalità di un organo possono influire sulla farmacocine-tica dei farmaci.

2. I modelli matematici possono essere usati per calcolare la concentrazione del farmaco nel sangue o nei tessuti dopo la somministrazione di un certo dosaggio a un tempo arbitrario.

V. DistribuzioneA. Dopo la somministrazione, i farmaci si distribuiscono nei vari tessuti dell’or-

ganismo e rispetto alla concentrazione iniziale presente nella siringa si ha una rapida diluizione fino alle concentrazioni che vengono misurate nel plasma o nel tessuto. Questa distribuzione iniziale dopo un’iniezione in bolo (entro un minuto) avviene all’interno del “compartimento centrale” (Fig. 2-5).

B. Prima che il farmaco si distribuisca interamente a tutti i tessuti dell’organismo possono trascorrere ore o anche giorni, a causa della perfusione molto bassa di alcuni tessuti.

C. La maggior parte dei farmaci anestetici è altamente liposolubile e poco idrosolubile.1. Un’elevata liposolubilità significa che la molecola ha un elevato volume

di distribuzione e che tenderà a distribuirsi preferenzialmente nel tessuto adiposo, diminuendo così la concentrazione plasmatica.

2. L’esempio estremo di questo fenomeno è rappresentato dal propofol, che è quasi inscindibile dal tessuto adiposo.

D. In seguito a un’iniezione in bolo, il farmaco si distribuisce dapprima nei tessuti che ricevono la maggior parte del flusso di sangue arterioso: cervello, cuore, reni e fegato. Questi tessuti vengono spesso definiti gruppo degli organi alta-mente vascolarizzati.1. Il rapido flusso sanguigno assicura che la concentrazione in questi tessuti alta-

mente perfusi aumenti rapidamente fino a equilibrarsi con il sangue arterioso.

2-5 Il volume centrale rappresen-ta il volume in cui si diluisce inizialmente il farmaco iniettato per via endovenosa.

FIGURA

Volume

Concentrazione Quantità

Volume

Dose o quantità

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VII. Il metabolismo converte i farmaci liposolubili, farmacologicamente attivi, in metaboliti idrosolubili e generalmente inattivi; fanno eccezione i processi che portano a metaboliti attivi, come nel caso del diazepam e degli oppioidi (la morfina 6-glucoronide è più potente della morfina; la codeina è un profar-maco che viene metabolizzato a morfina).A. Vie metaboliche. Le quattro reazioni principali del metabolismo sono; a) ossi-

dazione; b) riduzione; c) idrolisi; d) coniugazione.1. Le reazioni di Fase I comprendono ossidazioni, riduzioni e idrolisi: esse

aumentano la polarità dei farmaci e li preparano per le reazioni di Fase II.2. Le reazioni di Fase II sono reazioni di coniugazione che legano i farmaci

e i loro metaboliti con molecole altamente polari (carboidrati o aminoacidi), che li rendono più idrosolubili per la successiva escrezione.

3. Gli enzimi microsomiali epatici (presenti nel reticolo endoplasmatico liscio degli epatociti, ma anche nei reni e nel tratto gastrointestinale) sono responsabili del metabolismo della maggior parte dei farmaci.

B. Gli enzimi di Fase I responsabili delle reazioni di Fase I comprendono gli en-zimi del citocromo P-450 (sono soprattutto enzimi microsomiali epatici), gli enzimi non-citocromo P-450 e gli enzimi monossigenasi contenenti flavina.1. Il sistema degli enzimi del citocromo P-450 è una grande famiglia di pro-

teine di membrana.2. I farmaci possono modificare l’attività di questi enzimi mediante pro-

cessi di induzione e inibizione (il fenobarbital induce gli enzimi micro-somiali e quindi può rendere altri farmaci meno efficaci, aumentandone il metabolismo).

3. Ossidazione. Gli enzimi del citocromo P-450 sono essenziali per le reazioni di ossidazione. Esempi di metabolismo ossidativo dei farmaci catalizzato dagli enzimi del citocromo P-450 sono l’idrossilazione, la deaminazione, la desolforazione, la dealchilazione e la dealogenazione.

4. Riduzione. Gli enzimi del citocromo P-450 sono essenziali anche per le re-azioni di riduzione. In condizioni di bassa pressione parziale di ossigeno, gli enzimi del citocromo P-450 trasferiscono elettroni direttamente al sub-strato, come l’alotano, piuttosto che all’ossigeno.

5. La coniugazione con acido glucuronico coinvolge gli enzimi del citocromo P-450. I coniugati glucoronidi idrosolubili che ne derivano vengono poi escreti nella bile e nelle urine.

6. Idrolisi. Gli enzimi responsabili dell’idrolisi dei farmaci, reazione che gene-ralmente avviene a livello di un legame estere, non appartengono al sistema degli enzimi del citocromo P-450. L’idrolisi spesso avviene al di fuori del fe-gato (remifentanil, succinilcolina, esmololo e gli anestetici locali con strut-tura estere sono eliminati nel plasma e nei tessuti mediante idrolisi estere).

C. Gli enzimi di Fase II comprendono le glucuronosiltrasferasi, le glutatione S-trasferasi, le N-acetiltrasferasi e le sulfotrasferasi.1. La glucuronidazione è una via metabolica importante per molti farmaci

utilizzati in anestesia, come propofol, morfina (convertita a morfina 3-glucuronide e morfina 6-glucuronide, che è farmacologicamente attiva) e midazolam (convertito a 1-idrossimidazolam, che è la forma farmacolo-gicamente attiva).

2. Gli enzimi glutatione S-transferasi (GST) sono principalmente un sistema difensivo di detossificazione e protezione contro lo stress ossidativo.

VIII. Clearance epaticaA. Sebbene la capacità metabolica dell’organismo sia elevata, non è possibile che

il metabolismo sia sempre proporzionale alla concentrazione di farmaco, poi-ché il fegato non possiede una capacità metabolica illimitata.

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B. La quantità di farmaco uscente dal fegato deve essere pari alla quantità en-trante, meno quella metabolizzata dal fegato (Figg. 2-6 e 2-7).

C. Per capire la clearance epatica, bisogna comprendere la relazione tra metaboli-smo epatico e concentrazione del farmaco.

Flusso Q

Metabolismo (R)

Farmaco rimosso mediante metabolismo R Q(Centrante Cuscente)

Organo di eliminazioneConc CuscenteConc Centrante

2-6 Il tasso di metabolismo di un farmaco può essere calcolato come il pro-dotto tra il flusso ematico epatico e la differenza tra la concentrazione entrante e uscente di farmaco. Questo è un metodo convenzionale per analizzare il metabolismo o l’assor-bimento tissutale di un organo negli studi farmacocinetici di bilanciamento di massa.

FIGURA

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0 0,5 1 1,5 2 2,5 3Flusso ematico epatico (L/min)

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Tassodi estrazione

2-7 Relazione tra flusso ematico (Q), clearance e tasso di estrazione epatici. Per i farmaci con tasso di estrazione elevato la clearance è quasi identica al flusso emati-co epatico. Per quelli con tasso di estrazione basso, l’influenza delle variazioni del flusso ematico sulla clearance è pressoché nulla.

FIGURA

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IX. Clearance renaleA. L’eliminazione renale dei farmaci coinvolge: a) filtrazione glomerulare; b)

secrezione tubulare attiva; c) riassorbimento tubulare passivo (più importante per i farmaci liposolubili).1. Un farmaco altamente liposolubile, come il tiopental, è quasi completa-

mente riassorbito, tanto che nelle urine viene escreta, al massimo, solo un’esigua quantità di farmaco immodificato.

2. Al contrario, la produzione di metaboliti meno liposolubili limita il riassor-bimento tubulare e facilita l’escrezione nelle urine.

B. Il tasso di riassorbimento a livello dei tubuli renali è influenzato da fattori come il pH e la velocità del flusso urinario nel tubulo renale.

X. L’assorbimento non è particolarmente rilevante per la maggior parte dei far-maci anestetici.

XI. Ionizzazione. La maggior parte dei farmaci è costituita da acidi e basi deboli, presenti in soluzione in forma ionizzata e non ionizzata (Tab. 2-1). Un alto grado di ionizzazione previene quindi l’assorbimento del farmaco nel tratto gastrointestinale, ne limita l’accesso agli enzimi epatici deputati al metaboli-smo e ne facilita l’escrezione nella forma non modificata, in quanto il riassorbi-mento attraverso l’epitelio del tubulo renale è sfavorito.A. Fattori che influenzano il grado di ionizzazione

1. Il grado di ionizzazione di un farmaco dipende dalla sua costante di disso-ciazione (pK) e dal pH dell’ambiente circostante.

2. Quando pK e pH sono identici, il farmaco si trova per il 50% nella forma ionizzata e per il 50% in quella non ionizzata. Piccoli cambiamenti del pH possono portare a grandi cambiamenti del grado di ionizzazione, soprat-tutto se i valori di pH e pK sono simili.a. I farmaci acidi, come i barbiturici, tendono a essere altamente ionizzati

a pH alcalino.b. I farmaci basici, come gli oppioidi e gli anestetici locali, sono altamente

ionizzati a pH acido.B. Intrappolamento ionico

1. Poiché solo il farmaco non ionizzato può attraversare agevolmente le mem-brane lipidiche, può accadere che sui due lati di una membrana che separa ambienti con pH diverso si sviluppi una differenza nella concentrazione totale di farmaco.

2. La somministrazione per via sistemica di una base debole, come un oppio-ide, può determinare un accumulo di farmaco ionizzato (intrappolamento ionico) nell’ambiente acido dello stomaco.

2-1

Caratteristiche delle molecole farmacologiche ionizzate e non ionizzate

Non ionizzate Ionizzate

Effetto farmacologico Attiva InattivaSolubilità Lipidi AcquaAttraversano le barriere lipidiche (tratto

gastrointestinale, barriera ematoencefalica, placenta)

Sì No

Escrezione renale No SìMetabolismo epatico Sì No

Tabella

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3. Un fenomeno simile si verifica nel trasferimento di farmaci basici, come gli anestetici locali, dalla madre al feto attraverso la placenta, poiché il pH fetale è inferiore rispetto a quello materno. La frazione non ionizzata lipo-solubile dell’anestetico locale attraversa la placenta e nell’ambiente più acido del feto è convertita nella forma ionizzata poco liposolubile. La frazione ionizzata presente nel feto non può riattraversare di nuovo facilmente la placenta e ritornare nella circolazione materna, e pertanto rimane intrap-polata all’interno del feto.a. Allo stesso tempo, la conversione della frazione non ionizzata in quella

ionizzata fa sì che venga mantenuto un gradiente di concentrazione che causa un passaggio continuo dell’anestetico locale nel feto.

b. L’accumulo di anestetico locale nel feto che ne risulta è accentuato dall’acidosi che accompagna lo stress fetale.

XII. Vie di somministrazione e assorbimento sistemico dei farmaci. Il tasso di as-sorbimento sistemico di un farmaco determina l’entità dell’effetto del farmaco e la durata della sua azione. Alterazioni nell’assorbimento sistemico possono rendere necessario un aggiustamento del dosaggio o dell’intervallo temporale tra una somministrazione e l’altra. A prescindere dalla via di somministrazione del farmaco, l’assorbimento sistemico dipende dalla solubilità del farmaco.A. Somministrazione per via orale

1. Gli svantaggi della via orale sono: a) vomito, causato dall’irritazione della mucosa gastrointestinale provocata dal farmaco; b) degradazione del farmaco da parte degli enzimi digestivi o dei succhi gastrici acidi; c) alte-razioni dell’assorbimento a causa della presenza di cibo o di altri farmaci; d) metabolismo nel tratto gastrointestinale prima che avvenga l’assorbimento.

2. Il sito principale di assorbimento dei farmaci dopo somministrazione orale è l’intestino tenue, a causa dell’ampia superficie di questa porzione del tratto gastrointestinale.

3. L’effetto di primo passaggio epatico si verifica quando i farmaci vengono assorbiti dal tratto gastrointestinale, entrano nel sangue venoso portale e quindi passano attraverso il fegato prima di accedere alla circolazione si-stemica per essere poi trasportati sino ai loro recettori tissutali. Per i farmaci che sono soggetti a un’elevata estrazione epatica e a un intenso metabolismo da parte del fegato (propranololo, lidocaina), l’effetto di primo passaggio è la causa delle grandi differenze nell’effetto farmacologico dopo somministra-zione orale o endovenosa.

4. Somministrazione orale transmucosale. La via di somministrazione sub-linguale o buccale permette una rapida insorgenza dell’effetto del farmaco, in quanto il sangue di questo distretto “bypassa” il fegato, prevendo così l’effetto di primo passaggio.

B. La somministrazione transdermica consente di mantenere le concentra-zioni plasmatiche di farmaco all’interno della zona di efficacia terapeutica per un certo periodo di tempo e riduce la probabilità di perdita dell’efficacia terapeutica dovuta a fenomeni di picchi e cadute di concentrazione che si veri-ficano con la classica somministrazione intermittente per iniezione.

XIII. Modelli farmacocinetici. Una considerazione sull’origine di questi modelli consente un’analisi delle loro parti rappresentative.A. Cinetiche di ordine zero e di primo ordine. Il consumo individuale di ossi-

geno e la produzione di anidride carbonica avvengono a velocità costante. Il tasso di variazione (dx/dt) per un processo di ordine zero è: dx/dt = k.

B. Modelli fisiologici di farmacocinetica. Se l’obiettivo è stabilire come sommi-nistrare i farmaci al fine di ottenere concentrazioni plasmatiche terapeutiche,

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è sufficiente correlare matematicamente la dose alla concentrazione plasmatica. A questo fine, sono generalmente utili i modelli compartimentali.1. Modelli farmacocinetici compartimentali

a. Il “modello a un compartimento” è caratterizzato da un singolo volume e da una singola eliminazione (Fig. 2-8A).

b. Per i farmaci anestetici, il modello assomiglia a diversi contenitori connessi tra loro mediante tubi (modelli a due o a tre compartimenti) (Fig. 2-8B,C).

c. La somma di tutti i singoli volumi è pari al volume di distribuzione all’equilibrio (VdSS).

d. La clearance del compartimento centrale verso l’esterno è definita clea-rance “sistemica” e la clearance tra il compartimento centrale e i com-partimenti periferici è definita clearance “intercompartimentale”.

e. A parte la clearance, nessuno dei parametri dei modelli compartimentali riesce a riprodurre in maniera soddisfacente qualunque struttura anato-mica o processo fisiologico (Fig. 2-9A,B).

2. Quando i farmaci sono somministrati per via endovenosa, ogni molecola viene immessa direttamente nella circolazione sistemica (se invece viene somministrato per altre vie, il farmaco deve prima raggiungere la circola-zione sistemica).

3. La concentrazione plasmatica che si osserva nel tempo dopo un bolo endo-venoso assomiglia alla curva rappresentata nella Figura 2-10. Questa curva presenta caratteristiche comuni alla maggior parte dei farmaci che vengono somministrati mediante bolo endovenoso (la concentrazione diminuisce

VVolume

di distribuzione

I

k

I

V1Compartimento

centrale

V1Compartimento

centrale

I

k10

V2Compartimentoche si equilibria

rapidamente

k12

k10

k21

k12

k21


lentamente

k13

k31

A B

C

V2Compartimento

periferico

2-8 Modelli farmacocinetici standard e mammillari a uno (A), due (B) e tre compartimenti (C). I rappresenta qualsiasi immissione nel sistema (bolo o infusione). I volumi sono rappresentati da V e le costanti di velocità da k. I numeri riportati come pedici sotto le costanti di velocità indicano la direzione del flusso, indicato come kda a.

FIGURA

A B

Plasma

Organodi eliminazione

Plasma


2-9 La relazione tra volume, clearance ed emivita può essere immaginata con-siderando due scenari: volume grande e clearance piccola (A) e volume piccolo e clearan-ce grande (B). Il farmaco verrà eliminato più velocemente nel secondo caso.

FIGURA

2-10 Classico decorso tempo-rale della concentrazione plasmatica in seguito a un’iniezione in bolo di un far-maco per via endovenosa, con una fase rapida (in rosso), una intermedia (in blu) e una fase logaritmica-lineare lenta (in verde). La simulazione è stata effettuata utilizzando la farmacocinetica del fenta-nil. (Da: Scott JC, Stanski DR. Decreased fentanyl and alfentanil dose requiremen-ts with age. A simultaneous pharmacoki-netic and pharmacodynamic evaluation. J Pharmacol Exp Ther. 1987;240:159-166; riproduzione autorizzata.)

FIGURA

0,1

1

10

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0 120 240 360 480 600

Con

cent

razi

one

Minuti dall’iniezione del bolo

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continuamente nel tempo; la discesa inizialmente è ripida, ma nel tempo la pendenza si riduce).

4. Molti anestetici sembrano presentare tre fasi distinte (vedi Fig. 2-10).a. Vi è una fase di “distribuzione rapida” che inizia immediatamente dopo

l’iniezione in bolo. Questa fase è caratterizzata da passaggi molto rapidi del farmaco dal plasma ai tessuti che raggiungono rapidamente l’equilibrio.

è sufficiente correlare matematicamente la dose alla concentrazione plasmatica. A questo fine, sono generalmente utili i modelli compartimentali.1. Modelli farmacocinetici compartimentali

a. Il “modello a un compartimento” è caratterizzato da un singolo volume e da una singola eliminazione (Fig. 2-8A).

b. Per i farmaci anestetici, il modello assomiglia a diversi contenitori connessi tra loro mediante tubi (modelli a due o a tre compartimenti) (Fig. 2-8B,C).

c. La somma di tutti i singoli volumi è pari al volume di distribuzione all’equilibrio (VdSS).

d. La clearance del compartimento centrale verso l’esterno è definita clea-rance “sistemica” e la clearance tra il compartimento centrale e i com-partimenti periferici è definita clearance “intercompartimentale”.

e. A parte la clearance, nessuno dei parametri dei modelli compartimentali riesce a riprodurre in maniera soddisfacente qualunque struttura anato-mica o processo fisiologico (Fig. 2-9A,B).

2. Quando i farmaci sono somministrati per via endovenosa, ogni molecola viene immessa direttamente nella circolazione sistemica (se invece viene somministrato per altre vie, il farmaco deve prima raggiungere la circola-zione sistemica).

3. La concentrazione plasmatica che si osserva nel tempo dopo un bolo endo-venoso assomiglia alla curva rappresentata nella Figura 2-10. Questa curva presenta caratteristiche comuni alla maggior parte dei farmaci che vengono somministrati mediante bolo endovenoso (la concentrazione diminuisce

VVolume

di distribuzione

I

k

I

V1Compartimento

centrale

V1Compartimento

centrale

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rapidamente

k12

k10

k21

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k13

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A B

C

V2Compartimento

periferico

2-8 Modelli farmacocinetici standard e mammillari a uno (A), due (B) e tre compartimenti (C). I rappresenta qualsiasi immissione nel sistema (bolo o infusione). I volumi sono rappresentati da V e le costanti di velocità da k. I numeri riportati come pedici sotto le costanti di velocità indicano la direzione del flusso, indicato come kda a.

FIGURA

A B

Plasma


Plasma


2-9 La relazione tra volume, clearance ed emivita può essere immaginata con-siderando due scenari: volume grande e clearance piccola (A) e volume piccolo e clearan-ce grande (B). Il farmaco verrà eliminato più velocemente nel secondo caso.

FIGURA

2-10 Classico decorso tempo-rale della concentrazione plasmatica in seguito a un’iniezione in bolo di un far-maco per via endovenosa, con una fase rapida (in rosso), una intermedia (in blu) e una fase logaritmica-lineare lenta (in verde). La simulazione è stata effettuata utilizzando la farmacocinetica del fenta-nil. (Da: Scott JC, Stanski DR. Decreased fentanyl and alfentanil dose requiremen-ts with age. A simultaneous pharmacoki-netic and pharmacodynamic evaluation. J Pharmacol Exp Ther. 1987;240:159-166; riproduzione autorizzata.)

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Minuti dall’iniezione del bolo

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b. Spesso vi è una seconda fase di “distribuzione lenta”, caratterizzata dal passaggio del farmaco nei tessuti che raggiungono l’equilibrio più lentamente e dal ritorno del farmaco al plasma a partire dai tessuti che raggiungono l’equilibrio più rapidamente.

c. La caratteristica che contraddistingue la fase finale di eliminazione è che la concentrazione plasmatica è più bassa di quella presente nei vari tessuti e la proporzione relativa di farmaco nel plasma e nei volumi peri-ferici di distribuzione rimane costante. Durante questa “fase terminale” il farmaco ritorna al plasma dai volumi di distribuzione rapidi e lenti ed è permanentemente rimosso dal plasma mediante processi di metabo-lismo o escrezione.

C. Time-course dell’effetto farmacologico. Il plasma non è il sito dove si esplica l’effetto farmacologico degli anestetici. Vi è uno scarto temporale tra la con-centrazione plasmatica del farmaco e la concentrazione del farmaco nel sito d’azione (Figg. 2-11, 2-12 e 2-13).

D. Calcolo della dose1. Dosaggio in bolo. Esistono metodi convenzionali per calcolare il dosaggio

in bolo al fine di ottenere una specifica concentrazione plasmatica. Ciò ha poco senso in quanto il plasma non è il sito d’azione del farmaco. Cono-scendo la ke0 (la costante di eliminazione del farmaco dal sito d’azione) di un anestetico endovenoso è possibile elaborare uno schema posologico che consenta di ottenere la concentrazione desiderata del farmaco nel sito d’azione (evitando un sovradosaggio) (Tab. 2-2).

2. Mantenimento della velocità di infusione. L’approccio migliore è utilizzare un dispositivo per il rilascio controllato del farmaco a livello del sito d’a-zione. Con questo dispositivo gli utilizzatori stabiliscono la concentrazione plasmatica desiderata o quella nel sito d’azione. Sulla base delle caratteristi-che farmacocinetiche del farmaco, della relazione matematica tra le variabili legate al paziente (peso, età, sesso) e i parametri farmacocinetici individuali, il computer calcola la dose di farmaco necessaria per raggiungere rapida-mente, e poi mantenere, qualsiasi concentrazione desiderata (Fig. 2-14).

3. L’emivita sensibile al contesto è il tempo necessario affinché la concen-trazione plasmatica diminuisca del 50% in seguito a un’infusione che mantiene una concentrazione costante. L’emivita sensibile al contesto au-menta con infusioni più prolungate perché è necessario più tempo affinché la concentrazione diminuisca se il farmaco si è accumulato nei tessuti pe-riferici (Figg. 2-15 e 2-16). Per caratterizzare le risposte cliniche ai farmaci, l’emivita sensibile al contesto e i tempi di decremento nel sito d’azione sono più utili rispetto all’emivita di eliminazione.

XIV. La farmacodinamica è lo studio della sensibilità intrinseca o della risposta dell’organismo al farmaco e del meccanismo attraverso cui questi effetti si veri-ficano (semplificando: cosa fa il farmaco all’organismo).A. La relazione struttura-attività lega l’azione dei farmaci alla loro struttura

chimica e facilita la progettazione di farmaci con proprietà farmacologiche più desiderabili.1. La sensibilità intrinseca è determinata dalla misura delle concentrazioni

plasmatiche di un farmaco necessarie per determinare specifiche risposte farmacologiche.

2. La sensibilità intrinseca ai farmaci varia da paziente a paziente e nello stesso paziente nel tempo, con l’aumentare dell’età. Di conseguenza, a parità di concentrazioni plasmatiche del farmaco, alcuni pazienti mostrano una risposta terapeutica, altri non presentano alcuna risposta e altri ancora sviluppano effetti tossici.

Fentanil

0

10

20

30

0 5 10 15 20 25

Fen

tani

l (ng

/ml)

0

5

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20

Frequenza del lim

ite spettrale (Hz)

EEG

Infusione

Livelloarterioso

A

Alfentanil

0

1000

1500

0 5 10 15 20 25Tempo (min)

Alfe

ntan

il (n

g/m

l)

0

5

10

15

20

25

Frequenza del lim

ite spettrale (Hz)

EEG

Infusione

Livelloarterioso

B

2-11 Concentrazioni arteriose di fentanil e alfentanil (pallini neri) e risposta elettroencefalografica (EEG) (linea irregolare blu) a un’infusione endovenosa. Rispetto al fentanil, l’alfentanil mostra uno scarto temporale minore tra picco di concentrazione ar-teriosa e picco della risposta EEG, in quanto si equilibria con il cervello più rapidamente.

FIGURA

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B. Relazione dose-risposta. In farmacologia, la relazione più importante è la curva concentrazione (o dose)/risposta (Fig. 2-17). Essa rappresenta la relazione, indi-pendente dal tempo, tra l’esposizione al farmaco (asse X) e l’effetto (asse Y).

C. Potenza ed efficacia1. I medici spesso usano la potenza per fare riferimento alla dose relativa

di due farmaci, come la potenza relativa del fentanil rispetto a quella della morfina (il problema è che, con questa definizione, quando i farmaci

b. Spesso vi è una seconda fase di “distribuzione lenta”, caratterizzata dal passaggio del farmaco nei tessuti che raggiungono l’equilibrio più lentamente e dal ritorno del farmaco al plasma a partire dai tessuti che raggiungono l’equilibrio più rapidamente.

c. La caratteristica che contraddistingue la fase finale di eliminazione è che la concentrazione plasmatica è più bassa di quella presente nei vari tessuti e la proporzione relativa di farmaco nel plasma e nei volumi peri-ferici di distribuzione rimane costante. Durante questa “fase terminale” il farmaco ritorna al plasma dai volumi di distribuzione rapidi e lenti ed è permanentemente rimosso dal plasma mediante processi di metabo-lismo o escrezione.

C. Time-course dell’effetto farmacologico. Il plasma non è il sito dove si esplica l’effetto farmacologico degli anestetici. Vi è uno scarto temporale tra la con-centrazione plasmatica del farmaco e la concentrazione del farmaco nel sito d’azione (Figg. 2-11, 2-12 e 2-13).

D. Calcolo della dose1. Dosaggio in bolo. Esistono metodi convenzionali per calcolare il dosaggio

in bolo al fine di ottenere una specifica concentrazione plasmatica. Ciò ha poco senso in quanto il plasma non è il sito d’azione del farmaco. Cono-scendo la ke0 (la costante di eliminazione del farmaco dal sito d’azione) di un anestetico endovenoso è possibile elaborare uno schema posologico che consenta di ottenere la concentrazione desiderata del farmaco nel sito d’azione (evitando un sovradosaggio) (Tab. 2-2).

2. Mantenimento della velocità di infusione. L’approccio migliore è utilizzare un dispositivo per il rilascio controllato del farmaco a livello del sito d’a-zione. Con questo dispositivo gli utilizzatori stabiliscono la concentrazione plasmatica desiderata o quella nel sito d’azione. Sulla base delle caratteristi-che farmacocinetiche del farmaco, della relazione matematica tra le variabili legate al paziente (peso, età, sesso) e i parametri farmacocinetici individuali, il computer calcola la dose di farmaco necessaria per raggiungere rapida-mente, e poi mantenere, qualsiasi concentrazione desiderata (Fig. 2-14).

3. L’emivita sensibile al contesto è il tempo necessario affinché la concen-trazione plasmatica diminuisca del 50% in seguito a un’infusione che mantiene una concentrazione costante. L’emivita sensibile al contesto au-menta con infusioni più prolungate perché è necessario più tempo affinché la concentrazione diminuisca se il farmaco si è accumulato nei tessuti pe-riferici (Figg. 2-15 e 2-16). Per caratterizzare le risposte cliniche ai farmaci, l’emivita sensibile al contesto e i tempi di decremento nel sito d’azione sono più utili rispetto all’emivita di eliminazione.

XIV. La farmacodinamica è lo studio della sensibilità intrinseca o della risposta dell’organismo al farmaco e del meccanismo attraverso cui questi effetti si veri-ficano (semplificando: cosa fa il farmaco all’organismo).A. La relazione struttura-attività lega l’azione dei farmaci alla loro struttura

chimica e facilita la progettazione di farmaci con proprietà farmacologiche più desiderabili.1. La sensibilità intrinseca è determinata dalla misura delle concentrazioni

plasmatiche di un farmaco necessarie per determinare specifiche risposte farmacologiche.

2. La sensibilità intrinseca ai farmaci varia da paziente a paziente e nello stesso paziente nel tempo, con l’aumentare dell’età. Di conseguenza, a parità di concentrazioni plasmatiche del farmaco, alcuni pazienti mostrano una risposta terapeutica, altri non presentano alcuna risposta e altri ancora sviluppano effetti tossici.

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Frequenza del lim

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Livelloarterioso

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2-11 Concentrazioni arteriose di fentanil e alfentanil (pallini neri) e risposta elettroencefalografica (EEG) (linea irregolare blu) a un’infusione endovenosa. Rispetto al fentanil, l’alfentanil mostra uno scarto temporale minore tra picco di concentrazione ar-teriosa e picco della risposta EEG, in quanto si equilibria con il cervello più rapidamente.

FIGURA

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hanno curve tempo-dipendenti molto differenti la potenza relativa varia in funzione del tempo a cui vengono effettuate le misurazioni).a. Da un punto di vista farmacologico, la potenza è descritta più logica-

mente in termini di relazione concentrazione-risposta (tra due farmaci, quello con la curva dose-risposta spostata a sinistra è considerato il più potente [C50 più bassa], mentre quello con la curva dose risposta spostata a destra è il meno potente) (Fig. 2-18).

V1Compartimento

centrale

I

k10

V2Compartimentoche si riequilibra

rapidamente

k12

k21


lentamente

k13

k31

Compartimentoin cui si verifica

l’effetto

k1e

ke0

2-12 Il modello a tre compartimenti inte-grato con un compartimento aggiuntivo in cui si ve-rifica l’effetto per spiegare il ritardo nell’equilibrio tra la concentrazione plasmatica e l’effetto osserva-to del farmaco. Il compartimento in cui si verifica l’effetto ha un volume trascurabile. Di conseguenza, l’unico parametro che influenza il ritardo è ke0.

FIGURA

2-13 Con cen tra zio-ne plasmatica (linea nera) e concentrazione nel sito d’azio-ne (linea rossa) dopo sommi-nistrazione in bolo di una do-se di fentanil (A) e alfentanil (B).

FIGURA

0

20

40

60

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100

0 2 4 6 8 10

Con

cent

razi

one

di fe

ntan

il(p

erce

ntua

le d

el p

icco

pla

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ico)

Minuti dall’iniezione in bolo

17%

A

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Con

cent

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i alfe

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il(p

erce

ntua

le d

el p

icco

pla

smat

ico)


37%

B

2-2

Tempo per raggiungere l’effetto farmacologico massimale e t ½ ke0 dopo somministrazione di una dose in bolo

Farmaco

Tempo per raggiungere l’effetto farmacologico massimale (min) t ½ ke0 (min)a

Fentanil 3,6 4,7Alfentanil 1,4 0,9Sufentanil 5,6 3,0Remifentanil 1,6 1,3Propofol 2,2 2,4Tiopental 1,6 1,5Midazolam 2,8 4,0Etomidato 2,0 1,5

a t ½ ke0 = 0693/ke0, emivita nel sito d’azione, dove ke0 è la costante di eliminazione del farmaco dal sito d’azione e t ½ ke0 è il tempo necessario affinché la concentrazione nel sito d’azione diventi la metà del suo valore originario.

Fonte: Glass PSA, Shafer S, Reves JG. Intravenous drug delivery systems. In: Miller RD, Eriksson LI, Fleisher LA et al., eds. Miller’s Anesthesia. 7th ed. Philadelphia, PA: Churchill Livingstone; 2010, riproduzione autorizzata.

Tabella

2-14 Velocità di infusione del fentanil necessaria per mantenere una concentra-zione plasmatica pari a 1 μg/ora. Inizialmente la velocità di infusione è piuttosto elevata per-ché il fentanil è sequestrato avidamente dal tessuto adiposo. La velocità di infusione richie-sta diminuisce non appena il farmaco raggiunge l’equilibrio tra tessuto adiposo e plasma.

FIGURA

0

100

200

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400

0 60 120 180 240 300 360

Vel

ocità

di i

nfus

ione

del

fent

anil

(g/

ora)


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hanno curve tempo-dipendenti molto differenti la potenza relativa varia in funzione del tempo a cui vengono effettuate le misurazioni).a. Da un punto di vista farmacologico, la potenza è descritta più logica-

mente in termini di relazione concentrazione-risposta (tra due farmaci, quello con la curva dose-risposta spostata a sinistra è considerato il più potente [C50 più bassa], mentre quello con la curva dose risposta spostata a destra è il meno potente) (Fig. 2-18).

V1Compartimento

centrale

I

k10


rapidamente

k12

k21


lentamente

k13

k31

Compartimentoin cui si verifica

l’effetto

k1e

ke0

2-12 Il modello a tre compartimenti inte-grato con un compartimento aggiuntivo in cui si ve-rifica l’effetto per spiegare il ritardo nell’equilibrio tra la concentrazione plasmatica e l’effetto osserva-to del farmaco. Il compartimento in cui si verifica l’effetto ha un volume trascurabile. Di conseguenza, l’unico parametro che influenza il ritardo è ke0.

FIGURA

2-13 Con cen tra zio-ne plasmatica (linea nera) e concentrazione nel sito d’azio-ne (linea rossa) dopo sommi-nistrazione in bolo di una do-se di fentanil (A) e alfentanil (B).

FIGURA

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17%

A

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37%

B

2-2

Tempo per raggiungere l’effetto farmacologico massimale e t ½ ke0 dopo somministrazione di una dose in bolo

Farmaco

Tempo per raggiungere l’effetto farmacologico massimale (min) t ½ ke0 (min)a

Fentanil 3,6 4,7Alfentanil 1,4 0,9Sufentanil 5,6 3,0Remifentanil 1,6 1,3Propofol 2,2 2,4Tiopental 1,6 1,5Midazolam 2,8 4,0Etomidato 2,0 1,5

a t ½ ke0 = 0693/ke0, emivita nel sito d’azione, dove ke0 è la costante di eliminazione del farmaco dal sito d’azione e t ½ ke0 è il tempo necessario affinché la concentrazione nel sito d’azione diventi la metà del suo valore originario.

Fonte: Glass PSA, Shafer S, Reves JG. Intravenous drug delivery systems. In: Miller RD, Eriksson LI, Fleisher LA et al., eds. Miller’s Anesthesia. 7th ed. Philadelphia, PA: Churchill Livingstone; 2010, riproduzione autorizzata.

Tabella

2-14 Velocità di infusione del fentanil necessaria per mantenere una concentra-zione plasmatica pari a 1 μg/ora. Inizialmente la velocità di infusione è piuttosto elevata per-ché il fentanil è sequestrato avidamente dal tessuto adiposo. La velocità di infusione richie-sta diminuisce non appena il farmaco raggiunge l’equilibrio tra tessuto adiposo e plasma.

FIGURA

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b. Per essere più precisi, la potenza dovrebbe essere definita in termini di effetto specifico di un farmaco (dose che causa il 50% dell’effetto mas-simale di un agonista completo).

2. L’efficacia è la misura della capacità intrinseca di un farmaco di produrre un certo effetto fisiologico o clinico (Fig. 2-19).

3. L’efficacia si riferisce alla posizione del massimo della curva dose-risposta sull’asse y, mentre la potenza si riferisce alla concentrazione di un far-maco che determina una particolare risposta (il 50% dell’effetto massimo [N.d.C.]) calcolata sull’asse delle y.

D. Dose efficace e dose letale. La DE50 è la dose di farmaco necessaria per pro-durre un certo effetto desiderato nel 50% degli individui trattati con il farmaco. La DL50 è la dose di farmaco necessaria per causare la morte nel 50% dei pa-zienti (o, più spesso, degli animali) trattati con il farmaco. L’indice terapeutico è il rapporto tra DL50 e DE50 (DL50/DE50) (Fig. 2-20).

XV. Interazioni tra farmaciA. Azioni su recettori differenti

1. Gli oppioidi riducono fortemente la concentrazione alveolare minima degli anestetici inalatori necessaria per sopprimere il movimento dopo una stimolazione dolorosa (Figg. 2-21 e 2-22). Anche in presenza di alte dosi di oppioidi, è comunque necessario aggiungere all’anestetico un farmaco ipnotico per inibire il movimento.

2. L’interazione tra due farmaci somministrati per via endovenosa, così come quella tra farmaci endovenosi e anestetici inalatori, è in genere di tipo sinergico.

XVI. La stereochimica è lo studio della struttura tridimensionale delle molecole.A. La chiralità è la base strutturale dell’enantiomeria. Gli enantiomeri (sostanze

con forme opposte) sono coppie di molecole presenti in due forme che sono

300

Fentanil

Fentanil

Tiopental

Midazolam

Propofol

AlfentanilSufentanil

250

200

150

100

50

00 1 2 3 4 5

Durata dell’infusione (ore)

Em

ivita

sen

sibi

le a

l con

test

o (m

inut

i)

6 7 8 9

2-15 Calcolo sensibile al contesto dell’emivita del farmaco in funzione della durata dell’infusione endovenosa per fentanil, alfentanil, sufentanil, propofol, midazolam e tiopental. (Da: Hughes MA, Glass PSA, Jacobs JR. Context-sensitive half-time in multi-compartment pharmacokinetic models for intravenous anesthetic drugs. Anesthesiology. 1992;76:334-341; riproduzione autorizzata.)

FIGURA

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speculari una rispetto all’altra (mano destra e sinistra), ma non possono essere sovrapposte.1. Due enantiomeri sono distinguibili dalla direzione in cui, quando disciolti

in soluzione, fanno ruotare la luce polarizzata: in senso orario (destrogiro, d [+]) o antiorario (levogiro, l [–]).

2-16 Tempi di de-cremento nel sito d’azione. Sono descritti i tempi di de-cremento del 20, 50 e 80% per fentanil (in nero), alfen-tanil (in verde), sufentanil (in rosso) e remifentanil (in blu). Quando si ha uno squilibrio importante tra la concentra-zione nel plasma e quella nel sito d’azione, il tempo di decremento nel sito d’a-zione fornisce, rispetto all’e-mivita sensibile al contesto, una stima più appropriata del tempo necessario per il recupero.

FIGURA

0

120

240

360

480

600

720

0

60

120

180

240

300

360

FentanilAlfentanilSufentanilRemifentanil

0

10

20

30

40

50

60

0 120 240 360 480 600

0 120 240 360 480 600

0 120 240 360 480 600

Durata dell’infusione (minuti)

Decremento del 20%

Decremento del 50%

Decremento dell’80%

Min

uti p

er u

n da

to d

ecre

men

to d

i con

cent

razi

one

nel s

ito d

’azi

one

2-17 Relazione tra esposizione al farmaco (dose, concentrazione ecc.) ed effetto. La potenza si riferisce alla posizione della curva lungo l’asse delle x. L’efficacia si riferisce alla posizione dell’effetto massimo sull’asse delle y.

FIGURA

Dose, concentrazione o altremisure di esposizione al farmaco

Effe

tto

0

100

50

C50

Potenza

EfficaciaEmax

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2. Questi sensi di rotazione, d (+) e l (‒) sono spesso confusi con le designa-zioni D e L utilizzate nella chimica delle proteine e dei carboidrati.

3. La caratteristica di rotazione della luce polarizzata è all’origine del termine isomeri ottici. Quando due enantiomeri sono presenti in proporzioni uguali (50:50) si parla di miscela racemica.

4. La convenzione più utilizzata e chiara per designare gli isomeri è la classifi-cazione in sinistro (sinister: S) e destro (rectus: R), che specifica la configura-zione assoluta nel nome del composto.

B. Le interazioni molecolari, che sono la base meccanicistica della farmacoci-netica e della farmacodinamica, sono stereoselettive (differenza relativa tra enantiomeri) o stereospecifiche (differenza assoluta tra enantiomeri). L’ipotesi “chiave e serratura” dell’attività dell’enzima sul substrato evidenzia il fatto che i sistemi biologici sono per natura stereospecifici.1. L’estensione farmacologica di questo concetto è che ci si può aspettare

che i farmaci interagiscano con gli altri componenti biologici in un modo geometricamente specifico.

2. Da un punto di vista farmacologico, non tutti gli enantiomeri sono uguali: possono presentare differenze in termini di assorbimento, distribuzione, eliminazione, potenza e tossicità (interazione tra farmaci). Due enantiomeri possono addirittura antagonizzare l’uno gli effetti dell’altro.

2-18 Relazione dose-risposta per tre farmaci con le relative potenze. Il farma-co A è il più potente e il farmaco C è il meno potente.

FIGURA

Potenzameno

A B C

Dose, concentrazione o altremisure dell’esposizione

Effe

tto

0

100

più

2-19 Curve concentrazione- risposta per farmaci con livelli diver-si di efficacia. Sebbene la C50 di ogni curva sia la stessa, l’agonista parziale è meno potente rispetto all’agonista pieno a causa della minore efficacia.

FIGURA

Effe

tto

0

20

40

60

80

100

Dose, concentrazione o altremisure dell’esposizione

Agonista pieno

Agonista parziale

Agonista inverso

Antagonista neutro

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C. La somministrazione di una miscela racemica può in effetti rappresentare sul piano farmacologico l’azione combinata di due farmaci diversi, con diffe-renti proprietà farmacocinetiche e farmacologiche.1. I due enantiomeri di una miscela racemica possono avere diversi tassi di as-

sorbimento, metabolismo ed escrezione, così come diverse affinità per i re-cettori. Sebbene solo uno degli enantiomeri sia attivo terapeuticamente, è possibile che l’altro contribuisca all’insorgenza di effetti collaterali.

Dose (mg)

50 100 200 400 800 1600

Per

cent

uale

di a

nim

ali c

he r

ispo

ndon

o

0

20

40

60

80

100

Ipnosi Morte

ED50 LD50ED99LD1

LD50

ED50

400

1004

Indice terapeutico

2-20 Analisi per determinare la LD50, la LD99 e l’indice terapeutico di un farmaco.FIGURA

2-21 Effetti dell’interazione tra fentanil e isoflurano o desflurano sulla concentrazione alveolare minima neces-saria per inibire il movimento in seguito a una stimolazione dolorosa.

FIGURA

0

1

2

3

4

5

6

7

0 2 4 6 8 10

Fentanil (ng/ml)

Des

flura

no o

isof

lura

no in

spira

to

Desflurano

Isoflurano

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2. L’isomero terapeuticamente inattivo che è presente in una miscela racemica può essere considerato alla stregua di un’impurità.

D. Gli studi sulle miscele racemiche possono essere poco attendibili sul piano scientifico se gli enantiomeri hanno differenti proprietà farmacocinetiche o far-macodinamiche. Si pensa che un terzo dei farmaci utilizzati in clinica venga somministrato sotto forma di miscela racemica. È auspicabile che in futuro venga compiuto un maggior numero di studi specifici sui farmaci enantiomeri.

E. Aspetti clinici della chiralità1. La maggior parte degli anestetici inalatori è chirale (con l’eccezione del se-

vofluorano). Gli effetti enantiomero-selettivi per gli anestetici volatili sono relativamente deboli; al contrario, esistono evidenze molto più marcate riguardanti le interazioni specifiche farmaco-recettore relative agli aneste-tici somministrati per via endovenosa.

2. Gli anestetici locali, tra cui la mepivacaina, la prilocaina e la bupicavaina, presentano un centro di asimmetria molecolare.a. Oltre alle differenze farmacocinetiche, si pensa che la tossicità cardiaca

della bupivacaina sia prevalentemente dovuta all’isomero R-bupivacaina.b. La ropivacaina è l’enantiomero S di un omologo della bupivacaina che

dimostra una minore tossicità cardiaca.3. L’enantiomero S (+) della ketamina è più potente della forma R (‒) ed è meno

probabile che possa indurre l’insorgenza di un delirium postoperatorio.F. Variabilità individuale

1. Dopo la somministrazione di dosi identiche, alcuni pazienti possono presen-tare effetti collaterali clinicamente significativi, mentre altri possono non mo-strare alcuna risposta terapeutica. Una parte di questa differenza nella rispo-sta può dipendere da differenze nel metabolismo del farmaco, in particolare in quello operato dagli enzimi della famiglia del citocromo P-450 (Tab. 2-3).

2. L’introduzione della farmacogenetica nella medicina clinica può diventare utile per predire la risposta dei pazienti ai farmaci.

3. Nella pratica clinica l’impatto della variabilità tra pazienti può essere mascherato dalla somministrazione di dosi elevate di un farmaco (sommi-nistrazione di un bloccante neuromuscolare non depolarizzante a una dose pari a 2-3 × DE95).

4. È pratica comune, in anestesia, somministrare i farmaci in proporzione al peso corporeo, anche se ciò non è conforme ai principi di farmacocine-tica e farmacodinamica.

2-22 Effetti dell’interazione tra propofol e alfentanil sulla con-centrazione necessaria per inibire la risposta all’intubazione, mantenere l’assenza di risposta in corso di inter-vento chirurgico e, quindi, nel risve-glio dall’anestesia.

FIGURA

0

100

200

300

400

0 2 4 6 8 10

Concentrazione di propofol ( g/ml)

Intubazione

Mantenimento

Risvegliodall’anestesia

Con

cent

razi

one

di a

lfent

anil

(ng/

ml) 2-3

Eventi responsabili delle variazioni nella risposta interindividuale ai farmaci

Farmacocinetici Biodisponibilità Funzionalità renale Funzionalità epatica Funzionalità cardiaca Età del pazienteFarmacodinamici Attività enzimatica Differenze genetiche Interazioni farmacologiche

Tabella

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5. Con l’intento di minimizzare la variabilità interindividuale, sono stati svi-luppati sistemi computerizzati di infusione dei farmaci endovenosi (sistemi di infusione controllata dal sito d’azione).

G. Pazienti anziani1. Nel paziente anziano le variazioni nella risposta ai farmaci sembrano

dovute principalmente a: a) diminuzione della gittata cardiaca; b) aumento del tessuto adiposo; c) diminuzione del legame alle proteine; d) diminu-zione della funzionalità renale.

2. Non sembra che l’invecchiamento sia accompagnato da cambiamenti della sensibilità dei recettori.

H. Attività enzimatica. Alterazioni dell’attività enzimatica, come per esempio l’induzione enzimatica, possono essere responsabili di variazioni nella risposta ai farmaci tra gli individui.

I. Disturbi genetici1. Le variazioni individuali nella risposta ai farmaci sono dovute in parte

a differenze genetiche che possono anche alterare la sensitibilità dei recet-tori. Variazioni genetiche nelle vie metaboliche (acetilatori rapidi versus acetilatori lenti) possono avere implicazioni importanti sul piano clinico.

2. Esempi di patologie che vengono smascherate dai farmaci includono: a) pro-lungato blocco neuromuscolare dopo somministrazione di succinilcolina o mivacurio, che rivela la presenza di una colinesterasi atipica; b) ipertermia maligna scatenata da succinilcolina o da anestetici volatili.

J. Si verifica un’interazione farmacologica quando un farmaco altera l’intensità dell’effetto farmacologico di un altro farmaco somministrato contemporane-amente. Le interazioni tra farmaci possono riflettere alterazioni farmacocine-tiche (aumento del metabolismo di un bloccante neuromuscolare in pazienti trattati cronicamente con anticonvulsivanti) o farmacodinamiche (diminu-zione della dose necessaria di anestetico volatile dovuta agli oppioidi).1. Il risultato netto di un’interazione farmacologica può essere un aumento

o una diminuzione dell’effetto di uno o di tutti e due i farmaci, che può portare alla comparsa di effetti desiderati o indesiderati.

2. Nel periodo perioperatorio la possibilità di interazione tra farmaci è molto alta a causa dell’elevato numero di farmaci appartenenti a classi chimiche diverse che vengono generalmente utilizzati nel corso dell’anestesia.

2. L’isomero terapeuticamente inattivo che è presente in una miscela racemica può essere considerato alla stregua di un’impurità.

D. Gli studi sulle miscele racemiche possono essere poco attendibili sul piano scientifico se gli enantiomeri hanno differenti proprietà farmacocinetiche o far-macodinamiche. Si pensa che un terzo dei farmaci utilizzati in clinica venga somministrato sotto forma di miscela racemica. È auspicabile che in futuro venga compiuto un maggior numero di studi specifici sui farmaci enantiomeri.

E. Aspetti clinici della chiralità1. La maggior parte degli anestetici inalatori è chirale (con l’eccezione del se-

vofluorano). Gli effetti enantiomero-selettivi per gli anestetici volatili sono relativamente deboli; al contrario, esistono evidenze molto più marcate riguardanti le interazioni specifiche farmaco-recettore relative agli aneste-tici somministrati per via endovenosa.

2. Gli anestetici locali, tra cui la mepivacaina, la prilocaina e la bupicavaina, presentano un centro di asimmetria molecolare.a. Oltre alle differenze farmacocinetiche, si pensa che la tossicità cardiaca

della bupivacaina sia prevalentemente dovuta all’isomero R-bupivacaina.b. La ropivacaina è l’enantiomero S di un omologo della bupivacaina che

dimostra una minore tossicità cardiaca.3. L’enantiomero S (+) della ketamina è più potente della forma R (‒) ed è meno

probabile che possa indurre l’insorgenza di un delirium postoperatorio.F. Variabilità individuale

1. Dopo la somministrazione di dosi identiche, alcuni pazienti possono presen-tare effetti collaterali clinicamente significativi, mentre altri possono non mo-strare alcuna risposta terapeutica. Una parte di questa differenza nella rispo-sta può dipendere da differenze nel metabolismo del farmaco, in particolare in quello operato dagli enzimi della famiglia del citocromo P-450 (Tab. 2-3).

2. L’introduzione della farmacogenetica nella medicina clinica può diventare utile per predire la risposta dei pazienti ai farmaci.

3. Nella pratica clinica l’impatto della variabilità tra pazienti può essere mascherato dalla somministrazione di dosi elevate di un farmaco (sommi-nistrazione di un bloccante neuromuscolare non depolarizzante a una dose pari a 2-3 × DE95).

4. È pratica comune, in anestesia, somministrare i farmaci in proporzione al peso corporeo, anche se ciò non è conforme ai principi di farmacocine-tica e farmacodinamica.

2-22 Effetti dell’interazione tra propofol e alfentanil sulla con-centrazione necessaria per inibire la risposta all’intubazione, mantenere l’assenza di risposta in corso di inter-vento chirurgico e, quindi, nel risve-glio dall’anestesia.

FIGURA

0

100

200

300

400

0 2 4 6 8 10

Concentrazione di propofol ( g/ml)

Intubazione

Mantenimento

Risvegliodall’anestesia

Con

cent

razi

one

di a

lfent

anil

(ng/

ml) 2-3

Eventi responsabili delle variazioni nella risposta interindividuale ai farmaci

Farmacocinetici Biodisponibilità Funzionalità renale Funzionalità epatica Funzionalità cardiaca Età del pazienteFarmacodinamici Attività enzimatica Differenze genetiche Interazioni farmacologiche

Tabella

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