foetal programming of the cardiovascular risk: effect of maternal diabetes 12th meeting of the mgsd,...
TRANSCRIPT
Foetal programming of the cardiovascular risk: Effect of maternal diabetes
12th meeting of the MGSD, Casablanca, Morocco, 2011
Jean-François Gautier,
Department of Diabetes and Endocrinology, Saint-Louis Hospital,
INSERM UMRS 872, team 8,
Paris, France
What is fœtal programming ?
• DefinitionAlteration of intrauterine environment that predisposes to the development of disorders and diseases later in life
• First evidencesCaloric restriction during pregnancy has been associated with a higher metabolic and cardiovascular risk at adult age
(review in Hales Diabetologia 2003)
Outline
• Epidemiological evidences of maternal transmission of diabetes
• Metabolic defects associated with foetal exposure to maternal diabetes
• Potential mechanisms: what did we learn from animal studies?
• Multi organ defects as a consequences of maternal diabetes in human offspring
• Late consequences
Maternal influence in the development of T2D
Reference Population Ratio mother/father
with T2D
Alcolado J.C.et al.1992
Mitchell B.D.et al.1993
Thomas F.et al.1994
Lin R.S.et al. 1994
Young C.A.et al.1995
Viswanathan M.et al.1995
McCarthy M.et al.1996
Klein B.E.K.et al.1996
Riley M.D.et al.1996
Karter A.J.et al.1999
Meigs J.B.et al.2000
Bo S.et al.2000
Bjornholt J.V.et al.2000
UK
Mexican/Caucasian Americans
France
Taiwan
Europeans/ Caraïbes
Indians
Indians
Wisconsin,USA
Tasmania
California
Framingham
Italy
Norway
2.1
NS
2.1
2.6
2.1/ 1.9
NS
NS
2.0
2.7
1.2
NS
4.0
1.5Review in Alcolado 2002
• 2527 offspring from 1303 Caucasian families • All offspring and parents were formally tested for
diabetes• The risk of developing diabetes was similar among
offspring of diabetic mothers and of diabetic fathers • However, offspring of mothers who had diabetes before
the age of 50 years had a marked increased risk for developing : Impaired glucose tolerance OR 9.0 (4.2-19.7) Type 2 diabetes OR 9.7 (4.3-22)
→ Possible role of foetal environment ?
The Framingham Offspring Study
Meigs Diabetes 2000
In Utero Exposure to Hyperglycemia Increases Risk of Diabetes in Pima Indians
0
10
20
30
40
50
No DM DM
Maternal Status During Pregnancy
Prevalence of T2DM among 20-24 year olds%
with
T2D
M
Pettitt Diabetes 1988
Is there a threshold of blood glucose level during pregnancy ?
Franks Diabetes 2006
What are the mechanisms that explain the higher risk for type 2 diabetes in offspring of diabetic mothers in Pima Indians?
Body composition ?
Insulin action ?
Insulin secretion ?
400
800
1200
1600
DM No DM
AIR
(pm
ol/l)
Reduced acute insulin response in adult NGT offspring of diabetic women
P = 0.018
0
5
10
15
20
DM No DMM
720 (m
mol
/kg
MB
S. m
in) P = 0.6
Maternal DM status during pregnancy
Gautier J.F. Diabetes, 2001
Insulin secretion Insulin action
Conclusion
Intra uterine exposure to maternal diabetes in Pima Indians :
• Increases the risk for type 2 diabetes in offspring
• Is associated with a decreased acute insulin response to IV glucose in adult offspring with normal glucose tolerance
• Does not worsen insulin resistance and body fat accumulation usually observed in Pima Indians
“In utero diabetes” acquired defect in insulin secretion
The effects of intrauterine exposure to diabetes may be confounded by genetic
factors :
Women who develop diabetes at earlier age might carry more diabetes-susceptibility genes than those who develop diabetes later and therefore might transmit greater genetic susceptibility to their offspring
1.5
2
2.5
3
20 40 60 80
Log
AIR
(
U/m
l)
Age of Diabetes Onset of the Mother (years)
P=0.03; r=0.23
Relationship Between Insulin Secretion and Parental Age of Diabetes Onset
DMO > 49y
DMO < 35y
0
500
1000
1500
50 100 150 200 250 300
Plasma Glucose (mg/dl)In
sulin
Sec
retio
n R
ate
(pm
ol/m
in)
P =0.02
Gautier J.F. Diabetes, 2001
Adjusted for age, sex, % body fat, and insulin action
Conclusion
Offspring of mothers with early onset diabetes have lower insulin secretion rates with no aggravation of insulin resistance
Inherited factors Insulin secretion
How to solve the problem ? To determine the role of intrauterine exposure per se
• To compare the prevalence of diabetes in Pima nuclear families in which at least 1 sibling was born before and after the mother was diagnosed with T2D
• To study the effect of intrauterine exposure to type 1 diabetes (to circumvent the confounding effect of genetic factors related to T2D)
58 siblings from 19 families
• In 15 of the sibships :
diabetes more frequent after mother ’s diagnosis of diabetes
• In 4 of the sibships :
diabetes occured only before mother ’s diagnosis of diabetes
Odds ratio : 3.7 (CI: 1.3-11.3) ; p = 0.024
Dabelea D, Diabetes, 2000, 49: 2208-11
Dabelea D, 2000
Inclusion Criteria
We proposed to adult offspring of confirmed type 1 diabetic patients attending our department to participate in the study if :
• They were non diabetic• They were born after the diagnosis of parental
diabetes• They had no family history of type 2 diabetes (first-
degree relative)• They had no type 1 diabetes-associated
autoantibodies (ICA, anti-GAD, anti-IA2)
INVESTIGATIONS
• Measurement of body composition by dual-energy X ray absorptiometry (DEXA)
• 75g Oral Glucose Tolerance Test: Glucose tolerance status (WHO 1985 criteria) Early insulin secretion (I30 – I0 / G30 – G0)
• Insulin action: Euglycemic Hyperinsulinemic Clamp at 80 mU/m2/min
• Insulin secretion: Graded glucose infusion (5 x 40 min steps) at 2, 4, 8, 12 et 16 mg/kg/min with measurement of glucose and C-peptide Calculation of Insulin Secretion Rate by C-peptide deconvolution analysis
Oral Glucose Tolerance
• Offspring of Type 1 diabetic mothers (n = 15) Impaired glucose tolerance: 33% (5/15)Normal glucose tolerance: 67% (10/15)
• Offspring of Type 1 diabetic fathers (n = 16)All had normal glucose tolerance (100%)
Insulin action N=10 N=5Early insulin secretion
Sobngwi E. Lancet 2003
0
5
10
15
20
25
Off father NGT Off mother IGT Off mother(I
30
-I0
)/(G
30
-G0
)
p = 0.037
p = 0.035
Insulin action and secretion in offspring of T1DM mothers
02468
10121416
NGT offspring of type 1 father
NGT offspring of type 1 mother
IGT offspring of type 1 mother
Ad
jus
ted
M-v
alu
ein
mg
.min
-1.k
g-1
of
fat-
fre
e m
as
s
y = -0,0123x2 + 0,7632x - 2,1253
y = -0,0065x2 + 0,6974x - 1,2287
y = 0,8497x - 2,0582
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
0 5 10 15 20 25
Plasma glucose (mmol.l-1)
Insu
lin s
ecre
tio
n r
ate
(pm
ol.l
-1m
in-1
)
Controls (all NGT)
NGT subjects
IGT subjects
ISR
Sobngwi Lancet 2003
Summary
This study suggests that in utero exposure to a type 1 diabetic environment :
• Is associated with impaired glucose tolerance in 1/3 adult offspring in the study population
• Is associated with a defective insulin secretory response (kinetics and magnitude) to oral and intravenous glucose
• Is not associated with altered insulin sensitivity
• Is not associated with fat mass accumulation
Prevalence of impaired glucose tolerance in offspring of diabetic mothers
198 offspring of mothers with T1D or gestational diabetes
Range of yr T1D Gestational diabetes
1 - 9 yr 10.8%
( 14 / 129 )
13%
( 9 / 69 )
1 - 4 yr 9.4%
( 10 / 106 )
11.1%
( 6 / 54 )
5 - 9 yr 17.4%
(4 / 23 )
20.0%
( 3 / 15 )
Plagemann Diabetologia 1997
Early insulin secretion in adult offspring of mothers with young-onset of T2D
Singh Diabetologia 2006
M M M MPP P P
Outline
• Epidemiological evidences of maternal transmission of diabetes
• Metabolic defects associated with foetal exposure to maternal diabetes
• Potential mechanisms: what did we learn from animal studies?
• Multi organ defects as a consequences of maternal diabetes in human offspring
• Late consequences
What are the cellular and molecular mechanisms ?
• Oxidative stress due to hyperglycaemia (apoptosis, disturbed organogenesis)
• Foetal hyperinsulinism (abnormal hypothalamic development)
• Altered angiognenesis• Exposure to glucocorticoid excess• Epigenetic modifications (imprinted genes or
not) Reduced organ massMulti organ defect
1st generation Mild diabetes Severe diabetes6.5 and 9.8 mmol/l glycaemia > 20 mmol/l
2nd generationFoetus Mild Hyperglyc. Severe Hyperglyc.
Hypersinsulinaemia HypoinsulinaemiaMacrosomia Microsomia
Adult Decreased -cell Increased -cellresponse response
Insulin resistancePregnant Gestational diabetes Gestational diabetes
Animal studies
Aerts 1997 ; Holemans 1991 ; Gauguier 1990 ; Bihoreau 1986 …..
Goto Kakizaki (GK) rats
• Rodent model of non obese type 2 diabetes• Produced by selective breeding of individuals with mild glucose
intolerance from a non diabetic Wistar rat colony (Portha 1991)• Foetuses have a reduced beta cell mass (Serradas 1998) • Adults display :
Mild hyperglycaemia, glucose intolerance Impaired glucose-induced insulin secretion Decreased beta cell mass Hepatic glucose overproduction Moderate peripheral insulin resistant (muscle and adipose) tissues
(Portha 1991 , Bisbis 1993 . Movassat 1995)
R. Gill-Randall et al Diabetologia (2004) 47:1354–1359
Adult offspring from Wistar gametes reared in hyperglycaemic GK mothers were significantly more hyperglycaemic at adulthood than offspring from Wistar gametes transferred back into euglycaemic Wistar mothers
At 6 months
Diabetes 53:752–761, 2004
Control CAM Hyperglycaemic glucose-injected CAM
Endothelial cell Proliferation
L’exposition in utero au diabète maternel chez le rat entraîne une réduction du capital néphronique
Outline
• Epidemiological evidences of maternal transmission of diabetes
• Metabolic defects associated with foetal exposure to maternal diabetes
• Potential mechanisms: what did we learn from animal studies?
• Multi organ defects as a consequences of maternal diabetes in human offspring
• Late consequences
11,511,7
0
2
4
6
8
10
12
14
16
PDT1 MDT1
%
Insulin sensitivity
Fat mass (DXA)
p = 0.44
p = 0.75
glucose utilisation(mg/kg fat free mass /min)
(±sd)
N=29 N=29
N=29 N=29
Early insulin secretion in response to OGTT
7,8
11,3
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20In
dex
in
suli
no
gén
iqu
e (m
UI/
mm
ol)
Off T1D F OFF T1D M
p = 0.06
(médiane)
Plasma glucose (mmol/l)
Insu
lin
se
cre
tio
n r
ate
(p
mo
l/kg
pe
r m
in)
Offspring of father
Offspring of mother
Male
Female
Group Gender
5 10 15 20 25
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
Insulin secretion in response to IV glucose
Significant interaction between group and offspring gender was found for the slope of ISR ( p= 0.03)
Pancreatic exocrine dysfunction
Off of DT1 Fathers(n=29)
Off of T1D Mothers(n=29) p
Stool weight, moy (sd) , g/24h 124 (56) 112 (66) 0.57
Faecal fat output, moy (sd) , g/24h 4.9 (2.7) 3.7 (2.3) 0.13
Chymotrypsin activity, moy (sd), U/g 22.8 (13.0) 14.5 (7.2) 0.016
Elastase concentration, moy (sd) µg/g 451 (100) 487 (30) 0.12
GFR changes
Relative changes: +8(13), p= 0.019 Relative changes: +19(17), p= 0.002
Inter-group changes p= 0.009
GF
R (
mL
/min
)
Basal Stimulated
50
75
100
125
150
Offspring of mothers
GF
R (
mL
/min
)50
75
100
125
150
Basal Stimulated
Offspring of fathers
Diabetes 2010
Outline
• Epidemiological evidences of maternal transmission of diabetes
• Metabolic defects associated with foetal exposure to maternal diabetes
• Potential mechanisms: what did we learn from animal studies?
• Multi organ defects as a consequences of maternal diabetes in human offspring
• Late consequences
In Utero Exposure to Maternal Type 1 DiabetesRisk of Diabetes
0
10
20
30
40
50
No DM DM
Maternal Status During Pregnancy
Prevalence of prediabetes among 22 year olds%
with
T2D
M
Clausen Diabetes Care 2008
9 % (14/160)3 % (4/128)
Nelson 1998
Conclusions (1)• Intrauterine exposure to maternal diabetes is associated
in adult offspring with multi organ dysfunction: an insulin secretion dysfunction (female offspring) a defect of the exocrine pancreas a decrease in renal functional reserve
• Late consequences of exposure in utero to maternal type 1 diabetes are IGT, type 2 diabetes, high blood pressure, microalbuminuria, metabolic syndrome and possibly CVD
• This need to be confirmed in larger longitudinal studies with adequate control groups
Conclusions (2)
• Underlying mechanisms need to be unraveled : epigenetic studies capillary density studies …..
• Intensive glucose control maintained throughout pregnancy may contribute to a decrease in the prevalence of T2D and renal dysfunction in later life
Pathophysiologic vicious circle model for development of type 2 diabetes
Diabetes
Diabetes during
pregnancy
IGT
Cell dysfunction
Insulin resistance
Genetic Factors
Environmentalfactors
Parents
Offspring
CV disease Renal dysfunction
Genetic Factors
Environmentalfactors
Contact
Dr LS Fetita• Tel : 01 42 49 48 57 / 96 96
• Cell : 06 14 52 64 53
• Fax : 01 42 49 41 78
• E-mail : [email protected]
PROJET
ETUDE EPIDEMIOLOGIQUE• Objectif :
montrer une augmentation de la prévalence du diabète de type 2 chez les descendants adultes de mères ayant un diabète de type 1 comparativement aux descendants de pères diabétiques de type 1
• Nombre de sujets nécessaire:Hypothèse : prévalence à 4 ans du diabète de type 2
respectivement 10.8% vs 1% 110 par groupe de descendants âgés de plus de 30 ans
• Méthodes :Questionnaire aux parents DT1 : Descendants diabétiques et non diabétiques (T1 et
T2)Aux descendants non diabétiques : HGPO, Ac, HLA
ETUDE PHYSIOLOGIQUE
Evaluer si l’exposition au diabète in utero est associée à :
• Une altération globale de la fonction pancréatique
• Des anomalies rénales
Explorations de la fonction endocrine Sécrétions d’insuline et de glucagon : en réponse
au glucose et à l’arginine
Action de l’insuline : clamp euglycémique hyperinsulinique et
Exploration de la fonction exocrine du pancréas
Dosage des graisses totales, de l’élastase et de l’activité chymotrypsique fécales
ETUDE PHYSIOLOGIQUE
Exploration de la fonction rénale• Dosage de l’excrétion urinaire d’albumine au
repos et à l’effort• Holter tensionnel des 24h • Réserve fonctionnelle rénale:
Débit de filtration glomérulaire isotopique en réponse à une perfusion d’acides aminés
Composition corporelle (DEXA)
ETUDE PHYSIOLOGIQUE
Mécanismes
1. Défaut d’angiogénèse pendant la vie fœtale
Atteinte multiviscérale ?
2. Phénomène d’empreinte maternelle ?
Diabète in utero et anomalies rénales( Nelson R.G. et al. Diabetes 1998)
Population : 503 Indiens Pimas diabétiques de type 2- 207 descendants de mères non diabétiques- 246 descendants de mères diabétiques postérieurement à la grossesse- 50 descendants de mères diabétiques pendant la grossesse
Prévalence de l’élévation de l’excrétion urinaire de l’albumine- Descendants de mères non diabétiques 40 %- Descendants de mères diabétiques postérieurement à la grossesse 43 % - Descendants de mères diabétiques 58 %
Odd Ratio d’une excrétion urinaire d’albumine élevée 3.8 (95% CI 1.7-8.4) chez les descendants de mères diabétiques par rapport aux descendants de mères diabétiques postérieurement à la grossesse(ajustement pour l’âge, le sexe, la durée du diabète, HbA1C et la pression artérielle)
• Trait familial :Obésité, insulino-sensibilité, et insulino-sécrétionLillioja 1987, Knowler 1991, Janssen 1994, Sakul 1997
• Analyses de Ségrégation :Un gène majeur influence l ’âge de survenue du diabète Hanson R et al, Am J Hum Genet, 1995, 57 : 160-170
Porte-t-il sur la composition corporelle, l’action de l’insuline ou la sécrétion de l’insuline ?
Diabète de type 2
0
100
200
300
0 2 3 4 6 80
200
400
600
0 2 3 4 6 8
Pla
sma
Glu
cose
(m
g/dl
)
Pla
sma
Insu
lin
(mU
/l)
GINF (mg.kg-1.min-1) GINF (mg.kg-1.min-1)
DMO > 49 y
DMO < 35 y
Study 2: Changes in Plasma Glucose and Insulin Concentrations During the Stepped Glucose Infusion Test
Prévalence du diabète de type 2 chez les indiens Pimas âgés de 20 à 24 ans :
• ~ 45 % lorsque la mère était diabétique pendant la grossesse
• ~ 9 % lorsque la mère a développé un diabète postérieurement à la grossesse
Pettitt DJ et al, Diabetes, 1988, 37 : 622-628
Effet du Diabète Pendant la Grossesse sur la Prévalence du Diabète de Type 2 dans la
Descendance
But de l’Etude
Evaluer les mécanismes possibles responsables de l’augmentation du risque de diabète de type 2 chez les descendants de mère diabétique pendant la grossesse
Composition corporelle ?Action de l’insuline ?
Sécrétion de l’insuline ?
Masse grasse et action de l’insuline
Diabète Pendant la Grossesse de la Mère
0
5
10
15
20
Oui NonM72
0 (m
mol
/kg
MB
S. m
in) P = 0,6
15.5 14.9
0
10
20
30
40
Oui Non
Mas
se G
rass
e (%
)
34 33
P = 0,8
Diabète Pendant la Grossesse de la Mère
400
800
1200
1600
Oui Non
Insu
lino
-séc
réti
on(p
mol
/l)
Phase Précoce de l’Insulino-sécrétion
*
Moyenne Géométrique(IC 95%)P = 0,018
740
1255
Ajustée pour l’âge, le sexe, la masse grasse et l’action de l’insulineGautier J.F., Diabetes, 2001
Résumé
Cette étude suggère que le diabète in utero chez les indiens Pimas :
• Entraîne une diminution de la phase précoce de l’insulino-sécrétion en réponse au glucose chez les descendants adultes ayant une tolérance au glucose normale
• N’aggrave pas l’insulino-résistance habituellement observée dans cette population
• Ne contribue pas à une accumulation de masse grasse supplémentaire
Le « diabète in utero » déficit acquis de l’insulino-sécrétion
Solution 2
Evaluer les effets du diabète in-utero sur les facteurs métaboliques prédisposant au diabète de type 2 chez les descendants de patients présentant un diabète de type 1
Composition corporelle ?Action de l’insuline ?
Sécrétion de l’insuline ?
Méthodes
Descendants majeurs de patients diabétiques de type 1 suivis à l’hôpital Saint-Louis :
• Nés après le diagnostic du diabète chez leur parent• Non diabétiques • Sans stigmates d’autoimmunité du diabète de type 1
(ICA, anti-GAD, anti-IA2) • Sans antécédents familiaux connus de diabète de type 2
Descendants de mères Descendants de pères (groupe contrôle)
Méthode (2)
• Composition corporelle: DEXA• HGPO: Tolérance au glucose (critère OMS)• Action de l’insuline:
Clamp hyperinsulinémique euglycémique 80 mU/m2/min
• Sécrétion de l’insuline: Perfusion de glucose par palier de 40 min 2, 4, 8, 12 et 16 mg/kg/min
Sujets
31 sujets répondaient aux critères d ’inclusion :Mère diabétique avant la grossesse
n = 15Père diabétique avant la naissance du
descendant
n = 16
Characteristics of volunteers
Offspring of diabetic mother
(Subjects)
Offspring of diabetic father
(Controls)
Mean difference [95% CI]
N 15 16
M:F (n) 6:9 6:10
Age (yr)¤ 23.9 5.9 22.7 4.1 -1.2 [-4.8 ; 2.6]
Birth weight (g)¤ 3306 400 3322 319 16 [-302 ; 333]
SBP (mmHg)¤ 118 13 119 9 2 [-6 ; 9]
DBP (mmHg)¤ 65 8 70 14 6 [-3 ; 14]
Serum creatinine (mol.l-1)¤ 82 10 79 10 -3 [-11 ; 4]
BMI (kg.m-²)¤ 22.5 3.6 23.1 5.6 0.7 [-2.8 ; 4.1]
Percent body fat (%)¤ M F
13.9 5.127.0 5.9
12.4 6.1
31.0 12.2
-1.5 [-9.3 ;
6.3] 4.0 [-6.2 ;
14.3] ¤ Mean SD
NGT Controls NGT Subjects IGT Subjects
N 16 10 5
G0 4.6 0.5 4.5 0.7 5.0 0.4
G30 6.6 1.5 7.0 1.3 7.3 2.2
G120 5.3 1.2 6.0 1.0 8.6 0.7
I0 4.7 2.4 5.6 5.1 3.8 2.1
I30 37.8 19.4 42.4 27.6 25.4 16.2
I120 25.5 16.6 34.4 23.2 33.3 19.4
OGTT
MLM
0
2
4
6
8
10
12
14
16
NGT offspring oftype 1 father
NGT offspring oftype 1 mother
IGT offspring oftype 1 mother
Ad
just
ed M
-val
ue
in
mg
.min
-1.k
g-1
of
fat-
free
mas
s
Early Insulin Secretion
0
5
10
15
20
25
NGT Controls NGT Subjects IGT Subjects
Ea
rly
in
su
lin
se
cre
tio
n
[(I3
0-I
0)/
G3
0-G
0]
p = 0.037
p = 0.035
EVOLUTION DE LA GLYCEMIE AU COURS DE LA PERFUSION DE GLUCOSE PAR PALIER
mg.kg-1.min-11612842
Gly
cem
ie (
mm
ol/
l) m
oy+
/-S
D
30
25
20
15
10
5
0
Desc. de
Pere
Mere
C-Peptide
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
4
0 5 10 15 20 25
Plasma glucose (mmol.l-1)
Pla
sm
a C
-pe
pti
de
(p
mo
l.l-1
)
Controls (all NGT)
NGT subjects
IGT subjects
**
*
*
¤
¤¤
Résumé
Cette étude suggère que le diabète de type 1 in utero :
• Est associé à une intolérance au glucose chez plus de 30 % des descendants majeurs
• Entraîne une diminution de l’insulino-sécrétion en réponse au glucose oral et intraveineux
• N’entraîne pas une insulino-résistance • Ne contribue pas à une accumulation de masse
grasse
Conclusion
Le diabète de type 1 in utero:• Entraîne un déficit acquis de l’insulino-sécrétion
en réponse au glucose chez les descendants adultes
• Confère aux descendants adultes une fréquence élevée d’intolérance au glucose
Augmente le risque de développer un diabète de type 2 ?Mécanismes ?
Maternal Diabetes Onset <35 yr >49 yrN (M/F) 4/4 7/8Age (y) 322 321BMI (kg/m2) 313 362Body Fat (%) 313 342Glucose (mg/dl) Fasting 2-h
97413111
8921229
M130 (mg/kg MBS.min) 3.31.2 3.00.4
Study 2: Characteristics of the Subjects
Study 2: Relationship Between Insulin Secretion Rates and Plasma Glucose Levels
0
500
1000
1500
50 100 150 200 250 300
Plasma Glucose (mg/dl)
Insu
lin
Sec
reti
on R
ate
(pm
ol/m
in) DMO > 49 y
DMO < 35 y
P =0.02 Average ISR 65080
43986 P=0.007
Gautier J.F., Diabetes, 2001
PP
0
5
10
15
20
25
30
35
PP0 PP30 PP120
IGT Subjects
NGT Subjects
NGT Controls
overall p = 0.016
overall p = 0.025 overall p = 0.010
Résumé
Cette étude suggère que le diabète in utero chez les indiens Pimas :
• Entraîne une diminution de la phase précoce de l’insulino-sécrétion en réponse au glucose chez les descendants adultes ayant une tolérance au glucose normale
• N’aggrave pas l’insulino-résistance habituellement observée dans cette population
• Ne contribue pas à une accumulation de masse grasse supplémentaire
Le « diabète in utero » déficit acquis de l’insulino-sécrétion
Prévalence de l’intolérance au glucose chez les descendants de mères diabétiques
Tranche d’âge N IGT
< 5 ans 168 1.2%
5 – 9 ans 111 5.4%
10 – 16 ans 88 19.3% (p<0.005)
Groupe contrôle (10-16ans)
80 2.5%
Silverman Diabetes Care 1995
367 descendants de mères DT1 ou ayant présenté un diabète gestationnel
Increased hepatic glucose output
Metabolic Defects in Type 2 Diabetes
Haffner Diabetes Care 1999
Peripheral insulin resistance
in muscle and fat
Decreased pancreatic insulin secretion
Physiopathologie du diabète de type 2
Etudes des descendants de parents diabétiques
Facteurs environnementaux
Facteurs génétiques
Diabète de type 2
• Obésité• Diminution de l’action de l’insuline• Altération de la sécrétion de l’insuline
• Poids corporel• Insulino-sensibilité• Insulino-sécrétion
} Anomalies prédictives
} Trait familial
Rôle de la mère dans la transmission du diabète de type 2
Référence Population Ratio mères/pères
atteints
Alcolado J.C.et al.1992
Mitchell B.D.et al.1993
Thomas F.et al.1994
Lin R.S.et al. 1994
Young C.A.et al.1995
Viswanathan M.et al.1995
McCarthy M.et al.1996
Klein B.E.K.et al.1996
Riley M.D.et al.1996
Karter A.J.et al.1999
Meigs J.B.et al.2000
Bo S.et al.2000
Bjornholt J.V.et al.2000
Britannique
Mexicains/Caucasiens américains
Française
Taiwanaise
Européens/Caraïbes
Indiens
Indiens
Wisconsin,USA
Tasmanie
Californie du Nord
Framingham
Italiens
Norvégienne
2.1
NS
2.1
2.6
2.1/ 1.9
NS
NS
2.0
2.7
1.2
NS
4.0
1.5
Review in Alcolado 2002
Anomalies génétiques : facteur de confusion des effets de l’exposition du
diabète in utero
Les femmes présentant un diabète pendant la grossesse, ont un diabète à révélation précoce et peuvent donc porter plus de gènes de susceptibilité, qu’elles peuvent transmettre à leurs descendants
Option 2
Descendants majeurs de patients diabétiques de type 1 :• Nés après le diagnostic du diabète chez leur parent• Non diabétiques • Sans stigmates d’autoimmunité du diabète de type 1
(ICA, anti-GAD, anti-IA2) • Sans antécédents familiaux connus de diabète de type 2
Descendants de mères Descendants de pères (groupe contrôle)
Conclusion
Le diabète de type 1 in utero:• Entraîne un déficit acquis de l’insulino-sécrétion
en réponse au glucose chez les descendants adultes
• Confère aux descendants adultes une fréquence élevée d’intolérance au glucose
Quels mécanismes cellulaires ?
1. Phénomène d’empreinte parentale ?
2. Défaut d’angiogénèse pendant la vie fœtale
Atteinte multiviscérale ?
Conclusion
• Il existe un excès de transmission maternelle du diabète de type 2
• Cet excès est en partie expliqué par l’exposition au diabète in utero
• L’exposition au diabète in utero est associé à un déficit de l’insulinosécrétion chez le descendant
• Les mécanismes impliqués restent à définir
The Framingham Offspring Study
Population• 2527 descendants issus de 1303 familles caucasiennes• Moyenne d’âge: 54 ans , femmes: 53%• Diabétiques: 8.6% ; intolérance au glucose: 11.4%
Diagnostic du diabète • Descendants:
Glycémie à jeun >7.8 mmol/l à 2 reprises ou HGPO Ou sous ADO
• Parents: sous ADO ou glycémie > 11.1 mmol/l
Antécédents familiaux de diabète• mère diabétique: 10.5%• père diabétique: 11.5%• 2 parents diabétiques: 1.7%• parents non diabétiques: 76.3%
Meigs Diabetes 2000
The Framingham Offspring Study
Population• 2527 descendants issus de 1303 familles caucasiennes• Moyenne d’âge: 54 ans , femmes: 53%• Diabétiques: 8.6% ; intolérance au glucose: 11.4%
Diagnostic du diabète • Descendants:
Glycémie à jeun >7.8 mmol/l à 2 reprises ou HGPO Ou sous ADO
• Parents: sous ADO ou glycémie > 11.1 mmol/l
Antécédents familiaux de diabète• mère diabétique: 10.5%• père diabétique: 11.5%• 2 parents diabétiques: 1.7%• parents non diabétiques: 76.3%
Meigs Diabetes 2000