fluorquinolonas2012 · introducción+ 1970 1980 1990 2000 ac.+nalidixico+ ac.+oxolinico+...
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Fluorquinolonas 2012
Dr. Luis Miguel Noriega
Temario
• Introducción • Estructura, mecanismo de acción
• Farmacología
• Resistencia
• Usos clínicos • Efectos adversos • Conclusiones
Introducción 1994
• Propiedades farmacológicas favorables • Amplio espectro de acción con bajo desarrollo de resistencia • Bajo perfil de toxicidad • MúlPples indicaciones
Quinolonas 1994 • Enoxacino • Ciprofloxacino • Lomefloxacino
Introducción
1970 1980 1990 2000 Ac. Nalidixico Ac. Oxolinico
Ac. Pipemidico Cinoxacina
Norfloxacina Ciprofloxacino Enoxacino Lomefloxacino
Temafloxacino Sparfloxacino Grepafloxacino Levofloxacino Trovafloxacino GaPfloxacino
Moxifloxacino Gemifloxacino Garenoxacino
4
N 1
O
2
3
5
6
7
8
COOH F
Influencian afinidad enzimas 3 y 4 interacción con caPones
Ciclopropilo: cipro y sparfloxacino Potencia, farmacocinéPca y
toxicidades
MePl-‐piperazínico: oflo-‐ Levofloxacino, mejora biodisponibilidad
Metoxi: mejora acPvidad G+ ,
prolongación QT
Metoxi: moxifloxacino y gaPfloxacino
acPvidad anaerobios
Piperazínico: norfloxacino y Ciprofloxacino, mejora G-‐
Fluor: Mejora penetración y acPvidad sobre DNA-‐girasa
Estructura y relación acPvidad
Mecanismo de acción
Mecanismo de acción
ADN girasa enrollamiento
Topoisomerasas parPción ADN
gyr A
gyr B
parc C
parc E
Farmacología
SiPo de metabolismo
SiPo de mayor absorción
Bajan absorción Mg2+, Ca2+, Al3+, Fe, Zn
Alimentos no interfieren
Eliminación levofloxacino y parcialmente ciprofloxacino
Biodisponibilidad 50-‐100%
Gran volumen de distribución baja unión a proteínas, elevada liposolubilidad, alta concentración en tejidos
Eliminación moxifloxacino
Aumentan niveles de Terfenadina, Astemizol, Cisaprida, Droperidol, Bepridil, Pentamidina
Eficacia de quinolonas
AUC sobre MIC > 125 se correlaciona con eficacia sobre 80% en neumonia nosocomial tratada con ciprofloxacino
En neumonia comunitaria tratada con Levofloxacino, AUC sobre MIC >34 aumenta la probabilidad de erradicacion de SP
Forrest et al. AnPmicrob Agents Chemother 1993;37:1073–1081Ambrose et al. AnPmicrob Agents Chemother 2001;45:2793–2797
Baja permeabilidad
Bomba de eflujo
Mutación enzimas
Mecanismos de resistencia Diseminación • Selección mutantes espontáneos por
uso FQ • Transmisión clones resistentes
Resistencia a una reduce suscepPbilidad a otras
Probabilidad de desarrollar resistencia
Thomas et al. Antimicrob Agents Chemother 1998;42:521–527
Probabilidad de mantenerse suscepPble (%)
AUC0–24h:MIC ≥100
AUC0–24h:MIC <100
Días desde inicio terapia 0 5 10 15 20
0
20
40
60
80
100
SuscepPbilidad E. Coli en adultos /pediatría
%
Silva, O., Cifuentes, M., Pinto, ME. Rev. Chil Infect 2011; 28 (1): 19-‐27
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
UroculPvo ambulatorio UroculPvo hospitalario HemoculPvos
Adultos
Niños
SuscepPbilidad P aeruginosa en adultos/pediatría
%
Silva, O., Cifuentes, M., Pinto, ME. Rev. Chil Infect 2011; 28 (1): 19-‐27
0
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Hospitalizados UPC No UPC
Uso quinolonas y desarrollo resistencia
CID, 1º Julio 2012
Uso quinolonas y desarrollo resistencia
Bavestrello et al, Rev Chil Infect 2011
Clasificación Quinolonas
I Orales, poca penetración a tejidos. Solo ITU II Uso sistémico, amplio espectro G -‐, no espectro G+ III Mejoría contra G+ y aopicos, no acPvidad anaerobios IV Igual que III + buena acción contra anaerobios
Norfloxacino Ciprofloxacino
Levofloxacino
Moxifloxacino
Ac. Nalidixico
AcPvidad Quinolonas
Ciprofloxacino Levovofloxacino Moxifloxacino
S pneumoniae +/-‐ + ++ S aureus -‐ + + Bacilos GN ++ + ++ Pseudomonas ++ ¿? -‐ +/-‐ “Aopicos” + + + Anaerobios -‐ -‐ ++
Usos clínicos • Muchos usos adecuados
SinusiPs
Neumonia
ETS
ITU: CisPPs, PNA, prostaPPs
Piel, partes blandas
OPPs, conjunPviPs
GastrointesPnales
Oseas, prótesis
Profilaxis neutropénicos
• Gran sobre uso
Quinolonas e ITU
• Elección en prostaPPs
• Resistencia cercana a umbral de no uso (20%)
• PNAg ¿uso mas corto? (Lancet,2012)
• IDSA y Soc. Europea Microbiología 2010
– ITU baja: • Quinolonas altamente eficaces en regímenes de 3 días (A-‐1), pero daños
colaterales favorecen reservarla para otros usos. Solo alternaVva en cisVVs
aguda (A-‐III).
– PNAg: • Elección en casos sin indicación hospitalización y con prevalencia resistencia
< 10% (A-‐I)
• Asociado a una dosis de aminoglucocido o ce\riaxona en hospitalizados o
resistencia > 10% (B-‐III)
PielonefriPs
CisPPs
ProstaPPs
Quinolonas e Infecciones GastrointesPnales
• Agentes – Salmonella typhi – Salmonella enteriVdis – Campylobacter jejuni – Shigella – Vibrio parahaemolyVcus – Vibrio cholerae – E coli
• Indicación anVbioVcos – Restringida
Quinolonas e infecciones GastrointesPnales
Salmonella typhi
Quinolonas e Infecciones GastrointesPnales
Salmonella enteriVdis
Quinolonas e Infecciones GastrointesPnales
Emerging InfecPous Diseases 2001
Campylobacter jejuni
Shigella
Clin Microbiol Infect. 2008 Mar;14(3):279-‐81. Quinolone resistance among Shigella spp. Isolated from travellers returning from India
Emergence of Shigella flexneri 2a Resistant to Ceuriaxone and Ciprofloxacin — South Carolina, October 2010, MMWR 2010
Quinolonas e Infecciones respiratorias
AcPvas sobre todas las bacterias que generan
Infecciones respiratorias (levo y moxifloxacino)
– S pneumoniae, H influenzae, M catharralis,
– M pneumoniae, Chlamydophilas pneumoniae y
psi`aci
– Legionella pneumophila
– Anaerobios y BGN
– Mycobacterium tuberculosis
Poca resistencia en patógenos respiratorios
Streptococcus pneumoniae
– Chile, ISP 2012: 99% S, 0.8% I, 0.2% R – Hong Kong 12.1%, España 5.3%, USA <1% (LID 2002)
Frecuente uso innecesario:
– BronquiPs, sinusiPs, neumonías bajo riesgo
Quinolonas y ETS
• UretriPs no gonocócica – No todas las FQ funcionan igual
– Siempre son alternaPva y por 7 días
• Agentes – Chlamydia trachomaVs (azitro, doxi)
• Solo levofloxacino
– Mycoplasma hominis (doxi) • Ciprofloxacino y moxi suelen ser acPvos pero hay
resistencia
– Mycoplasma genitalium (azitro) • Moxi la que mas erradica pero resistencia
– Ureaplasma urealyPcum (doxi, azitro, FQ) • CIM ciprofloxacino mayores
0102030405060708090100
Peni TTC Cipro Ceftri Azitro
20072008
Sensibilidad Neisseria gonorrhoeae
TM A Maldonado, ISP Chile 2009
Alta resistencia en N gonorrhoeae
Agentes UretriPs Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomaVs, Ureaplasma urealyVcum, Mycoplasma hominis y genitalium
Quinolonas en infecciones óseas
Zimmerli W. NEJM 2010;362:1022-‐1029
Zimmerli W JAMA 1998
Concentración hueso/plasma • Clindamicina 98.3% • Quinolonas 25-‐66% • Vancomicina 14.5% • Nafcilina 10% • Cefazolina 6.1%
Murillo et al AnPmicrob Agents Chemother. 2006 Dec;50(12):4011-‐7
Uso de quinolonas en sinergia: ceuazidime o cefipime y fluoroquinolonas contra P. aeruginosa
Fish D N et al. J. AnPmicrob. Chemother. 2002;50:1045-‐1049
ciprofloxacino levofloxacino
gaPfloxacino moxfloxacino
Uso de quinolonas asociadas en control resistencia para P. aeruginosa
Lister et al, CID 2005
Efectos adversos
Quinolonas rePradas del mercado • Grepafloxacino
• Sparfloxacino
• Trovafloxacina
• GaPfloxacino
• Gemifloxacino
Efectos adversos
• GastrointesPnales: 3-‐17%
– Anorexia, nauseas, vómitos, malestar abdominal, diarrea
– A nivel hospitalario relacionado con brotes de CD
• Sistema Nervioso: 0.9 a 11 %
– Cefalea, mareos, insomnio, alteraciones del ánimo
– Alucinaciones, delirio y convulsiones (teofilina y AINEs)
– Bloqueo neuromuscular
• Alergias: 0.4 a 2.2%
• TendiniPs y ruptura tendones: 0.14 a 0.4%
• Hipo o hiperglicemia
• Desprendimiento de rePna: 3.3% versus 0.6% en controles
• Prolongación QT y torsión de la punta 0.3 a 27/10.000.000
TendiniPs y ruptura de tendón Aquiles
Vyas H, Krishnaswamy G. N Engl J Med 2007;357:2067-‐2067.
• Frecuencia esPmada 0.14 a 0.4%.
• El de Aquiles es el más frecuente pero otros también se han descrito
• Favorecerían expresión de matriz metaloproteinasas en los tejidos
• Puede ocurrir en 2 horas de iniciada la terapia o 6 meses después de su uso (media 8 días)
• Riesgo mayor en > 60 años, usuarios de esteroides, en IRC y en acPvidad {sica intensa
• Contraindicado uso si hay antecedentes de daño previo y ante sospechasuspender de inmediato
Onda P Onda T
Intervalo QT
Q
R
S
K+
K+
K+
K+
QT largo y quinolonas
• Actividad eléctrica está dada por flujo de
iones a través de canales en las células
miocárdicas.
Onda P Onda T
Intervalo QT
Q
R
S
K+
K+
K+ K+
QT largo y quinolonas
• Actividad eléctrica está dada por flujo de
iones a través de canales en las células
miocárdicas
• Alteraciones de canales por acción de las
quinolonas, produce acumulación de cargas
(+) en intracelular
• Esto prolonga repolarización ventricular,
prolonga el QT y aumenta riesgo de
arritmias K+ FQ
K+
K+
K+ K+
QT largo y quinolonas
• Actividad eléctrica está dada por flujo de
iones a través de canales en las células
miocárdicas
• Alteraciones de canales por acción de las
quinolonas, produce acumulación de cargas
(+) en intracelular
• Esto prolonga repolarización ventricular,
prolonga el QT y aumenta riesgo de
arritmias K+ FQ
Onda P Onda T
Intervalo QT
Q
R
S
QT largo y quinolonas
Factores de riesgo • Edad > 75 años, sexo femenino
• Baja FE, Isquemia, HVI , FC baja
• Alteraciones electrolíPcas (hipo K e hipo Mg)
• Drogas que interaccionan
Cipro Gati Levo Moxi SparCon riesgo x
Posible riesgo x x xEvitar SQTLC x x x xPoco probable x
www.QTdrugs.org
Pharmacotherapy 2001;21(12):1468-‐72
Tasa por 10 millones prescripciones • Ciprofloxacino 0.3
• Levofloxacino 5.4
• GaPfloxacino 27
Recomendaciones • Control ECG, K y Mg al usar anParrítmico, antes y
después de su uso y después de medicamentos
causantes de prolongación del QT
• Evitar uso en pacientes con otras drogas que
prolonguen el QT y/o tengan FR (+)
Revisar interacciones
Precaución en uso Quinolonas
• Embarazo y lactancia – Seguridad no establecida, no se ha demostrado mayor teratogenicidad
• Menores 18 años – Uso cuando beneficios superen los riesgos
• Pacientes tercera edad – Efectos adversos más frecuentes
• EA SNC se confunden con comportamientos de ancianos • Ajuste a función renal • Usar alternaPvas • Interacciones con otros fármacos
• Historia de convulsiones – Riesgo bajo, pero aumenta cuando se usan con AINEs o teofilina (ciprofloxacino)
• Aumenta competencia de FQ con GABA en su receptor
• Miastenia gravis – Aumenta debilidad muscular
AnPmicrob Agents Chemother. 1998;42(6):1336, G, Obstet Gynecol. 1994;84(4):535, J AnPmicrob Chemother. 1993;31(4):457, www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformaPon/ucm247115.htm
• Propiedades farmacológicas favorables – Si
• Amplio espectro de acción con bajo desarrollo de resistencia – Espectro amplio si, resistencia es el problema en algunos agentes
• Bajo perfil de toxicidad – Si, pero precauciones
• MúlPples indicaciones – Aun si, pero la creciente resistencia es una señal de alerta
Conclusiones
Muchas gracias