SANGE160.HematocritulHematocritul reprezinta volumul de globule rosii raportat la volumul de sange, exprimat in procente. Determinarea Ht se face pe singe venos recoltat pe anticoagulant in tuburi capilarecu pereti grosi, prin centrifugare, la 3000turatii/min. Hematiile, cu densitatea de 1090sedimenteaza la baza tubului, iar plasma deasupra coloanei celulare. La limita de separaredintre ele se detaseaza un strat albicios de limfo-monocite si trombocite, a caror densitateeste intre cea a hematiilor si cea a plasmei. Pentru determinarea corecta a Ht, estenecesara aplicarea unor factori de corectie ce tin de anticoaglantele folosite si de plasmasechestrata in urma centrifugarii intre elementele figurate din singele venos folosit. Ht. venos de 45% este putin mai mare fata de cel arterial, 42%, datorita transferurilor hidroelectrolitice de la nivelul segmentului capilar: hematia din singele venos contine mai mult clor si mai multa apa datorita fenomenului demembrana Hamburger.Valoarea Ht variaza si in functie de organul in care este determinat: la nivel splenic, Ht este de 70%, la nivelul capilarelor sinusoidale care “filtreaza” eritrocitele. Lanivelul capilarelor si venulelor, Ht este mai mic, datorita curgerii axiale a singelui, iar lanivel tisular, este mai mic fata de Ht arterial si venos. Ht scade in anemii,cu volemie normala sau scazuta, in hiperhidratari (hidremii) situatie in care volumulglobular este normal, dar Ht scade datorita hemodilutiei. In cazul hemoragiilor acute, inaintea declansarii mecanismelor compensatorii pentru corectarea hipovolemiei prin intravazarea lichidului interstitial, Ht este normal, dar volumul globular este scazut.161.Variatii fiziologice ale volemieiDigestia determina o usoara si lenta crestere a volemiei, datorita absorbtiei lichidelor inintestin.In timpul efortului fizic intens, volemia scade cu citeva sute de mL in primele 10-15min., datorita extravazarii de lichid in spatiul interstitial, datorita cresterii nr. de capilarefunctionale. La subiectii antrenati, acest proces e mai putin intens. Volemia este directproportionala cu activitatea fizica: la sportivii bine antrenati, raportul volum sanguin/Gcorp este de 100 mL/kgc.Postura: dupa 30 min de ortostatism, volumul sanguin este cu 15% mai mic fata declinostatism, datorita extravazarii lichidului din plasma la nivelul capilarelor membrelorinferioare, ca urmare a cresterii presiunii hidrostatice la acest nivel.Repaosul la pat pe termen scurt determina cresterea volemiei cu 5%. Prelungit, (2-3saptamini) acesta determina scaderea volumului plasmatic la adult cu pina la 500 mL.Sarcina determina cresteri mari ale volemiei, in medie cu 20-30%, uneori cu 100%.Cresterea volemiei incepe din saptamina 10 si continua progresiv pina in saptamina 30-34, raminind nemodificata pina la nastere. Revenirea la normal se face lent, dupa 2-8 saptde la nastere. Aceasta crestere se datoreaza cresterii atit a volumului plasmatic (VP), cit sia volumului globular (VG). VP creste datorita retentiei hidrosaline din timpul sarcinii, caurmare a secretiei crescute de aldosteron si ADH, si datorita cresterii sintezei de proteineplasmatice. Cresterea VG in sarcina variaza direct proportional cu aportul de Fe exogen.Cauza cresterii de VG este descarcarea de eritropoietina, stimulata de prolactina si deHormonul lactogen placentar (somato-mamotropina corionica umana, denumita siprolactina placentara – hLP). Factori exogeni. Climatul cald induce usoara crestere a volemiei, iar cel rece o usoara scadere, datorita transferului de lichid in tesuturi (ficat, muschi). La mare altitudine, presiunea atmosferica scazuta si hipoxia prelungita determina cresterea volemiei.162.Hipovolemiile normocitemice,oligocitemice si policitemiceScaderea volumului sanguin total reprezinta

hipovolemiile sau oligohemiile. Acestea apar in: pierderi externe de singe (traumatisme, interventii chirurgicale) sau interne (ruptura de organ: ficat, splina). Scaderea volumuluiglobular caracterizeaza anemiile. Scaderea VP se datoreaza pierderii de plasma silichidelor hidroelectrolitice in arsuri, varsaturi, diarei profuze, fistule digestive, ocluziiintestinale inalte, diureze excesive, diabet zaharat (poliurie), insuficienta CR, transpiratiiprofuze, edeme generalizate, acumularea de mari cantitati de lichid in pleura sauperitoneu. Hipovolemiile sint insotite sau nu de modificarea HT. In hemoragiile acute, la inceput,hipovolemia este normocitemica, apoi, pe masura intravazarii de lich. interstitial, Htincepe sa scada si hipovolemia devine oligocitemica. In cazul pierderilor de plasma si/saulichide electrolitice, datorita hemoconcentratiei, hipovolemia este policitemica. Daca sepierd lichide hipotone (transpiratii, varsaturi, diureze apoase), plasma devine hipertona,hematiile se ratatineaza, scade VG si Ht scade, indicind astfel pierderi mai mari ca inrealitate. In cazul pierderilor de lichide mai putin hipotone, (bila, suc pancreatic) prinvarsaturi sau fistule digestive, sau in cazul evacuarilor repetate de transsudate pleuralesau peritoneale, plasma devine usor hipotona, hematiile cresc in volum, creste VG siastfel Ht indica pierderi mai mici ca in realitate. In hemoragiile acute datorate leziuniorvenoase ce nu depasesc 10% din vol.sangh. total, presiunea arteriala (PA) practic nu semodifica, iar in cazul leziunilor arteriale ce duc la pierderi de sub 10% din vol.sangh, PAse modifica, dar pe termen scurt si in mica masura, datorita declansarii prompte amecanismelor compensatorii: mobilizarea singelui din depozite, intravazarea lich.interst.in capilare, oligurie pina la anurie, cu declansarea sistemului R-A-aldosteron, scadereasecretiilor exocrine, ajustarea patului vascular la vol.sangh. scazut prin vasoconstrictieselectiva si redistributia singelui spre organe vitale; se sunteaza sectorul arteriolo-venular,deci scade patul vascular.Daca hemoragia se soldeaza cu pierderea de peste 30% din Vol sangh, se instaleazasocul. Acesta se instaleaza in hipovolemii absolute, datorate pierderilor lichidiene siin hipovolemii functionale: decompensarea acuta a VS in cazul IMA, tamponadeipericardice, rupturii de valve cardiace, in toate aceste cazuri aparind EPA (edemulpulmonar acut).163.Hipervolemiile normocitemice,oligocitemice si policitemiceHipervolemiile sau pletorele sanghine se pot instala datorita cresterii VP in cazulhipervolemiilor oligocitemice, cind VG este N sau usor scazut asa cum se intimpla inretentiile hidrosaline: la pacientii cu insuficienta renala, la cei cu ciroza si la cei cuinsuficienta cardiaca.Hipervolemia policitemica se caracterizeaza prin cresterea VG, fara modificarea VP:poliglobuliile secundare (altitudine), boli respiratorii cronice sau poliglobuliileprimare: Policitemia Vera.Hipervolemia normocitemica se datoreaza cresterii atita VP cit si a VG, cu Ht N:hipertiroidie, transfuzie de singe integral. Hipervolemiile acute se datoreaza perfuzieimasive de diferite solutii: singe, plasma, masa eritrocitara, solutii cristaloide.Repartitia volumului sanghin este inegala, cea mai mare parte, 85% gasindu-se insistemul de joasa presiune, adica in rezervorul de capacitate, reprezentat de cord, venelemari, capilarele din marea circulatie, mica circulatie, iar restul de 15% sint repartizate inaorta si artere, ce reprezinta rezervorul de presiune.In conditii fiziologice si in repaos, jumatate din VS total se afla efectiv in circulatie, caVS circulant, iar restul circula de10-12 ori mai lent, sau stagneaza in sectoare alesistemului venos, ca VS de rezerva. In ficat exista 0,5-1L de singe, in splina 0,3-0,5L, si de asemenea, la nivelul plexurilor subpapilare. La aceste nivele, se pot acumula cantitatirelativ mari de S, fara modificarea presiunii intravasculare164.repartitia volumului sanguin

165.controlul volemieiControlul volemiei. Mecanismele de baza ale controlului volemiei sint aceleasi carecontroleaza PA. In cazul cresterii volemiei, creste debitul cardiac, creste PA, crestepresiunea in a.renala, creste filtratul glomerular, creste diureza si astfel se corecteazavolemia.Natriureza si diureza variaza direct proportional cu valoarea PA. Pt valori mici alevolemiei, mecanismul invers, de retentie hidrosalina are la baza sistemul R-AAldosteron.Intervin rapid (secunde, minute) reflexul baro-receptor arterial si cel deintindere a receptorilor din zonele de joasa presiune (“stretch receptors”), denumit “reflexde volum”, astfel: cresterea volemiei duce la cresterea PA in sistemul aortic si la crestereapresiunii in A.pulmonara si alte zone intratoracice de joasa presiune; astfel sint excitatibaroreceptorii sino-carotidieni si aortici si receptorii de intindere din zonele dejoasapresiune, ca urmare este inhibat SNsimpatic, si are loc vasodilatatia la nivelul arteriolelorrenale, astfel crescind diureza.Hipervolemia stimuleaza si eliberarea de atriopeptina, ca urmare va creste natriureza sidiureza de 3 pina la 10 ori, mecanismul nefiind, insa, de lunga durata. Concomitent,atriopeptina inhiba eliberarea de aldosteron.In cazul hipovolemiei, aldosteronul favorizeaza reabsorbtia de Na si apa in segmenteledistale ale tubilor renali, ca urmare volemia creste cu 10-20% in primele doua zile dupacresterea eliberarii de aldosteron. Pe masura ce creste PA, datorita cresterii volemiei, seinstaleaza fenomenul “aldosteron escape” care consta in cresterea diurezei si natriurezeiin ciuda aldosteronului eliberat in cant mai mare. Volemia revine in citeva zile la valoricu 5-10% mai mari ca normal, dupa fenomenul “aldosteron escape”.In mentinerea volemiei intevin si eliberarea de ADH si mecanismul setei, ca simecanismul ”apetitului pentru sare”, ce intervine in hipovolemia din B.Addison, neuroniidin structurile ce regleaza apetitul pt.sare fiind situati in aria anteroventrala a V3. Lezareaacestora (traumatica, ischemica, experimentala) induce disparitia apetitului pentru sare.Mentinerea normala a volemiei se datoreaza si schimburilor lichidiene de la nivelulcapatului arterial al capilarului, interstitiului si capatului venos al capilarului, guvernatede un joc presional denumit “Fortele Starling”. Presiunea hidrostatica la capatul arterialeste de 32mmHg, cea coloid-osmotica de 28 mmHg, presiunea coloid-osmotica dininterstitiu este de 5 mmHg, iar cea hidrostatica a lichidului interstitial este negativa,datorita suctiunii limfatice. Structurile solide din interstitiu dezvolta o presiune de senscontrar celei din lichid, iar turgorul cutanat (elasticitatea pielii) exercita o presiune de 2mmHg. Suma algebrica a fortelor de la capatul arterial al capilarului este egala cu opresiune efectiva de filtrare de citiva mmHg, al carei efect este extravazarea de lichid dincapilar in interstitiu: 0,3% din plasma capilara. La capatul venos, predomina forta deintravazare, datorita scaderii presiunii hidrostatice la 15mmHg; reintra in capilar 9/10 dintotalul lichidului extravazat, iar 1/10 ia calea limfei.166.vascozitatea sangeluiViscozitatea (V) singelui este un element al rezistentei intravasculare la curgereasingelui, pt.ca singele are in conditii fiziologice un regim de curgere neturbulent.Ecuatia Hagen- Poiseuille, Q (fluxul) = delta P x R4 8//ת ŋL. Viscozitatea depinde defactori plasmatici (globuline alfa 1, alfa 2, beta si gama), fibrinogen. In afibrinogenemii,V scade foarte mult, iar in hiperfibrinogenemii, creste f.mult. Viscozitatea variaza directproportional cu Ht. In hiperviscozitate, scade mult viteza de circulatie a S inmicrocirculatia hepatica, cerebrala, hepatosplenica si exista tendinta la agregareintraarteriolara a hematiilor, ceea ce duce la ischemie si staza in acele teritorii, urmate desemne neurologice de focar ce sugereaza un accident vascular cerebral ischemic si semnede retinopatie. Hiperviscozitatea sanguina are consecinte foarte grave: infarcte fara

tromboza, gangrena localizata fara ocluzie arteriala. HiperV prin cresterea Ht esteintilnita in Policitemia Vera. HiperV este provocata si de cresterea agregarii eritrocitarein diferite situatii, precum sint: arsuri, intoxicatii, embolii grasoase, transfuzii masive desinge; hiperV prin scaderea temperaturii ambiante este intilnita in hipotermii spontanesau provocate; HiperV prin scaderea deformabilitatii eritrocitare se intilneste in diferitehemoglobinopatii si alterari ale metabolismului eritrocitar. Hipoviscozitatea se intilnestein anemii, hemodilutii, hipoproteinemii, hipertermii.167.functiile sangeluiFunctiile singelui. Functia respiratorie, datorita transportului gazelor respiratorii,Functia nutritiva, datorata transportului de subst.energogenetice,plastice de la nivelultubului digestiv la nivel tisular, si de la organele de depozit la alte tesuturi.Functia excretoare datorata transportului catabolitilor la organele de eliminare (plamin,rinichi, piele, intestin, ficat, gl.sudoripare).Functia de control al ech.hidroelectrolitic, datorata schimburilor dintre plasma,lich.interstitial si celule, care asigura izoionia (echilibrul ionic), izotonia (mentinereaPOsm a plasmei) si izohidria (ment.ech.acido-bazic). Pt.realizarea acestei functii, singeleasigura transportul a numerosi hormoni implicati.Functia de termoreglare asigurata prin transportul de caldura de la organe cumetabolism intens (F) la suprafata corpului, astfel realizindu-se termoliza. O importantaaparte in aceasta functie o detine caldura specifica mare a S, datorita apei ce reprezinta90% din compozitia singelui.Functia de hemostaza, realizata prin trombocite si o serie de factori plasmaticiindispensabili hemostazei si fibrinolizei,Functia de aparare impotriva diversilor agenti patogeni si cea de eliminare aelementelor celulare imbatrinite, realizata prin cooperarea unor mecanisme complexeimune, specifice si nespecifice, ce implica elemente figurate ale singelui, elementetisulare si proteine diverse, cu origine plasmatice sau tisulara.Functia de coordonare si reglare, alaturi de SNC, asigurata de transportul hormonilor,mediatorilor chimici, substante biologic active, toate implicate in mentinereahomeostaziei.170.hematopoeza embriofetalaHematopoeza (H) este definita drept proliferarea cel.progenitoare (precursoare), alcaror numar e mentinut ct. de celulele stem si diferentierea lor in toate componentelecelulare ale singelui. Sediul H depinde de virsta individului si de starea fiziologica saupatologica a acestuia. I.Etapa embriofetala, alcatuita din 3 subetape: 1.Etapa mezoblastica, in careeritropoieza este extraembrionara si intravasculara; astfel, in insulele sanghinemezodermale ale sacului vitelin, se observa in sapt.3-12 de sarcina hemangioblasti,cel.mezenchimale sosite prin migrare din “linia primitiva” a blastomeruluiprimitiv.Incepind cu a 22-zi, insule sanghine asemanatoare, dar mai putin numeroase seobserva si in tes.mezoblastic al embrionului. Insulele extraembrionare si intraembrionarevor fuziona, alcatuind un sistem vascular unic. In aceasta etapa, se sintetizeaza Hb GowerI,cu 2 lanturi zeta si 2 lanturi epsilon, care se va transforma rapid in Hb Portland, cuformula lanturilor globinice zeta 2 gamma 2 si apoi Hb Gower II,cu 2 lanturi alfa si doualanturi epsilon. La fat se sint. Hb F, cu 2 lanturi alfa si 2 lanturi gamma.2.Etapa hepatosplenica se caracterizeaza prin migrarea celulelor pluripotente laacest nivel, unde exista conditii superioare pt.hematopoeza. Ea ocupa intervalul cuprinsintre sapt.6-luna 5, spre sfirsitul caruia hematopoeza scade la acest nivel,dar se mentine ingrad redus pina la 2 sapt.dupa nastere. La nivel splenic, hematopoeza se prelungeste pinain luna 8 de sarcina.

3.Etapa medulara incepe sa fie activa din luna 5 a VIU, iar incepind cu luna 7, devineprincipalul sediu al H.171.eritropoeza la adultLa adult, sediul H se limiteaza la niveluloaselor scheletului axial -vertebre,coaste, stern, bazin, oase craniene, epifize proximalefemur si humerus. Maduva rosie este activa, functionala, iar cea galbena apare prininlocuirea celulelor specializate cu adipocite. La 20 de ani, inlocuirea este completa,realizindu-se centripet, dintre extremitati spre trunchi. Adipocitele medulare difera multde cele din tes.adipos pr.zis: ele sint cel.adventiceale, reticulare si macrofagetransformate prin incarcarea cu grasime, si detin si alte roluri, in afara celui de sustinere.Populatia celulara a maduvei hematogene este alcatuita din: celule stempluripotente, care sint cele mai timpurii. Sint desemnate prin prescurtarea CFU-S(colony forming units-spleen); aceste celule formeaza colonii pure si mixte decel.precursoare la nivel splenic, la soareci iradiati. Morfologic, aceste celule sint asemanatoare limfocitelor mici,dar sint incomplete din punct de vedere imunologic. Laom exista CFU-blast, celule pluripotente, asemanataoare celulelor CFU-S. Din acestecelule primordiale, se dezvolta 2 linii celulare:1.Celule stem multipotente limfoide, din care deriva limfocitele T si B si2.Cel stem multipotente mieloide, din care deriva precursorii pentru seria elementelorrosii (hematii), granulocite, monocite si megakariocite.MH se caracterizeaza prin particularitati de microclimat; stroma celulara a MH continecel.endoteliale, fibroblasti, si cel.adventiceale, macrofage centrale, denumite “nursecells”, cel.doica ce asigura Fe necesar sintezei Hb de catre eritroblastisi, cel.adipoasespecifice; matricea extracelulara contine glicoproteine ce act.ca situsuri de recunoasteresi de adeziune pt.cel.stem hematopoetice, precum: fibronectina, laminina,colagenul,proteoglicanii.172.particularitatile metabolismului eritrocitarMetabolismul eritrocitar. Eritrocitele sint saci cu Hb, a caror principala functieeste transportul gazelor respiratorii, ce are o mare componenta pasiva: difuziunea gazelor.Eritrocitele sint lipsite de nucleu, mitocondrii si RE, metabolismul lor fiind foarte scazut:ele participa cu doar 0,1% le metabolismul energetic general (2cal/24ore). Singurasinteza realizata este a glutationului.Hematiile necesita energie pentru: mentinerea formei, a deformabilitatiieritrocitare, asigurarea concentratiilor fiziologice de o parte si alta amb.eritrocitare, a electrolitilor (Na, K), mentinerea Fe in stare feroasa, mentinereagruparilor sulfhidrice SH in stare activa, redusa, stare necesara pentru fixarea sieliberarea de O2 si CO2. Toate aceste necesitati sint asigurate exclusiv prinmetabolizarea glucozei. 100mL de masa eritrocitara consuma 0,3-0,4mg glucoza/ora. Alterarea procesuluide energogeneza eritrocitara duce la modificarea formei eritrocitului: sferocit, echinocit,stomatocit, sau la modificari ale functiilor acestuia: oxidarea Hb. In toate aceste situatii,apare fenomenul de hemoliza patologica, intravasculara, adica anemia hemolitica decauza corpusculara.173.tipuri de hemoglobina normalaHemoglobina. Fiecare eritrocit contine 27-34pgHb. (HEM). La o volemie de 5L desinge, si o concentratie de 15gHb%, exista 800g Hb. GM este de 64500. Iesita dinhematie, Hb este filtrata la nivel renal sau rapid catabolizata de celulele SRE. Este ohemoproteina tetramerica, alcatuita 90% din globina si 10% din gruparea prostetica,hemul, o metaloporfirina ce contine Fe++. La adult, HbA contine 2 lanturi alfa cu 141aasi doua lanturi beta cu 146aa, legate prin legaturi labile, punti de H sau legaturi Van der

Waals. Cele 4 lanturi realizeaza o structura globulara compacta, ce are in vecinatateasuprafetei externe 4 cavitati, pungile hemului. Exista zone de contact intre lanturilesubunitatilor vecine, alfa1-beta2 si alfa2-beta1. In axul moleculei exista o cavitatecentrala cu 2 mici fosete, ce separa lanturile alfa si beta, fosete in care se fixeaza 2,3DPG.174.senescenta eritrocitaraSenescenta eritrocitara. Zilnic, 360 miliarde de hematii sint indepartate din circulatie.siinlocuite cu elemente tinere. Durata de viata a hematiilor este de 115-120zile. Pe masurace imbatrinesc, hematiile sufera o serie de modificari: au tendinta la sfericitate, scadecontinutul lor in K+, Ca++, esteri fosforici, apa, lipide totale, colesterol, ATP, 2,3-DPG,grupari SH, scade utilizarea glucozei, scade activitatea enzimatica, scade deformabilitateaeritrocitara, creste fragilitatea mecanica si osmotica, creste continutul de metHb, caurmare a reducerii activitatii metHbreductazei si diaforazelor, creste continutul deHbA2,cu afinitate crescuta pt.O2, creste viscozitatea interna eritrocitara, creste continutulde Na+, scade fosforilarea spectrinei, scade progresiv continutul de acid sialic, adevarat“cenzor” al duratei de viata a hematiilor.Toate glicoforinele din mb.eritrocitara suferadesialinizare. Hematiile imbatrinite expun pe suprafata mb. factorul de senescentaeritrocitara, un glicopeptid prezent doar pe mb.hematiilorimbatrinite, ce nu continacid sialic. Acesta este recunoscut de macrofagele splenice. Hematiile imbatrinite maiexpun pe versantul extern al mb. fosfatidilserina, ce reprezinta inca un semnal derecunoastere de catre macrofage a hematiilor imbatrinite. Captarea hematiilorimbatrinite de catre macrofage se face printr-un sistem beta-galacto lectinic,propriu acestora.175.metabolismul fieruluiMetabolismul Fe. Necesarul zilnic este de 20-25mg. Hb contine cea mai mare parte deFe din organism, 70%, adica 2g. Restul este stocat ca feritina sau hemosiderina, o micaparte este continut in mioglobina si o parte este legat de transportorul plasmatic,transferina, alcatuind compartimentul labil. Aproape tot Fe este reciclat din catabolizareahematiilor imbatrinite. Doar 5% din necesarul de Fe pt.hematopoeza provine din tractulgastrointestinal, absorbtia zilnica fiind de 1mg/zi. Pierderile zilnice de Fe sint realizateprin fecale, urina, transpitatie, fanere (descuamare tegumentara).Absorbtia de Fe maximala are loc in duoden si jejunul proximal. pH-ul gastricreduceFe+++alimentar la Fe++. Concentratia Fe in citosolul celulelor mucoaseiintestinale reprezinta “bariera” pentru trecerea Fe in plasma, efectul avind o latenta deciteva ore. De la nivelul celulelor din tractul digestiv, Fe este preluat de transferina, oproteina cu 2 situsuri delegare a Fe, cara se masoara drept TIBC (Total Iron BindingCapacity). Odata eliberata de Fe, transferina estetransportata inapoi in plasma de catre macrofage. Transferina este si o proteina detransport citosolic Stocarea Fe se face in macrofage, ca feritina, un amestec hidrosolubilde Fe++, OH- si O2, invelit de o proteina, apoferitina.176.hemoliza fiziologicaHemoliza fiziologica (eritroliza) are ca principal splina, care impreuna cu ficatul, MH,gg.limfatici, monocitele circulante si macrofagele tisulare alcatuiesc SRE. Sediuleritrofagocitozei este pulpa rosie splenica. Etapele acesteia sint: aderenta hematiei lasuprafata macrofagului, inglobarea si digestia prin formare de fagolizozmi, ce continhidrolaze lizozomale. Acestea distrug in citeva minute eritrocitul inglobat. Hematiilenormale sint fagocitate fara fi fragmentate in preralabil, iar cele patologice sint initialfragmentate, apoi fagocitate. Din catabolizarea Hb rezulta globina, hidrolizata in aa cevor intra in fondul comun metabolic de aa, proces responsabil de mari pierde energetice,ce reprezinta o importanta parte din MB, si hemul, care este convertit in bilirubina, printruncomplex proces enzimatic. Eritroliza fiziologica duce la eliberarea in plasma a unei

mici cantitati de Hb, care este legata de o alfa2-glicoproteina de origine hepatica,denumita haptoglobina. Complexul Hb-haptoglobina este captat si metabolizat la nivelulcelulelor din SRE, mai ales la nivel hepatic.177.reglarea eritropoiezeiReglarea eritropoezei. Se realizeaza predominent prin mecanisme de tip feed-backasupra celulelor nediferentiate, semnalele declansatoare provenind de la nivel tisular,datorita variatiei aportului de oxigen. Acest tip de feed-back are drept element declansator produsii de degradare ai Hb, aparuti in conditiile unei hemolize intense,efectul fiind de stimulare a eritropoezei.Reglarea umorala a eritropoezei este realizata de eritropoetina si de factorii de cresterenecesari regenerarii cel.stem MULTI-CSF: IL3, o glicoproteina cu GM20-30Kdaltoni,importanta pentru toate liniile celulare, ce actioneaza asupra cel.pluripotente timpurii,pentru autointretinere (hematopoeza de tip homoplastic) si pentru diferentiereacel.pluripotente, in celule diferentiate“comise”(hematopoeza heteroplastica). IL3 esteesentiala la nivelul MH pentru asigurarea celulelor responsive la eritropoetina. Il3 estesintetizata de LT, celule stem si are drept celule tinta celulele multi-CSF.178.eritropoietinaEritropoetina (E) este produsa 90% in corticala renala si 10% in ficat, eliberarea sa inplasma fiind in principal raspunsul la hipoxie al celulelor epiteliale glomerulare renale.Precursorii timpurii ai eritrocitelor nu au receptori pt E, ci pt.IL3. Proeritroblastii (CFUE-colony-forming-units-erytroid) sint primele celule din seria rosie cu receptori pt.E. Prinfeed-back negativ, cind scade presiunea partiala O2 in corticala renala, creste producereasi eliberarea de E in circulatie.Producerea de E este stimulata de h.androgeni, alcaloza, catecolamine prin mec.betaadrenergic.E initiaza sinteza de Hb la nivel medular, scurteaza timpul de tranzit medularal eritroblastilor in curs de maturare si stimuleaza eliberarea de reticulocite in singeleperiferic. Anemii prin nivel scazut de E exista in: IRcronica, hipotiroidie (dat.scaderiiconsumului de O2), hipopituitarism (prin scaderea de gonadotropi), hipoparatiroidism(dat.calcificarilor renale corticale). Reglarea nervoasa a eritropoezei este realizata prin cale reflexa, prin stimulareachemoreceptorilor sinocarotidieni, eferentele bulbare adrenergice determinind prinintermediul n.spanhnici la nivelul MH cresterea eliberarii de reticulocite si hematii adultein singele periferic.179.poliglobuliilePoliglobuliile. Policitemia vera se caracterizeaza prin cresterea nr.de hematii,trombocite si neutrofile, ea putind evolua spre leucemie granulocitara cronica acuta sideces in cea de a treia etapa de evolutie a bolii. Semnele clinice si paraclinice majore sintsplenomegalia, afectarea severa a microcirculatiei (cerebrale,hepatosplenice), crestereaHt si a nivelului de ac.uric in plasma.Poliglobuliile secundare apar in cazul: fumatorilor (prin cresterea compensatorie anivelului de E), Hbpatiilor si hipoxemiilor cr.,precum sint bolile respiratorii cr., Sd.deapnee in somn+obezitate (Sd. Pickweek), boli congenitale cardiace cianogene cu sunt drstg.Alte situatii sint cele in care exista exces de E: carcinom renal, rinichi polichistic,hidronefroza, rejetul de grefa renala (mecanism inca neelucidat), tumori extrarenalesecretante de E situate la nivel hepatic (sindrom paraneoplazic), feocromocitom, tumoricerebeloase, leiomiom uterin de mari dimensiuni (benign),care prin compresie mecanicaasupra a.renale, duce la exces de E. In Sd.Cushing si in cazul aportului exogen deandrogeni, creste eliberarea de E.180.antigenele sistemului AOB

Antigenele sistemului AOB. In Europa, ordinea descrescatoare a prezentei ag.A si B.pesuprafata hematiilor face ca grupa de singe cea mai frecvent intilnita sa fie A, urmata degrupele O si B, pentru ca cel mai mic procent de indivizi sa apartina grupei AB.Ag.sistemului AOB se afla pe suprafata tuturor celulelor din organism, precum si indiferitele lichide biologice. Ele apar din luna 8 a vietii IU si devin complet mature la 6-12luni dupa nastere. Biochimic, aceste ag.sint glicoproteine cu GM 300000-1milion,alcatuite dintr-un schelet peptidic pe care sint fixate covalent numeroase lanturioligozaharidice. Caracterele ag-ice ramin nemodificate daca ag-ele sint tratate cu enzimeproteolitice (papaina). Daca sint tratate cu enzime glicolitice de origine bacteriana sauparazitara (protozoare), dispare specificitatea ag-ica initiala ceea ce demonstreaza caraspunzatoare pentru aceasta sint radicalii glucidici. Din sistemul AOB fac parteantigenele A, B si H. Ele deriva dintr-un precursor comun, cu structura lipopreoteica, ceare atasat un lant de 4 monozaharide, ultimul fiind galactoza. Astfel, in cadrul sistemului AOB exista 6genotipuri (AA, BB.AB, AO,BO,OO). Indivizii apartinind grupei O sint lipsiti deantigenele A si B, dar au pe hematii ag.H. Fenotipic, exista doar 4 variante, deoareceAA=AO si BB=BO. Locusul genetic ABO contine si alte doua gene, A1 si A2.181.aglutinele sistemului AOBAglutininele sistemului AOB sint anticorpii naturali si anticorpii imuni anti A si antiB, denumiti aglutininele alfa si beta. Cei naturali (aglutinine) apar in plasma inabsenta aglutinogenului (ag) eritrocitar, titrul la nastere fiind 0. Sinteza lor incepe saapara intre lunile 2-8 dupa nastere, titrul creste lent pina la virsta de 8-10 ani, raminindapoi nemodificat pina la senescenta, cind scade lent. Aceste aglutinine sintgammaglobuline sintetizate de celule imunocompetente si apartin claselor IgM si IgG.Anticorpii imuni apar in plasma dupa transfuzii de singe incompatibil. Ei au putereaglutinanta mai mare si in prezenta complementului au actiune hemolitica, fiind denumitihemolizine.182.antigenele sistemului RhAntigenele sistemului Rh sint independente de sistemul AOB.Ele sint prezente pehematii incepind cu luna I de viata IU, genele ce codifica sinteza lor fiind pecromozomul1. Cel mai important ag.al acestui sistem este ag.D sau Rh, prezent pehematiile a 85% dintre indivizi, denumiti Rh pozitivi, restul de 15%, la care ag.D esteabsent fiind Rh negativi. I n afara acestuia, mai exista inca peste 30 de ag.apartinindacestui sistem, dar fara importanta practica. Ag.din acest sistem sint de naturalipoproteica. Absenta tuturor ag.din acest sistem de pe suprafata hematiilor este denumita“fenomen Rh nul” si este asemanator fenotipului Bombay, in sensul restringeriiposibilitatilor de donare/primire de singe strict la membrii acestui fenotip. Acesti indiviziau o forma particulara de anemie hemolitica, datorita scaderii duratei de viata ahematiilor, datorita modificarii proprietatilor membranei eritrocitare, ca efect al absenteituturor ag.din acest sistem.183.anticorpi sistemului RhAnticorpii sistemului Rh sint numai de tip imun, ei rezultind in urma izoimunizarii dupatransfuzii, sarcini incompatibile sau in urma autoimunizarii, la cei cu deficit imun.Celmai important ac.este ac.antiD, ce apartine IgG si traverseaza bariera fetoplacentara,producind anemia hemolitica a nou-nascutului sau eritroblastoza fetala,in cazulfemeilor Rh neg,aflate la a doua sarcina cu fat Rh poz. In acest caz, al doilea contact alhematiilor fatului cu singele matern permite cresterea rapida a titrului de ac.antiD, incadrul raspunsului imun de tip secundar, anticorpi ce produc hemoliza la fat. Pt a preveniacest risc, se recurge la administrarea de anticorpi antiD, preparati din plasma indivizilorRh neg, imunizati la ag.D. O doza= 1mL ce contine 300μg, suficienta pt.a contracara

efectul imunizant a 30mL de singe integral. Se administreaza pt. a preveni imunizareafemeilor Rh neg.expuse eritrocitelor Rh poz.prin: hemoragii materno-fetale (avort,metroragii in timpul sarcinii, sarcina ectopica, traumatism abdominal in timpulsarcinii,amniocenteza); in cazul primei sarcina cu fat Rh poz, se adm.postpartum. La o adoua sarcina, se adm.antepartum, la 28 sapt.de sarcina. Anticorpii sistemului Rh sint numai de tip imun, ei rezultind in urma izoimunizarii dupatransfuzii, sarcini incompatibile sau in urma autoimunizarii, la cei cu deficit imun.Celmai important ac.este ac.antiD, ce apartine IgG si traverseaza bariera fetoplacentara,producind anemia hemolitica a nou-nascutului sau eritroblastoza fetala,in cazulfemeilor Rh neg,aflate la a doua sarcina cu fat Rh poz. In acest caz, al doilea contact alhematiilor fatului cu singele matern permite cresterea rapida a titrului de ac.antiD, incadrul raspunsului imun de tip secundar, anticorpi ce produc hemoliza la fat. Pt a preveniacest risc, se recurge la administrarea de anticorpi antiD, preparati din plasma indivizilorRh neg, imunizati la ag.D. O doza= 1mL ce contine 300μg, suficienta pt.a contracaraefectul imunizant a 30mL de singe integral. Se administreaza pt. a preveni imunizareafemeilor Rh neg.expuse eritrocitelor Rh poz.prin: hemoragii materno-fetale (avort,metroragii in timpul sarcinii, sarcina ectopica, traumatism abdominal in timpulsarcinii,amniocenteza); in cazul primei sarcina cu fat Rh poz, se adm.postpartum. La o adoua sarcina, se adm.antepartum, la 28 sapt.de sarcina.184.eritroblasfaza fetalaAnticorpii de tipul IgG materni trec prin placenta si se leaga de hematiile fetale, pe care le distrug, ceea ce determina anemia fetala, hiperbilirubinemia – cresterea cantitatii de bilirubina in sangele fetal, bilirubina fiind produsul de metabolism al hemoglobinei – precum si cresterea celulelor eritrocitare tinere compensatoare.185.rolul functional al plachetelor sanguine1. Intervin în menţinerea integrităţii endototeliului vascular,2. Funcţie de transport3. Funcţie de apărare4. Rol în inflamaţie5. Rol în hemostază - funcţie esenţială, se realizază prin existenţafactorilor plachetari (F)F1 = accelerina (identic cu FV plasmatic)• F2 = cu rol de accelerator al acţiunii trombinei• F3 = fosfolipide din membrana P, echivalentFIII(lecitină)• F4 = antiheparina• F5 = serotonina• F6 = fibrinogenul plachetar, amplifică agregarea P• F7 = trombostenina cu rol în retracţiacheagului,proteină contractilă din familia actinelorF8 = antifibrolizina plachetară cu rol de antiplasmină• F9 = factorul stabilizator al al fibrinei, consolideazăcheagul de fibrină.186.receptori trombocitari187.timpul vascularÎncepe odată cu lezarea vasului. Prima reacţie constă în vasoconstricţia peretelui acestuia, produsă atât reflex cât şi sub acţiunea serotoninei. Urmează aderarea trombocitelcr la nivelul plăgii, aglutinarea şi metamorfoza vâscoasă a acestora, cu formarea unui trombus alb trombocitar care astupă temporar vasul şi duce la oprirea sângerarii în 2-4 minute. Acest timp se prelungeşte în afecţiuni vasculare sau trombocitare188.timpul plachetarTimpul plachetar

Trombocitul, ,,piticul morfologic, gigantul fiziologic”, nu aderă laendoteliu N, intervine în hemostaza primară• aderare - adeziune• activare• agregare• aglutinareADERAREA, se realizează prin R specifici de pe P - cls. integrine, cerecunosc liganzi de pe alte celule, fb. de colagen denudateMai mulţi receptori de membrană se leagă de factorii extracelulari carăspuns la ruptura vasului de sânge, rezultând aderarea şi agregareaplachetelor. ADP-ul şi receptori membranari sunt ilustraţi pentru a arăta relaţia dintrestimularea ADP şi calea ac. Arahidonic cu eliberare de TxA2 carestimulează agregarea mai departe.Generarea trombinei şi legătura suprafeţei trombocitului cu factorii cascadeicoagulării este de asemenea figurate. ACTIVAREA – se datorează interacţiunii ligant receptor, poate fii- intrinsecă (startul)- autoactivarea189.factori plasmatici ai coagulariiFACTORII PLASMATICIIF I este fibrinogenul, glicoproteină de natură globulinică ce se formează în ficatF II, protrombina se formează în ficat şi este precursorul trombinei. Este o glicoproteică. de natură globulinică.F III tromboplastina tisulară sau trombokinaza este un complex fosfo-lipido-proteic ce se găseşte în toate ţesuturile în special în creier şi plămâni.F IV este reprezentat de Ca2+el intervenind aproape în toate fazele coagulării.F V proaccelerina sau globulina acceleratoare se formează în ficat, este o glicoproteină. Ea se găseşte numai în plasma proaspătă dispărând prin coagulare.F VII proconvertina sau cotromboplastina se formează în ficat şi este o glicoproteină de natură globulinică.F VIIIeste factorul antihemofilic A.ElconstituieuncomplexformatdinFVIIIc(componenta coagulantă) şi factorul von Willebrand (F vW) o glicoproteină sintetizată în celulele endote-liale şi megacariocite fiind prezentă în trombocite. Lipsa F VIIIc produce o boală transmisă ereditar denumită hemofilia A ce se caracterizează prin hemoragii prelungite la cele mai mici traumatisme.F IX, factorul antihemofilic B sau componentul tromboplastinic al plasmei se formează în ficat şi este o glicoproteină de natură globulinică. Lipsa lui produce hemofilia B boală cu simptome asemănătoare hemofiliei A.F X sau Stuart-Prower se formează în ficat fiind de natură globulinică. Este un factor im-portant în formarea complexului convertor al protrombinei (protrombinaza) care intervine în transformarea protrombinei în trombină.F XI antecedentul tromboplastinic al plasmei sau factorul antihemofilic Ceste o globulină care este legată de kininogenul cu greutate moleculară mare care are rol în activarea F XI.F XII factorul de contact sau Hageman este de natură globulinică şi se activează prin con-tactul cu suprafeţe străine în prezenţa kalicreinei iniţiind mecanismul intrinsec al coagulării dar şi activarea sistemului fibrinolitic. Participă alături de alţi factori la activarea kalicreinei care va duce la formarea kininelor din kininogeni.F XIII sau factorul stabilizator al fibrinei sau Laki-Lorandesteoglobulinăsintetizatăînficat ce intervine în transformarea fibrinei solubile în forma stabilă insolubilă. Acţionează şi asupra colagenului şi fibronectinei190.calea intrinseca a coagulariiMecanismul intrinseceste declanşat prin expunerea plasmei la suprafeţe străine încărcatenegativ. Aceasta va duce la activarea F XII prin intervenţia kalicreinei. F XIIa în prezenţa kinino-

genuluicugreutatemolecularămareactioneazăasupraFXIpecareîlactivează.FXIaactivează la rându-i F IX. FIXa împreună cu F VIII şi cu factorul 3 plachetar în prezenţa Ca formează complexul activator intrinsec al F X

Calea extrinsecă şi intrinsecă ce duce la formarea trombusului sanguin.Rolul FXa şi a trombinei în procesul coagulăriiCALEA INTRINSECĂ1. Formarea PAC2. Formarea Pi I al căii intrinseci3. Activarea FX, confluienţa majoră şi formarea PROTROMBINAZEI191.calea extrinseca a coagulariiMecanismul extrinsec este iniţiat de tromboplastina tisulară (F III) provenită din ţesuturile distruse ca urmare a leziunilor. Aceasta împreună cu FVIIa prin intervenţia F XIIa, IXa şi Xa în prezenţa Caformează un complex activator extrinsec al F X

CALEA EXTRINSECĂ1. Activarea FVII2. Formarea Pi I al căii extrinseci3. Confluienţa majorăActivarea iniţială a Fc IX de către complexul TF-VIIa compenseazădeficienţele în factori mai precoce ca FXII şi FXIÎnhibiţia ulterioară a TF-VIIa de către TFPI(calea inhibitorie a fc tisular)determină ca activarea susţinută a FX de FIXa şi FVIIIa să fie critice pentruhemostaza normală, plachete şi fosfolipid192.rolul fc EPI in cascada coagularii193.formarea trombineiF Xa împreună cu F V şi cu fosfolipidele eliberate de trombocite şi ţesuturi în prezenţa Ca2+

formează un complex cu acţiune tromboplastinică sau protrombinazică ce va inducetransformarea protrombinei în trombină.Trombina generată pe cale extrinsecă, deşi în cantităţi mici, are rol în iniţierea coagulării. Ea acţionează şi asupra trombocitelor favorizând agregarea şi activarea acestora.Formarea trombinei pe cale intrinsecă, ajutată de factorii plachetari, menţine procesul coagulării prin transformarea unor mari cantităţi de fibrinogen în fibrină.Trombina care este o enzimă proteolitică asemănătoare tripsinei acţionează asupra fibrinogenului ajutând la polimerizarea acestuia în fibre insolubile, proces favorizat de FXIIIa în prezenţa Ca2+

.Formarea trombinei este un moment deosebit de important în procesul coagulării nu numai datorită acţiunii directe asupra fibrinogenului, ci şi datorită activării factorilor V, VIII,XI şi XIII

PROTROMBINA protrombinaza ›TROMBINĂindiferent de origine• Procesul are loc la suprafaţa plachetelor în prezenţa CaCând este legată de trombomodulină, suferă o modificare conformaţională care-i creşte abilitatea de aactiva proteina C.În prezenţa proteinei S libere, proteina C activată inhibă coagularea acţionând asupra FVa şi VIIa.Fără modificare conformaţională trombina poate acţiona asupra fibrinogenului – dop de fibrină.194.formarea fibrineiFormarea filamentelor de fibrină organizate într-o reţea în care sunt prinse şi eritrocitele ajuta la transformarea cheagului alb format din trombocite în cheag roşu, mult mai rezistent, care acţionează ca un adevărat dop hemostatic.Structurarea cheagului prin micşorarea spaţiului dintre filamente şi concentrarea gelu-lui vor duce în aprox 1 oră la diminuarea sa în volum cam cu 15% constituind fenomenul de sinereză. Urmează retracţia cheagului prin care acesta îşi reduce volumul la doar 1/6 din cel iniţial prin expulzia serului devenind mult mai densFibrinoliza are rol şi în reparaţia tisulară, matricea rezultată în urma procesului ajutând la formarea ţesutului conjunctiv, proliferarea fibroblaştilor şi dezvoltarea vaselor sanguine.Activatorii plasminogenului sunt prezenţi în ţesuturi, sânge sau urină.

Activatorul tisular este sintetizat de celulele endoteliale vasculare de unde este eliberat subinfluenţa unor stimuli (anoxie, stază, acidoză, catecolamine, vasopresină, trombina)Activatorul urinar este activat sub acţiunea plasminei sau a kalicreinei.Există şi activatori exogeni cum este streptokinaza produsă de streptococul hemolitic folosită în practica medicală pentru lizarea trombilor vasculari.Inhibitorii fibrinolizei sunt reprezentaţi de substanţele cu acţiune inhibitoare asupra

Are loc în 3 etape:proteolitică, polimerizareşi stabilizare• 1.Sub acţiunea proteolitică a trombinei, fibrinogenul este scindată înfibrinopeptide Aşi B şi monomeri de fibrină• 2. Polimerizarea spontană a monomerilor de fibrină :1-2s• 3.Transformarea fibrinei solubile,dezintegrabilă în fibrină insolubilăsub acţiune fc : FXIII, F3, Ca şi trombină195.timpul trombodinamicDupă coagulare are loc, sub acţiunea trombosteninei plachetare, un proces de retracţie a cheagului. Din cheag este expulzat un lichid gălbui numit ser. Serul este plasma fără fibrinogen şi protrombina ce s-au consumat în procesul de coagulare. Retracţia cheagului durează 2—24 ore. După retracţie, cheagul suferă treptat un proces de topire numi fibrinoliză. Aceasta se datoreşte unei enzime proteolitice, plasmina (fibri-nolizina), activată şi ea în timpul coagulării. Fibrinoliză are drept efect îndepărtarea cheagului şi desobstruarea vasului prin care se poate relua circulaţia. În felul acesta au fost Îndepărtate toate consecinţele lezării vasului Tulburările hemostazei pot apărea în oricare din cei trei timpi. Aceste tulburări se numesc sindroame hemoragipare. Activarea fibrinolizei se produce simultan cu activarea coagulării, prin factori comuni. Astfel, factorii XII şi XI activaţi, stimulează şi activatorii fibrinolizei Procesul de coagulare evoluează mai rapid, iar cel de fibrinoliză mai lentDouă procese : 1) sinereză şi 2)retracţia cheagului, în ambeleprocese se eliberează ser196.controlul coagularii-enumerati factorii, rol• Fluxul sang, contribuie prin ef sale mecanice la fragm. fibrinei careulterior este distrusă.• Sbst. inhibitorii naturale :– EPI (TFPI), inhibitorul căii mediate tisular şi a PiI extrinsec– antitrombinele plasmatice, sunt mai multe dar cunoscute suntAT : I, II, III şi IV197.antitrombinele – rol,enumerareAntitrombina III – legarea ei de heparină îi măreşte capacitateade a se lega şi de a inactiva serinproteazeleAT III• are efect de protecţie a heparinei (F4pl)• rol antitromboplastinic : (-) FIXa,VIIIa, Xa• fcţ ca antifibrinolizinăActivarea antitrombinei IIIHeparina se fixează de lizina din molecula de AT III şi induce modificăriiconformaţionale ale moleculei de AT IIIRestul argininic din molecula de AT III devine mult mai accesibil pentruzona serinică a trombinei.Prin intervenţia heparinei, reacţia AT III cu trombina se accelerează de 1000ori.198.sistemul anticoagulant al proteinei C• Include :• 2 proteine plasmatice : C şi S, se sintetiz.în ficat, dep. devit. K• şi o proteină din membrana cel endot vasc -

trombomodulină• nu se consumă în coagulareActivarea proteinei C la suprafaţa endoteliului vascular.Trombomodulina formează cu trombina un complex care în prezenţa Cascindează proteina C.Proteina C este fixată la rândul său prin porţiunea sa gamacarboxilglutamică(CGL) şi a Ca de o structură a membranei endoteliale

199.explorarea coagularii globale si a etapelorExistă 2 căi de activare independente, sistemul de contact şi sistemulmediat de factorul tisular sau extrinsic.Acestea se întâlnesc în momentul activării FX şi duc la generarea detrombină care transformă fibrinogenul în fibrinăAceste reacţii sunt reglate de antitrombină, care formează complexe cu toateproteazele serice ale coagulării cu excepţia FVII şi de sistemul proteina C-Scare inactivează factorii V şi VIIIEXPLORAREA COAGULĂRIISISTEMUL INTRINSEC - se determină în ansamblu prin determinareaTC sau T de recalcifiere a plasmei (TH), PTT(t. cefalină), APTT,SISTEMUL EXTRINSEC - se utilizează TQAprecierea transf FI - fibrină : prin T de trombinăExpl fazei de precoagul. - T de consum al protromb.La hemofilici acet timp se modifică întrucât formarea protrombineieste defectuasă , în ser rămân cant mari de FI, în schimb TS estenormalTULBURĂRI DE COAGULARE• Hipocoagulabilitate : hemofilia A şi B, dobândite : deficit de vit K,disfuncţi hepatice, autoAc• Hipercoagulabilitate : tromboze asociat cu embolie200. fibrinoliza – definitie, rolFIBRINOLIZA• Pc independent de hemostază, deşi acţiunea sa se desfăşoară în stânsăcorelaţie• Fibrinoliza ——› desfacerea enzimatică a fibrinei în fragmente ce numai sunt capabile să menţină o reţea• Enzima implicată este plasmina• Procesul începe din centrul cheagului, iar la periferie sunt inhibitorifibrinolizei• Din acest proces rezultă repermeabilizarea vasului sg• Rol - menţine permeabilitatea vaselor, tubilor renali- curăţă focarele postinflamatorii- controlează concentraţia plasmatică a factorilor coagulării :distruge fibrina, FV, FVIII, protrombina când este în cantitate crescută.În cantităţi mici reglează concentaţia lor ca şi fracţiunii alecomplmentului, ACTH201.activatorul tisular al plasminogenului tPAActivatorul tisular al plasminogenului (tPA) este eliberat din celuleleendoteliale, intră în cheagul de fibrină şi activează plasminogenul laplasminăOrice cantitate de plasmină liberă este complexată de inhibitorul alfa 2 alplasminei.Fibrina este degradată la fragmente cu masă moleculară mică, produşi dedegradare ai fibrinei (FDPs)202.reglarea fibrinolizeiDupă degradarea fibrinei, plasmina rămasă în circulaţie se combină

rapid cu inhibitorii naturali :• 1. Inhibitorii activatorului plasminogenului– PAI, inhibă tPA, UK.– inhibitori sintetici : EAC, AMCHA• 2. Inhibitorii plasminei– α2 antiplasmina,– α2 macroglobulina– α2 antitripsina, α1 antitripsina, F 8 (antifibrinolizina)203.imunitatea:definitie,clasificare1. condiţie în care organismul, în contact cu un agent patogen (microbian sau de altă natură) nu contractează în mod specific starea patologică (boala) indusă de agentul patogen respectiv;2.totalitatea mecanismelor de aparare impotriva microorganismelor invazive (bacterii, virusuri,paraziti) si a structurilor non-selfIMUNITATEA INNASCUTA NESPECIFICA: structuri si mecanisme cu rol protector (tegumente, mucoase, enzime din secretii exocrine – lizozimul, bactericidina), pH-ul secretiei gastrice, temperatura corpului ce ofera conditii precare de dezvoltare unor microorganisme, presiunea mare a O2 in alveolele pulmonare ce inhiba dezvoltarea germenilor anaerobi, nivelul cortizolemiei ce influenteaza raspunsul inflamator si rezistenta la infectiiIMUNITATEA INNASCUTA SPECIFICA: rezistenta prezenta la nastere unui organism fata de anumiti agenti microbieni care il particularizeaza de alte organisme din aceeasi populatie sau specie, sensibile la actiunea acelor agenti microbieni.Atunci cînd rezistenţa caracterizează toţi membrii unei specii, aceasta nu este o condiţie de imunitate, ci o lipsa de susceptibilitate a speciei, sau lipsă de agresivitate a agentului microbianIMUNITATEA DOBINDITA: condiţia organismului care prezintă o stare de rezistenţă specifică faţă de un anumit agent patogen microbian. Această rezistenţă se poate instala ACTIV, ca IMUNITATE NATURALA, în urma contactului cu diferite microorganisme, sau ARTIFICIALA, în cazul administrării de antigene sub forma VACCINURILOR. IMUNITATEA NATURALA DOBINDITA IN MOD PASIV: este consecutivă pasajului anticorpilor materni la făt.IMUNITATEA DOBINDITA ARTIFICIAL: se poate instala în mod pasiv, în urma administrării de seruri imune sau anticorpi preformaţi.

2.totalitatea mecanismelor de aparare impotriva microorganismelor invazive (bacterii, virusuri,paraziti) si a structurilor non-self204.antigenul-definitie,clasifiare,caracteristiciANTIGENUL: este orice molecula de origine endogenă sau exogenă, recunoscuta de un organism ca non-self, impotriva careia se declanseaza RASPUNS IMUN specific umoral (productie de anticorpi) sau celular (clone de celule specifice efectorii). Definirea unei molecule de antigen implica si capacitatea sa de a interactiona specific cu efectorii raspunsului imun: anticorpi sau celule efectorii.Moleculele cel mai bine recunoscute ca Ag sint proteinele cu masa moleculara relativ mare (Mr > 10000D), dar pot functiona ca Ag si polipeptide de mici dimensiuni si chiar molecule de sinteza cu Mr< 1000D. Pot fi Ag si moleculele polizaharidice, lipidice, acizi nucleici sau moleculele organice de sinteza. Cind in mod accidental sint recunoscute ca Ag si moleculele normale ale propriului organism, se instaleaza autoimunitateaAntigenul: caracter imunogen; imunogenitatea este complementară unei alte calităţi a antigenului, specificitatea: capacitatea antigenului de a reacţiona specific numai cu receptorii antigenici solubili (anticorpi) sau cu receptorii membranari, apăruţi ca urmare a stimulării antigenice. Imunogenele:

antigene caracterizate de imunogenitate şi specificitate. Ele sînt timodependente şi timoindependente.ANTIGENELE COMPLETE TIMODEPENDENTE declanşează fie răspuns imun de tip celular, (RIC), fie răspuns imun de tip umoral (RIU); apariţia răspunsului imun este condiţionată de implicarea LIMFOCITELOR T HELPER (LTH) într-un proces complex de cooperare intercelulară. Majoritatea antigenelor aparţin acestei categorii, fiind de natură proteicăDeterminanţii antigenici imunoreglatori: sînt implicaţi în controlul intensităţii răspunsului imun declanşat; sînt recunoscuţi de limfocitele T helper care amplifica răspunsul imun declanşat (determinanţi antigenici H), sau de limfocitele T supresoare (determinanţi antigenici S), care limitează sau chiar sistează raspunsul imun declanşat. Antigenele sînt caracterizate de imunogenitate, specificitate şi de imunomodulare, proprietate prin care antigenul este implicat in decizia asupra tipului de raspuns imun indus şi a intensităţii acestuia

205.organizarea sistemului imunSistemul imun cuprinde două compartimente:

1.compartimentul central: alcătuit din măduva hematogenă (unde se produc şi maturează limfocitele B şi se produc limfocitele T) şi din timus, sediul maturării limfocitelor T şi

2.compartimentul periferic: reprezentat de ţesutul limfoid capsulat şi necapsulat. Splina şi ganglionii limfatici alcătuiesc ţesutul limfoid capsulat şi reprezintă sediul derulării celei mai mari părţi a răspunsului imun. Ariile timodependente ale organelor limfoide secundare capsulate, populate de limfocite T, sint: paracortexul ganglionar si stratul limfoid periarteriolar intern al splinei. Ariile bursodependente, populate de limfocite B, ale acestor structuri sint: cortexul ganglionar si stratul periarteriolar extern al splinei. Celulele B sint dispuse in aglomerari denumite foliculi. Ţesutul limfoid necapsulat este localizat la nivelul epiteliului digestiv, bronşic şi la nivel cutanat206.celulele prezentatoare de antigen207.limfocitele T: clasificare,activareLIMFOCITELE T reprezintă o clasă celulară foarte heterogenă,în cadrul căreia se descriu patru subclase de limfocite T: helper, citotoxice, supresoare şi contrasupresoare. Această clasificare nu corespunde integral realităţii, ea bazîndu-se pe diferenţierea fenotipică a subclaselor limfocitare. Spre exemplu, nu toate limfocitele T CD4 sînt helper, unele fiind citotoxice sau chiar supresoare, aşa cum nici toate celulele CD8 nu sînt exclusiv citotoxice sau supresoare, unele avînd comportament de tip helper, dovedit prin factorii solubili secretaţi.Limfocitele T: reprezintă 60-80% din totalul limfocitelor periferice şi au o durată de viaţă mare (ani, zeci de ani), ele fiind intens recirculate. Pe suprafaţa lor se disting trei categorii de receptori: 1.receptori pentru recunoaşterea antigenică, şi anume: TCR (T cell receptor); complexul CD3 (CD = clasă de diferenţiere) cu rol în recunoaşterea antigenului sau epitopului prezentat de CPA; CD4 sau CD8 care sînt co-receptoti implicaţi în recunoaşterea moleculelor prezentatoare de antigen MHC;2.receptori cu rol accesor în activarea limfocitelor T: CD28, CD45, CD25;3.receptori cu rol în adeziunea intercelulară: CD2, CD11/CD18

Limfocitele T recunosc antigenul după structura primară a determinantului antigenic, spre deosebire de limfocitele B şi imunoglobuline, care recunosc antigenele după structura lor spaţială. Ele recunosc numai antigenele expuse asociat de moleculele MHC pe suprafaţa CPAActivarea limfocitelor T: este realizată numai de antigenele T dependente, în cadrul unui proces ce necesită în mod obligatoriu participarea CPA. Cooperarea dintre CPA şi limfocit este de tip bidirecţional, ambele celule activîndu-se reciproc. Activarea limfocitului T de către CPA este anterogradă, ea derulîndu-se în sensul prezentării antigenului. Activarea limfocitului este realizată prin intermediul unor semnale activatoare transmise spre citoplasmă. Drept urmare, au loc activarea metabolica, expansiunea clonala precum si producerea de IL (LTH) sau de mediatori implicate in distrugerea imunogenilor (LTC).208.limfocitele B: distributie,rol in raspuns imunLIMFOCITELE B reprezintă 15-20% din totalul limfocitelor periferice. Ele sînt puţin recirculate şi au durată scurtă de viaţă. Majoritatea sînt distribuite în cortexul ganglionilor limfatici şi în pulpa albă a splinei, unde alcătuiesc foliculii limfoizi. Pe suprafaţa membranei limfocitelor B există aceleaşi categorii de receptori, ca şi în cazul limfocitelor T: receptori pentru recunoaşterea antigenului BCR (B cell receptor), receptori cu rol accesor în activarea metabolică a limfocitelor B, (CD45 şi CD25) şi receptori de adeziune intercelulară. Limfocitele B recunosc antigenele solubile după structura spaţială a determinanţilor antigenici; nu necesită prezenţa şi implicarea CPA în declanşarea răspunsului imun; după stimularea antigenică, limfocitele B parcurg etapele ciclului celular în mod asemanător cu limfocitele T, devenind limfoblaşti B, a căror principală caracteristică este prezenţa unui mare număr de molecule MHCII pe suprafaţa membranei celulare, fapt ce le conferă posibilitatea de a funcţiona ca CPA;celulele rezultate în urma diviziunilor celulare devin limfocite B efective, adică plasmocite, cu directă implicare în derularea şi finalizarea răspunsului imun prin sinteza de imunoglobuline; o mică parte dintre ele trec în rezervă ca limfocite B cu memorie, în anumite sectoare din organele limfoide secundareLIMFOCITELE B pot juca rolul de CPA, datorită prezenţei pe membrana lor a receptorilor de captare a antigenelor (CR, FcγR si BCR) şi a moleculelor MHCII, prin care pot prezenta celulelor T diversele antigene. Caracteristică limfocitelor B este capacitatea lor de a capta antigenele solubile şi nu pe cele de tip corpuscular.209.Raspuns imun umoralRASPUNSUL IMUN UMORAL (RIU)este declanşat de antigenele T-dependente;necesită cooperarea a trei categorii celulare: CPA, limfocitele T helper şi T supresoare, (cu rol imunoregulator) şi limfocitele B efectorii. parcurge două etape, prima cu efect activator, derulată dinspre CPA spre limfocitele B, care activate devin plasmocite producătoare de anticorpi şi a doua etapă cu efect inhibitor sau de control, care limitează răspunsul imun eficient la minimul necesar;cea de a doua etapă este realizată prin intermediul unor subclase de imunoglobuline şi prin activarea limfocitelor T supresoare care limitează participarea limfocitelor B şi T la RIU; Menţinerea unui echilibru stabil între cele două etape ale RIU reprezintă cheia homeostaziei RIU.Secvenţial, derularea RIU parcurge următorul model: antigenul declanşator este preluat de CPA (macrofage sau celule dendritice); transportat în ariile timodependente ale organelor limfoide, este prezentat limfocitelor T helper (TH), care se activează şi devin limfoblaşti TH; aceştia migrează în alte domenii ale organelor limfoide, unde urmează să întîlnească limfocitele B cu care cooperează; simultan antigenul este transportat pe cale limfatică în zonele bursodependente ale organelor limfoide, unde este recunoscut de limfocitele B antigen specifice, care vor fi activate, tranformîndu-se în limfoblaşti B ce migrează treptat, venind în contact cu limfoblaştii TH, cu care cooperează

(direct, datorită numeroaselor molecule MHCII de pe suprafaţa limfoblaştilor B sau indirect, prin intermediul IL2 şi IL4, eliberate de limfoblastul TH activate); in urma acestei cooperări, limfoblastul B este complet activat, el devenind plasmocit producător de anticorpi specifici eliberaţi în circulaţieRASPUNSUL IMUN: implică în mod absolut necesar stimularea şi proliferarea limfocitelor antigen-specifice şi sinteza unor molecule de recunoaştere a antigenului, reprezentate de anticorpi şi/sau receptori membranari. O substanţă este antigenică dacă ea declanşează un răspuns imun şi reacţionează specific cu anticorpii sau receptorii membranari apăruţi în timpul răspunsului imunRăspunsul imun se derulează în trei secvenţe: 1.Selecţia clonală este etapa în care sînt selectate de către antigen doar acele limfocite capabile să recunoasca antigenul, denumite limfocite antigen-specifice. O clonă limfocitară este o populaţie de limfocite capabilă să recunoasca un singur tip de antigen, datorită prezenţei pe suprafaţa membranei celulare a unui singur tip de receptor pentru antigen. 2.Activarea clonală: activarea metabolismului intermediar al limfocitelor selectate3.Expansiunea clonală: proliferarea celulelor selectate şi activate metabolic; consecinţă: creşterea numărului limfocitelor din clona stimulată de antigen210.imunoglobulinele-clasificare,caracteristicisînt glicoproteine identificate în plasmă, lichidele interstiţiale şi secreţiile organismului, care au proprietăţi de anticorpi, ele combinîndu-se specific cu antigenele inductoare de răspuns imun;structural, imunoglobulinele (Ig) sînt alcătuite din două perechi de lanţuri, unele cu greutate moleculară mare Ambele tipuri de lanţuri au secvenţe variabile, notate cu VH şi VL şi părţi constante, notate cu CH şi CL. Secvenţele variabile VH şi VL formează împreuna situsul de recunoaştere a antigenului, cu care acesta stabileşte legături, denumit paratop. O moleculă de Ig conţine două situsuri de legare a antigenului identice, capabile să recunoască o unică structură antigenică, prin urmare anticorpii sînt structuri monospecifice. Secvenţele constante ale Ig sînt responsabile de celelalte funcţii ale acestora: activarea complementului pe calea clasică; ataşarea la suprafaţa unor celule;traversarea barierei feto-placentareMolecula de Ig are o variabilitate izotipică, allotipica şi idiotipică. variabilitatea izotipică diferentiaza membrii apartinind unor specii diferite;cea allotipică se datorează diferenţelor genetice intraspecie; variabilitatea idiotipică se datorează prezenţei anumitor secvenţe de aminoacizi din regiunea variabilă a moleculei de Ig, ce determină capacitatea de legare a antigenului. Variabilitatea idiotipică se corelează cu cea a situsului de legare a antigenului.Zona variabila din structura Ig, (denumita si idiotip) implicata in legarea antigenului (Fab) poate functiona concomitent si drept determinant antigenic. Acesti determinanti antigenici imunoglobulinici, aparuti in cantitate mare in timpul RIU determina la rindul lor aparitia de Ig anti-idiotip. Acest proces se deruleaza in 3-5 valuri succesive, astfel realizindu-se o retea idiotip-antiidiotip, implicata in stimularea sau inhibarea RIUImunoglobulinele se împart în 5 clase (izotipuri), în funcţie de particularităţile secvenţelor constante ale lanţurilor grele (CH), care sînt de tip γ, μ,α,δ, şi ε.IgG se regăsesc în concentraţiile cele mai mari, ele reprezentînd 75% din totalul Ig circulante.Există mai multe subclase de IgG, în funcţie de numărul de punţi disulfurice dintre lanţurile H: IgG1, IgG2, IgG3 şi IgG4. Funcţional, molecula de IgG conţine două zone distincte: porţiunea Fab, care este situsul combinativ al moleculei de IgG şi este implicată strict în recunoaşterea antigenică şi porţiunea Fc, denumit fragment constant sau cristalizabil, responsabil de acţiunile biologice ale moleculei. IgG1 reprezintă subclasa dominantă a IgG. Au rol important în activarea complementului pe calea clasică, în realizarea imunităţii pasive a nou-născutului. IgG2 este un slab activator al complementului

IgG3 este cel mai puternic activator al complementului pe calea clasică, iar IgG4 nu este activator de complement. IgG sînt implicaţi în geneza RIU secundar, ce apare începînd cu al doilea contact cu antigenul declanşatorIgM au o durată de viaţă mai scurtă, de 10 zile. Ele sînt alcătuite din cinci structuri asemanătoare celei aparţinînd moleculei de IgG, fiind, deci, un pentamer. Ele sînt implicate în RIU primar, declanşat la primul contact cu antigenul şi sînt cele mai active imunoglobuline în activarea complementului pe calea clasică. Au acţiune aglutinantă asupra bacteriilor şi virusurilor.

IgE:prezentă în ser în cantităţi foarte mici;implicată în declanşarea reacţiilor de hipersensibilitate imediată

IgA se găseşte în ser sub formă de monomeri, sau este secretată la nivelul mucoaselor sau în lapte sub formă de dimeri. Au fost identificate două subtipuri de IgA, ce diferă prin structura lanţurilor α (α1 şi α2).IgD este prezentă în ser cantită in cantităţi foarte mici. Ea apare frecvent asociată cu IgM, îndeplinind funcţia de receptor pentru antigen211.sistemul complementSistemul complement: este un complex de proteine serice cu activitate enzimatică, citolitică şi reglatoare care prin activare produc chemotaxie, opsonizare şi citoliză a agenţilor patogeni. Complementul este alcătuit din 25-30 de enzime ce sînt activate în cascadă, rolurile jucate de acest sistem în cadrul RIU fiind cel de a finaliza acţiunea anticorpilor asupra antigenelor şi cel de a realiza recunoaşterea nespecifică a structurilor nonself, aceste roluri putînd fi îndeplinite fie separat, fie complementar.Ỉn mediile lichidiene, fiecare factor al complementului se găseşte sub formă inactivăUn factor al complementului odată activat, va avea drept substrat un alt factor în formă inactivă, pe care îl va activa, Conversia enzimatică a fiecărui factor inactiv în forma sa activă este un proces de proteoliză limitată, în urma căruia rezultă două fragmente: un fragment mic, notat cu “a” şi unul mare, notat cu “b”, acesta din urmă putînd funcţiona în cadrul cascadei de activare a complementului ca enzimă, sau cofactor (fixator pe membrana celulară a unui alt factor). Factorii complementului sînt notaţi de la C1 la C9.Activarea complementului se face pe mai multe căi. Iniţial au fost descrise calea clasică şi cea alternă de activare, care sînt distincte dar au o secvenţă finală comună. Evenimentul central al cascadei complementului este constituit de conversia factorului inactiv C3 în forma activă C3b, sub acţiunea C3-convertazelor. Calea clasică de activare este declanşată episodic de prezenţa complexelor imune ataşate membranelor celulare şi reprezintă o achiziţie filogenetică de dată mai recentăA treia cale de activare a complementului (MBL pathway – mannose binding lectin pathway) a fost recent descoperită. MBL este o proteină plasmatică din familia collectinelor, ce funcţionează ca o lectină, fiind singura aptă să activeze complementul. Agenţii patogeni capabili de a se lega de MBL sînt Salmonella, Neisseria, Candida albicans. Reacţiile complementului se derulează numai pe suprafaţa membranelor ţintă şi nu pe cele self, aceastea fiind protejate anticomplement prin trei categorii de receptori 212.RICRăspunsul imun celular (RIC) este implicat în trei condiţii patologice majore: eliminarea celulelor infectate cu microorganisme cu habitat sau dezvoltare intracelulară (micobacterii, virusuri, legionella, brucela), supravegherea şi apărarea antitumorală şi rejetul grefelor de ţesuturi sau organe. Prin urmare, RIC joacă un rol esenţial în recunoaşterea şi îndepărtarea prin distrugere a două categorii celulare: celulele proprii sau self devenite antigenice (prin infectare sau degenerare malignă) şi celulele străine, nonself, provenite prin transplant de ţesuturi sau organe. Pentru realizarea acestor funcţii, este necesară participarea a trei tipuri de limfocite efectoare: limfocitele T citotoxice (LTC), celulele natural killer (NK) şi celulele killer (K). Aceste tipuri celulare

recunosc celulele ţintă prin mecanisme diferite, dar le distrug prin mecanism asemănător, de citotoxicitate extracelularăLimfocitele T citotoxice exprimă pe suprafaţa lor cele trei categorii de receptori: cei de recunoaştere antigenică, TCR, care stabilesc conexiuni atît cu antigenul expus, cît şi cu molecula prezentatoare a acestuia, MHCI sau MHCII; din această categorie fac parte receptorii CD3 şi CD8. A doua categorie de receptori e reprezentată de cei cu rol accesor în activarea LTC, (CD25, CD28 şi CD45). Cea de a treia categorie e reprezentată de receptorii de adeziune intercelulară, reprezentată de CD2. Ỉn funcţie de anumite particularităţi fenotipice şi funcţionale, LTC se împart în două categorii: LTC CD8+,care reprezintă peste 90% din totalul acestora şi au rol distructiv şi LTC CD4+, care reprezintă sub 10% din totalul LTC şi îndeplinesc rol preponderent imunoreglator, intervenind în maturaţia limfocitelor THp care devin LTH1.La baza derulării RIC stă participarea celulelor T cu memorie, deşi nu toate limfocitele ce se regăsesc în sîngele periferic aparţin acestei categorii. Astfel, există limfocite T naive, inocente, fără nici un contact anterior cu antigenul pentru care au fost programate genetic şi limfocite T cu memorie, ce au avut contacte repetate cu antigenul pentru care au fost programate. Cele două categorii de limfocite T se diferenţiază fenotipic, parcurg căi diferite şi au distribuţii (homing-uri) diferite la nivelul organelor limfoide secundarePrima etapă a RIC este cea de inducţie, iniţiată în focarul antigenic, dar derulată mai ales intraganglionar. La finele acestei etape, are loc apariţia celulelor T cu memorie şi creşterea expresiei receptorilor de adeziune intercelulară la nivelul celulelor din acest focar. Această primă etapă este iniţiată de pătrunderea intratisulară a antigenului, care este captat imunologic nespecific de CPA, în special de macrofagele rezidente la acest nivel. O parte dintre macrofagele implicate în acest proces rămîn la nivel intratisular, participînd la declanşarea unui proces inflamator. O altă parte dintre macrofage migrează pe calea limfaticelor aferente şi transportă intraganglionar antigenul captat la nivel tisular.Cea de a doua etapă a RIC se derulează intratisular şi implică aderarea limfocitelor T cu memorie la endoteliul vascular, traversarea prin diapedeză a capilarului şi cooperarea la nivelul focarului antigenic cu macrofagele rămase intratisular. Rezultatul final al acestei etape este distrugerea completă şi îndepărtarea antigenului declanşator.Celulele implicate în aceată etapă sînt: macrofagele, limfocitele TH1, limfocitele TC CD8+ şi limfocitele TC CD4+.