Fisiopatologia della

Termoregolazione

Sono detti omeotermi gli esseri viventi (mammiferi e uccelli) capaci

di mantenere costante la loro temperatura corporea.

La temperatura corporea fisiologica è geneticamente determinata.

Nell’uomo:

Temperatura 37°C

Minime oscillazioni nelle 24 h

Nella donna in età feconda variazioni della temperatura corporea

in relazione al ciclo mestruale:

• Abbassamento di circa 0.5°C nel periodo preovulatorio

• Innalzamento di circa 0.5°C con l’ovulazione

• Tale aumento permane fino alla comparsa del flusso

mestruale

Termoregolazione

Il meccanismo della termoregolazione consente l’omeostasi

della temperatura corporea attraverso un corretto bilancio tra:

Termogenesi (produzione di calore)

Termodispersione (dissipazione del calore)

La termoregolazione è controllata dai centri termoregolatori

ipotalamici cui pervengono:

Segnali locali - temperatura del sangue circolante nel

distretto ipotalamico

Segnali periferici – temperatura dei distretti periferici

rilevata da termocettori superficiali e profondi che sono

connessi al SNC.

Termogenesi

L’organismo può produrre calore attraverso l’attività metabolica

di tutte le sue cellule.

L’energia chimica degli alimenti (particolarmente carboidrati e

lipidi) è immagazzinata in molecole di ATP ad alto contenuto

energetico.

Le ATPasi (attivate da Ca2+, Na+, K+) trasformano l’ATP in

ADP+Pi.

La produzione di calore è il risultato di

Processi involontari – principalmente l’azione sul

metabolismo di alcuni ormoni (tiroidei, adrenalina,

glicocorticoidi).

Processi volontari – la contrazione muscolare.

Metabolismo Basale

Il Metabolismo basale corrisponde al calore (espressione del

metabolismo energetico) prodotto da un soggetto a digiuno, in

condizione di riposo ed in ambiente termicamente neutro.

Unità di misura è la caloria (c) – calore necessario per

aumentare di 1°C la temperatura di 1gr di acqua (da 14.5 a

15.5 °C).

Il fabbisogno giornaliero è di circa 1400-1800 c.

Per una misura indiretta del metabolismo basale si determina il

quoziente respiratorio (Q.R.)

Volume CO2/ Volume O2

Termodispersione

Il calore in eccesso è dissipato attraverso diverse vie.

La cute è certamente la via più efficiente

Per l’estensione della superficie di scambio

Per la vasodilatazione periferica

Per la costante evaporazione del sudore (perspiratio insensibilis)

Il calore è inoltre dissipato

Con la respirazione

Con l’emissione di feci ed urina

Con l’introduzione di cibi e bevande fredde

Gli scambi di calore possono avvenire essenzialmente per

Conduzione

Convezione

Irraggiamento

Evaporazione

Centri Termoregolatori

Sono localizzati nella regione preottica dell’ipotalamo e costituiti da neuroni

sensibili alle variazioni di temperatura rispetto alla temperatura di

riferimento (nell’uomo 37°C).

Neuroni W (sensibili a segnali termici al di sopra e al di sotto dei 37°C)

Neuroni I (insensibili agli stimoli termici)

Neuroni w (effettori della termodispersione)

Neuroni c (effettori della termogenesi)

Il modello proposto da Hammel nel 1965 definisce la termoregolazione

come bilancio di stimoli eccitatori ed inibitori sui centri termoregolatori e che

determinano una risposta

Termodispersiva (segnali termici > 37°C)

Termoconservativa (segnali termici < 37°C)

Ipertermie e Ipotermie non febbrili

Sono così denominate le condizioni di aumento o diminuzione della

temperatura corporea rispetto al valore di riferimento.

Possono essere di origine

Esogena

Endogena

Ipertermia di origine endocrina

Nell’ipertiroidismo, l’aumento dei livelli di orm. tiroidei induce:

Aumento della sintesi delle ATPasi (aumenta l’espressione

genica)

Stimola il rilascio di cationi

Stimola la lipolisi

Ipertermia maligna

L'ipertermia maligna (IM) è una malattia genetica dei muscoli scheletrici caratterizzata da

una risposta ipermetabolica a potenti gas anestetici volatili (alotano, sevoflurano,

desflurano e succinilcolina).

Raramente si manifesta dopo stress fisici secondari ad un eccessivo esercizio oppure al

calore.

E’ una malattia autosomica dominante (frequenza 1:3000) con crisi ipertermiche

improvvise (anche > 46°C) nei soggetti affetti.

Le modificazioni patofisiologiche della IM sono dovute a un aumento non controllato del

calcio mioplasmico, che innesca processi biochimici legati all'attivazione muscolare. A

seguito della deplezione di ATP viene compromessa l'integrità della membrana

muscolare, che produce iperkalemia e rabdomiolisi.

Geneticamente eterogenea, l’ipertermia maligna è principalmente dovuta a mutazioni del

gene RYR1 (19q13.1) che codifica il recettore della rianodina, proteina trasmembrana

che regola l’omeostasi del calcio.

La febbre

Distinta dalle altre forme di ipertermia per il peculiare meccanismopatogenetico.

Un’alterazione funzionale e reversibile dei neuroni dei centritermoregolatori

Il decorso prevede:

Fase del rialzo termico (sensazione di freddo, brividi, pallore evasocostrizione)

Fase del fastigio (la temperatura si stabilizza su valori superiori a quellodi riferimento)

Fase della defervescenza (sensazione di caldo, sudorazione,abbassamento della temperatura)

Nella febbre si possono riconoscere andamenti caratteristi dellatemperatura:

F. continua (rialzo costante nel periodo del fastigio)

F. remittente (oscillazioni superiori ad 1°C nel periodo del fastigio,senza defervescenza)

F. intermittente (periodi di ipertermia si alternano a periodi di apiressia)

Fisiopatologia generale endocrina

Gli ormoni sono storicamente indicati come sostanze prodotte da ghiandoleprive di dotti escretori (endocrine) e versati nel sangue che li veicola agliorgani bersaglio su cui esercitano la loro azione.

Il meccanismo di azione degli ormoni è in realtà comune ad un numerocrescente di molecole prodotte da cellule e tessuti diversi (nonnecessariamente endocrini)

Neurotrasmettitori

Citochine

I meccanismi di trasmissione del segnale possono essere molteplici

Autocrino

Paracrino

Endocrino

Intracrino

Neurocrino

Neuromodulatore

Tutti sono espressione della necessità di comunicazione tra le cellule checoncorrono a costituire un organismo pluricellulare complesso.

Le molecole ormonali

In base alla loro natura chimica si distinguono:

Ormoni di natura proteica (o. crescita, insulina, glucagone) e peptidica

(ipotalamici, ipofisari, ecc.)

Ormoni steroidei (glicocorticoidi, mineralcorticoidi, gonadici)

Ormoni derivati da aminoacidi (tiroidei, adrenalina e noradrenalina)

L’Endocrinologia è la disciplina che studia la biosintesi, secrezione,

trasporto e azione degli ormoni in condizioni fisiologiche ed in presenza di

alterazioni patologiche.

Moltissimi sono gli ormoni prodotti e le funzioni da essi regolate.

Meccanismo di azione ormonale

Il meccanismo di azione degliormoni può essere schematizzatoin una serie di eventi successivi:

Biosintesi dell’ormone

Secrezione

Trasporto

Interazione dell’ormone conspecifici recettori dellecellule bersaglio

Azione (innesco dellarisposta da parte dellacellula con meccanismi dimodulazionedell’espressione genica)

Effetto (con modificazioniindotte dall’azionedell’ormone che investonol’intero organismo).

Biosintesi degli ormoni (1)

Biosintesi degli ormoni (2)

Secrezione e Trasporto

Esocitosi (o. peptidici)

Diffusione (o. steroidei)

Ritmo circadiano

O. Idrosolubili – veicolati come soluti nel plasma

O. Liposolubili- veicolati da proteine plasmatiche (albumina,

altre proteine plasmatiche)

Trasduzione del segnale

La trasduzione del segnale ormonale è operatada specifici recettori, talora presenti sullasuperficie delle cellule bersaglio.

I recettori sono molecole proteiche complessecaratterizzate da:

Elevata specificità per l’ormone (capacità dilegame)

Elevata affinità per l’ormone (forza dilegame)

Il processo di trasduzione del segnale è unprocesso complesso che vede coinvolti:

Molteplici mediatori citoplasmatici attivatisecondo un modello di eventi a cascata

Fenomeni di fosforilazione edefosforilazione delle proteine coinvolte chemodulano il processo di trasduzione

Attivazione dell’ espressione di geniormono-responsivi mediata da specificifattori trascrizionali attivati dalla trasduzionedel segnale ormonale.

Recettori per gli ormoni proteici (1)

Recettori per gli ormoni liposolubili

(steroidei e tiroidei)

Ipotalamo e Ipofisi

Controllo ipotalamo-ipofisario

Ipotalamo e ipofisi hanno un

ruolo centrale nel

complesso meccanismo di

regolazione del sistema

endocrino.

Ipofisi anteriore (Adenoipofisi)

Ipofunzioni endocrine (1)

La ridotta produzione di ormone/i da parte di una ghiandola può esseredistinta in:

Ipofunzione primaria – alterazione che coinvolge il parenchimaghiandolare

Ipofunzione secondaria – conseguente ad un difetto nella stimolazione

Le ipofunzioni primarie possono dipendere da:

Agenesia o malformazione

Processi distruttivi a carico del parenchima ghiandolare

• Infezioni

• Neoplasie

• Malattie autoimmuni

• Difetti circolatori (ischemie, fenomeni emorragici)

Alterazioni genetiche (mutazioni inattivanti di geni che codificano perorm. Proteici o enzimi coinvolti nella sintesi di orm. Steroidei)

Deficienze alimentari

Ipofunzioni endocrine (2)

Le ipofunzioni secondarie sono il risultato di una alterazione

dei meccanismi che regolano la produzione dell’ormone da

parte di una ghiandola.

E’ una situazione tipica delle ghiandole la cui attività è

controllata dall’ asse ipotalamo-ipofisario:

L’assente o ridotta produzione di un dato fattore di rilascio

ipotalamico o ormone ipofisario può avere come effetto la

ridotta produzione di ormone da parte della ghiandola

bersaglio

Ipofunzioni endocrine (3)

Ipofunzioni secondarie possono essere il risultato di:

Difetti recettoriali

Difetti post-recettoriali

Le alterazioni a carico dei recettori sono quasi sempre

dovute a mutazioni.

Nanismo di Laron – epatociti deficienti del

recettore per il GH non producono la

somatomedina (IGF-1).

Sindrome di femminilizzazione testicolare –

Individui geneticamente maschi non esprimono il

recettore per gli androgeni

In alcuni casi l’alterazione che determina l’ipofunzione

(difetto post-recettoriale) può essere a carico di uno

qualsiasi degli intermedi coinvolti nella trasduzione del

segnale.

Iperfunzioni endocrine

L’eccessiva produzione di ormone/i da parte di una ghiandola può

essere distinta in:

Iperfunzione primaria

• Iperproduzione eutopica – adenoma ghiandolare

• Iperproduzione ectopica – neoplasia capaci di produrre

ormoni (sindromi endocrine paraneoplastiche)

Iperfunzione secondaria – conseguente ad un eccesso nella

stimolazione

• Adenomi ipofisari

• Malattie autoimmuni – Ipertiroidismo su base autoimmune

(morbo di Basedow-Graves)