ANATOMÍA PATOLÓGICA

La EA se caracteriza a simple vista por una afectación cortical con respeto de estructuras subcorticales. Se observa una disminución de la transparencia y fibrosis de las leptomeninges, con grandes lagunas subaracnoideas por los espacios dejados entre los surcos cerebrales. Al retirar las meninges se muestra un cerebro pálido con disminución del peso (aproximadamente 800 g contra 1,300 a 1,700 g en el adultonormal) con atrofia global, bilateral y simétrica de ambos hemisferios,con circunvoluciones atrofiadas y surcos aumentados que en ocasiones dejan ver la profundidad de los valles, con mayor afectación fronto temporo parietal (áreas de asociación) y con respetorelativo de áreas sensoriomotoras primarias y lóbulo paracentral. La región más comprometida es la cara mesial del lóbulo temporal que muestra signos de esclerosis. Se observa un aumento del volumen de los ventrículos. Aunque no definen la enfermedad, usualmente existen cambios en la sustancia blanca subcortical tanto en forma de leucoaraiosis como de pequeños infartos.

FISIOPATOLOGÍA

DEFINICIÓN

Es una demencia progresiva y degenerativa del cerebro, que provoca una alteración de las funciones intelectuales. Es el tipo de demencia más frecuente ya que representa un 50-75% de los casos de demencia. Esta demencia presenta las siguientes características

La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la degeneración progresiva y específica de las neuronas de la corteza cerebral y de algunas estructuras subcorticales dando lugar al deterioro funcional

• Es ADQUIRIDA, es decir, existe una disminución de

las capacidades intelectuales respecto al estado previo.

• Es GLOBAL, lo que significa que presenta déficits

cognitivos múltiples que son indicadores de afectación difusa en el cerebro. Denota cambios psicológicos y de comportamiento.

• INCAPACITA, ya que da lugar a una alteración de las

capacidades sociales y laborales. • Es un SINDROME, puesto que son un conjunto de

síntomas que se prolongan en el tiempo

del cerebro que está determinado por la acción de tres procesos principales

• Formación de las placas seniles (los depósitos extracelulares del

péptido ß-amiloide) y de ovillos neurofibrilares (causadas por fosforilación de la proteína Tau) que constituyen las lesiones específicas de la enfermedad de Alzheimer.

• Alteración en la producción de neurotrasmisores; hipofunción

colinérgica e hiperfunción glutaminérgica. • Apoptosis (muerte celular programada) de neuronas. Pérdida de

neuronas.

http://www.ugr.es/~cts131/esp/guias/GUIA_ALZHEIMER.pdf

Actualmente existen dos teorías que tratan de explicar los déficitcognitivos de la EA: Teoría de desconexión cortical y Teoría

colinérgica.

TEORÍA DE DESCONEXIÓN CORTICAL

La degeneración neurofibrilar en la corteza entorrinal, portal cortical del hipocampo (HC), se distribuyen en las cortezas II (que junto a la capa III forman la vía perforante hacia el HC) y IV (que recibe la eferencia desde el HC) de manera que el HC queda aislado de la neocorteza. Esto se une al déficit de glutamato y otros neuropéptidos (neuropéptido Y, oxitocina, vasopresina y somatostatina) en las cortezas de asociación (desconexión córtico-cortical) que correlacionacon la afasia, la apraxia y la agnosia, así como con los trastornos visuoespaciales y ejecutivos.

TEORÍA COLINÉRGICA

En estados avanzados se observa una disminución de más de 90% dela actividad de la acetilcolinesterasa lo que identifica un compromiso dramático del sistema colinérgico en esta enfermedad. Esto ocasiona el deterioro amnésico inicial y progresivo. La degeneración selectiva del núcleo basal de Meynert (principal referencia colinérgica hacia neocortex) y de los núcleos septal y de la banda diagonal de broca (referencia colinérgica subcortical, en especial hacia el HC) provocan un déficit progresivo de la memoria anterógrada. Existen evidencias de cambios tempranos en el flujo cerebral regional, lo que pudiera relacionarse con la degeneración en la población colinérgica que tieneun efecto regulador. Esto se conoce como teoría colinérgico-vascular. Por otro lado los desequilibrios de otras vías neuroquímicas explican mejor los síntomas no cognitivos. Como se mencionó existe una afectación de los núcleos superiores del rafe, el núcleo cerúleo y una conservación relativa de la sustancia negra.

• Déficit de serotonina: Se relaciona con los síntomas depresivos así como con obsesión, compulsión y agresividad. Esto se observa tanto en EA como en personas normales.

• Déficit de noradrenalina Se observa también asociada a la depresión y a la agitación psicomotora. Con este neurotransmisor ocurre algo singular pues a pesar de existir una depoblación del núcleo cerúleo (donde se observan Cuerpos de Lewy), existe una hiperactividad noradrenérgica cortical, lo cual se atribuye a un aumento de la sensibilidad cortical y a la producción de noradrenalina (NA) en corteza. El aumento de la sensibilidad se observa tanto en la corteza prefrontal como en el HC. Sin embargo, el aumento de la concentración de NA sólo se encuentra en el cortex prefrontal. En los casos de depresión existe disminución de NA, mientras que en aquellos con agitación existe un aumento de ésta.

• Déficit de acetilcolina Como ya fue descrito, se asocia al deterioro cognitivo, especialmente con los problemas de memoria. Sin embargo, se postula que para que se desarrolle la depresión debe existir indemnidad o niveles de acetilcolina cercanos a la normalidad. Esto sólo ocurre en los estadios iniciales.

• Conservación relativa de dopamina Este hecho provoca un desequilibrio colina/dopamina con el aumento relativo de esta última observándose alucinaciones, trastornos del sueño y psicosis. En un 30% existe un déficit de dopamina con la aparición de un síndrome parkinsoniano. Sin embargo la preservación de la postura y la marcha hasta

estadios avanzados es una característica de las demencias corticales por lo que los pacientes deambulan sin fin.http://www.medigraphic.com/pdfs/revmexneu/rmn-2008/rmn083f.pdf

ETIOPATOGENIA

La atención se ha centrado en las lesiones típicas y en sus componentes primarios: el péptido BA de las PS (hipótesis de cascadaamiloide) y la proteína tau de los ONF (hipótesis de fosforilación Tau).

METABOLISMO BETA AMILOIDE. El péptido BA constituye un pequeño fragmento de una proteína transmembranal de función desconocida (posiblemente participe en la transducción de señales) llamada proteína precursora amiloide (APP) que se sintetiza en el cromosoma 21. Dicha proteína se encuentra en las membranas citoplasmáticas, endosomal y del sistema de Golgi tanto del sistema nervioso como de las células sanguíneas. Ciertas isoformas del APP tienen un dominio inhibidor de la proteasa de Kunitz reguladora de la cascada de la coagulación. En los sujetos normales el péptido BA es fragmentado por una proteína secretasa alfa que la divide en dos segmentos formando la nexina II con acción moduladora de la coagulación y el péptido BA de 16 aminoácidos altamente soluble. Este péptido BA se une a la alfa 2 macroglobulina que señaliza a las proteínas que serán degradadas formando un complejo BA-A2M al que se une una proteasa. El producto de estas interacciones es reintroducido a la célula nerviosa primero adhiriéndose a éstas a través de la A2M por el receptor de membrana que es común a la LDL y a la APOE.

Existe una vía alternativa que consiste en el desprendimiento completo del péptido BA de 40 a 42 aminoácidos. Esto ocurre por la acción de las beta (escisión 1) y las gamma secretasas (escisión 40-42). Las gamma secretasas están compuesta por cuatro segmentos: presenilina, nicastrina, PEN-2 y APH-1, siendo la presenilina su sitio activo. La acumulación de fragmentos BA 1-42, insoluble en el intersticio sufre varias transformaciones. La primera es la pérdida de la conformación helicoidal (alfa hélice) para pasar a la unión de variospéptidos (el centro del núcleo está formado por AB 42 al que luego se adiciona el AB 40) en conformación de hoja plegada, de difícil degradación. Estos complejos alcanzan mayor estabilidad por la asociación con varias proteínas, entre ellas las SAP (Serum Amyloid Component) muyestables y sólo degradables en el hígado y que acompañan a los depósitos amiloides de cualquier origen. La presencia de estos cuerpos provocan la activación del sistema inmune, en especial de la

microglias, que perpetúan la lesión por seudo inflamación y liberaciónde radicales libres.

METABOLISMO NEUROFIBRILAR Los ONF están compuestos principalmente por filamentos helicoidalespareados formados por proteínas Tau hiperfosforiladas. También estánformados por otras proteínas como la MAP2 (predomina en dendritas),la ubiquitina, y los péptidos BA (lo que apoya la teoría de la amiloidogénesis como lesión primaria). Las proteínas Tau (predominanen los axones) forman el grupo de las MAP (Microtubule Associated Protein) que interactúan con los microtúbulos durante los movimientos y el transporte celular ensamblando o desarmando los microtúbulos (acciones llamadas de rescate y catástrofe respectivamente) en dependencia de si existe elongación o acortamiento de las prolongaciones, en especial en los axones. La hiperfosforilación de estas proteínas provoca su precipitación y auto agregación formando, en el caso de la EA, filamentos helicoidales pareados que entorpecen el transporte axonal con neurodegeneraciónpor posible apoptosis. Los compuestos neurofibrilares son tan insolubles y difíciles de proteilizar que aun después de la muerte neuronal, permanecen como el vestigio o el esqueleto de aquella. Un problema complejo es la determinación de cuál es la lesión primaria yla relación entre ambas. Existen algunos hechos que sugieren que lo primario es la acumulación BA. Por ejemplo, la acumulación BA precede a la presencia de ONF. También se han logrado ratones K.O que producen acumulación BA con todas las características de estas lesiones sin degeneración neurofibrilar. Dichos ratones presentan un déficit cognitivo superponible a la EA humana. Por otro lado, la demostración de la proteína Tau como base de degeneraciones que cursan con demencia (ALS + Alzheimer + Parkinson asociados al

cromosoma 17, PSP y demencia de Pick) en ausencia de PS, apoyan lasegunda teoría. Algunos investigadores sugieren que ambas lesiones son sólo cicatrices de un evento primario aún no descrito. La posible relación entre las PS y los ONF se postula en el daño que ocasionan los fragmentos BA insolubles en su paso intracelular. Se cree que la respuesta inflamatoria secundaria pudiera dañar el metabolismo de la proteína Tau. Dicha relación no está completamente probada y en contra de su existencia están la presencia de unas lesiones sin las otras (en diferentes patologías), así como la diferente distribución de las lesiones en un mismo cerebro. Otros cambios que pudieran tener algún peso en la pérdida neuronal son los del metabolismo del Ca (cascada enzimática), el desequilibrio de los radicales libres, la toxicidad de algunos elementos como el aluminio. Los factores vasculares11-14 están recibiendo mayor atención debidoal efecto regulador de los núcleos colinérgicos sobre el flujo vascular regional. Otros factores citados en la hipótesis neurovascular son la senescencia del árbol vascular, la angiogénesis aberrante y el fallo del aclaramiento de BA a través de la barrera hematoencefálica. Sin embargo, un estudio sugiere que la intensidad de hallazgos vasculares es inversamente proporcional a la presencia de estadios de Braak en la EA.

Representación esquemática de un hemisferio de un sujeto normal (izquierda) y un hemisferio de una persona afectada por EA (derecha).En escala de colores se representan los estados de ONF de Braak. Los primeros estados son entorrinales (I y II) con síntomas ausentes o leves. Los estados III y IV son llamados límbicos y se acompañan de

déficit mnésico (influye la reserva intelectual) y cambios sutiles de la personalidad. En los estados corticales (V y VI) continúa el deterioro sumando regiones neocorticales con un patrón inverso a la mielinización, afectando primeramente las áreas de asociación y finalmente las áreas primarias. En la región superior se observan los estados según el número de placas seniles.

Las proteínas tau forman parte delas proteínas asociadas amicrotúbulos. La hiperfosforilaciónde estas proteínas produce unadesorganización del citoesqueletocomprometiendo funciones como elmantenimiento de la estructura yel transporte intracelular. Lasproteínas tau hiperfosforiladasforman hélices pareadas de difícildegradación. Finalmente esto llevaa la muerte y despoblaciónneuronal

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

La EA es un proceso degenerativo cerebral progresivo. Los objetivos del tratamiento son: promover la independencia del paciente, mantener su funcionalidad, y tratar los síntomas cognitivos, no-cognitivos, de conducta y psicoló- gicos. En España los medicamentosautorizados con indicación para el tratamiento de la EA son, tres inhibidores de la acetilcolinesterasa (IAC): donepezilo, galantamina y rivastigmina, y un fármaco modulador de los receptores glutamatérgicos: memantina. La instauración del tratamiento farmacológico debería ser una decisión compartida con el paciente y los cuidadores, considerando unas expectativas realistas e incluyendoen la discusión el beneficio clínico modesto, los efectos adversos y el coste, asociados al tratamiento. Junto al tratamiento farmacológico, los pacientes con EA habitualmente necesitan tratamiento no farmacológico (estimulación cognitiva) y otras medidas complementarias, como apoyo social, asistencia para las actividades

diarias, información y educación, apoyo a cuidadores, cuidados de enfermería, estancias en centros de día o residencias, etc.

INHIBIDORES DE LA ACETILCOLINESTERASA (IAC)

Los IAC actúan por inhibición de la degradación de la acetilcolina, involucrada en el proceso de la memoria, para mejorar el déficit cognitivo mediado en parte por una hipofunción del sistema colinérgico. Los IAC disponibles actualmente son: donepezilo, galantamina y rivastigmina, autorizados para el tratamiento sintomático de la EA leve a moderada. La eficacia de los IAC se ha evaluado en ensayos clínicos aleatorios (ECA) frente a placebo, generalmente, con alguna de las escalas siguientes: ADAS-cog de 70 puntos; Alzheimer’s Disease Cooperative Study Activities of Daily Living inventory (ADCS-ADL) de 54 puntos; o, Severe Impairment Battery (SIB) de 100 puntos. Algunos autores proponen que la significación clínica, se podría considerar una mejora aparente para el paciente o cuidador, de al menos un 10% de la puntuación total de la escala; es decir: 7 puntos para la escala ADAS-cog, 5 puntos para la ADCS-ADL y 10 puntos para la SIB. Sin embargo,esto no está ampliamente aceptado, de manera que otros autores consideran que la significación clínica pudiera estar en la mejoría correspondiente a la puntuación que en general empeora al año en las series históricas; y, para otros, la significación se establece en la mejoría conjunta en todas las escalas (cognitiva, conductual, funcional y global). La RS de Kaduszkiewicz de 2005 sobre donepezilo,galantamina y rivastigmina en el tratamiento de la EA mostró una eficacia en la mejora cognitiva respecto al placebo que varió entre 1,5y 3,9 puntos en la escala ADAS-cog, por debajo de la diferencia mínima clínicamente importante consensuada por un panel de expertos de la FDA (4 puntos en esta escala). Sus conclusiones consideran que, debido a la metodología de los estudios disponibles ya los escasos beneficios clínicos observados en los mismos, resultaba cuestionable la base científica para recomendar la utilización de los IAC en el tratamiento de la EA. No obstante, este estudio ha generadocríticas y un considerable debate, especialmente por haber cuestionado la utilización de los IAC en este tratamiento. La RS Cochrane de Birks de 2008 analizó los resultados de 13 ensayosaleatorios, controlados con placebo, doble ciego. Los resultados muestran que el tratamiento durante períodos de 6 meses y un año con donepezilo, galantamina o rivastigmina, a las dosis recomendadas en pacientes con EA leve, moderada o grave, produjo mejorías en la función cognitiva, con un cambio promedio de -2,7 puntos ADAS-Cog (IC95%: -3,0 a -2,3). Los beneficios del tratamiento también se observaron en las actividades de la vida diaria y en el comportamiento. Las conclusiones consideran que los IAC son eficaces para la EA leve a moderada, sin diferencias de eficacia entre

ellos. No es posible identificar a los pacientes que responderán al tratamiento antes del mismo. No existen pruebas de que el tratamiento con un IAC no sea coste-efectivo La GPC del SNS de 2010 sobre atención integral a personas con EA y otras demencias ha establecido las siguientes recomendaciones de utilización de los IAC en pacientes con EA que coinciden con las del informe de evaluación del NICE de 2011.

• EA LEVE O MODERADA

Se recomienda (grado recomendación A) el tratamiento con donepezilo (5-10 mg/día), galantamina (16-24 mg/día) o rivastigmina (6-12 mg/día oral; 4,6-9,5 mg/día transdérmica), para tratar los síntomas cognitivos y funcionales; y, las manifestaciones conductuales (apatía, ansiedad y depresión), a pesar de que el beneficio es modesto. No se dispone de evidencia para recomendar eltratamiento con IAC para mejorar la calidad de vida de los pacientes con EA (grado de recomendación B)

• EA GRAVE

Puede utilizarse un IAC (donepezilo o galantamina), aunque la evidencia de su beneficio es menor (grado recomendación B).

El informe de evaluación del NICE considera que cuando se prescribe un IAC, debería iniciarse con el medicamento de menor coste tomando en cuenta la dosificación. Sin embargo, puede seleccionarse un IAC alternativo considerando el perfil de efectos adversos, las expectativas sobre la adherencia al tratamiento, los medicamentos utilizados para otras comorbilidades, las posibles interacciones y los perfiles de dosificación.

Según datos procedentes de estudios abiertos, los pacientes no toleran o no mejoran con un IAC podrían tolerar o beneficiarse de cambiar a otro diferente. Se ha propuesto que a partir de una cierta gravedad de la EA, los IAC dejan de aportar beneficio, aunque no se ha establecido el momento en que ocurre.

El tratamiento debe mantenerse sólo cuando se considere que tenga un efecto beneficioso para el paciente en el ámbito cognitivo, global, funcional o sobre los síntomas de conducta.

Los pacientes que continúen en tratamiento, deben ser evaluados periódicamente con regularidad, por un equipo experto, considerandolos aspectos anteriormente enumerados y tomando en cuenta la opinión del cuidador sobre las condiciones del paciente. Los IAC por logeneral se toleran bien y sus efectos adversos suelen ser leves, transitorios y dosis-dependientes.

No obstante, con frecuencia se asocian a efectos adversos gastrointestinales como nauseas, diarrea, y vómitos, que pueden llevar a la interrupción del tratamiento en algunos pacientes. Con menor frecuencia pueden aparecer: anorexia, pérdida de peso, trastornos del sueño, calambres musculares, incontinencia urinaria, bradicardia y síncope.

La RS Cochrane de Birks 2008 considera que donepezilo parece asociarse con menos efectos adversos que rivastigmina. Es posible que galantamina y rivastigmina tengan una tolerabilidad similar a donepezilo cuando se utilizan mediante un ajuste de dosis cuidadoso y gradual durante más de 3 meses. El ajuste de la dosis con donepezilo es más directo, pudiendo merecer la pena considerar la dosis inferior.

Es necesario tener en cuenta que en los pacientes con EA, los efectos adversos pueden pasar inadvertidos por la menor capacidad del paciente de verbalizarlos y recordarlos, y por la dificultad para colaborar durante el examen clínico. Los cuidadores deben permanecer especialmente atentos respecto a los efectos adversos que a menudo están muy próximos a los síntomas de la EA.

Para minimizar los efectos adversos, se recomienda iniciar el tratamiento con un IAC a dosis baja e ir aumentando progresivamentehasta alcanzar la dosis óptima terapéutica tolerada. Puede utilizarse domperidona para tratar los efectos gastrointestinales leves secundarios a IAC. En pacientes en los que no se puede utilizar la vía oral se ha propuesto como alternativa la rivastigmina de administración transdérmica (“parches”).

Los IAC deben utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de epilepsia, asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, arritmias (excepto fibrilación auricular), síncope, hipotensión, presencia de bradicardia o QT prolongado, úlcera péptica activa, retención urinaria, insuficiencia renal o hepática.

MEMANTINA

Es un fármaco modulador de los receptores glutamatérgicos que actúa como antagonista no competitivo de los receptores N-metil-D-aspartato. Los ensayos clínicos realizados muestran mejores resultados de la memantina en pacientes con EA moderada a grave que en los que presentan un grado leve a moderado. Las evidencias disponibles de memantina frente a placebo en el tratamiento de pacientes con EA moderada a grave muestran una mejoría media a los 6 meses de: 2,97 puntos en la escala SIB; 0,28 puntos CIBIC-plus; 1,27 puntos ADCS-ADL; sin diferencias en la MMSE. Los resultados del