ffrm lezione 2 profarmaci polimerici e liposomi e...

Profarmaci Polimerici

� Si definisce profarmaco una sostanza che, sebbene inattiva di per se, dopo somministrazione da luogo nell�organismo ad una o più trasformazioni chimiche che portano al rilascio di una molecola farmacologicamente attiva.

� Un profarmaco polimerico è definito come un polimero di per se farmacologicamente inattivo che, una volta una volta somministrato nell�organismo, va incontro ad una o piùtrasformazioni chimiche che portano al rilascio di una o piùmolecole farmacologicamente attive (supporto polimerico solubile +farmaco).

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Classificazione strutturaleuna o più molecole di farmaco sono legate ad una o più

unità ripetenti del veicolante polimerico come sostituenti laterali oppure agli estremi della catena.

una o più molecole di farmaco sono inserite nella catena principale del veicolante polimerico di cui costituiscono parte integrante.

Strategie di sintesi

Polimerizzazione a partire da un monomero contenente il farmaco

Polimerizzazione e in seguito condensazione del polimero con il farmaco




Requisiti chimici e biologici dei

veicolanti polimerici� biocompatibilità (ed emocompatibile) e

biodegradabilità (o basso P.M. per essere filtrato dal rene)� presenza di gruppi funzionali adatti a legare

covalentemente un farmaco o altre molecole �coadiuvanti�� capacità di trasporto nei confronti del farmaco� formulazione riproducibile e facilmente

caratterizzabile� basso costo di produzione




Rappresentazione schematica di

un profarmaco polimerico

Residuo difarmaco Gruppo

direttivoGruppo

solubilizzante

Gruppo spaziatore

Legame covalente




I liposomi




I liposomi sono dei sistemi vescicolari chiusi, formati da

fosfolipidi disposti in doppi strati concentrici altamente

ordinati, separati da dei compartimenti acquosi.

Nei bilayers i lipidi orientano le teste idrofiliche nelle regioni

superficiali a contatto con il solvente acquoso e le code

idrofobiche negli strati interni a costituire una fase idrofobica.




Formule Chimiche dei principaliFOSFOLIPIDI

CH2

O

O

CH2

CHCH2

O

CH2

O

OP

O

R

O

Catene acilichePARTE IDROFOBICA

Testa PolarePARTE IDROFILA

1,2-diacil-sn-glicero-fosfatidil-R




R =

T e s t e p o l a r i

C o lin a O C H 2 C H 2 N

C H 3

C H 3

C H 3 P C

O C H 2 C H 2 N H 3 E ta n o la m m in a P E

S e r in a P SO C HC O O -

N H 3+

G lic e r o lo P G

O H A c id o f o s f a t id ic o P A

O C H 2

O H

C H

O H

I n o s ito lo P IO H

O H

O HH O

H O

O




Critical Parameter Packing

CCP=v/aolc




Meccanismo di formazione dei

liposomi




Transizione di fase termotropicaTemperatura critica: 10-40°C (dipende dal grado di insaturazione e dalla lunghezza delle catene lipidiche)




E�una transizione di fase termoreversibile (endotermica) che si verifica in un intervallo molto ristretto di

temperatura noto come Temperatura di transizione

principale Tm. Al di sotto della Tm (fase gel) le catene aciliche degli acidi grassi dei fosfolipidi sono

poco mobili, ordinate, al di sopra (fase liquido-cristallina) sono mobili, disordinate e la membrana è

più permeabile.

La Tm può essere variata inserendo nel bilayer sostanze

non fosfolipidiche (farmaci, colesterolo).




Colesterolo

La sua natura anfipatica gli consente di inserirsi nella membrana con il gruppo ossidrico orientato verso la superficie acquosa e la catena alifatica orientata parallelamente alle catene aciliche nel centro del doppio strato

Effetto condensante

Effetto fluidificante




Classificazione dei liposomi

� GUV Giant Unilamellar Vesicles� LUV Large Unilamellar Vesicles

(> 80 nm) � LUVET LUV prepared by

Extrusion Techniques� MLV Multilamellar Vesicles� MLV - REV MLV prepared by

Reverse-phase EVaporation� REV Reverse-phase

Evaporation Vesicles� SUV Small Unilamellar Vesicles

(< 80 nm)

E' possibile classificare i

liposomi in base alle loro

diverse e più rilevanti

caratteristiche: le dimensioni, la

lamellarità (numero di doppi

strati lipidici di cui è composto

il liposoma) ed il metodo di

preparazione adottato.

Questi parametri, oltre che

definire le differenze fra i

liposomi, comportano

significative caratteristiche,

quali: stabilità,

farmacocinetica,

biodisponibilità. Queste

caratteristiche possono

influenzare notevolmente le

possibilità di utilizzo dei

liposomi.




Preparazione Liposomi




Stabilità dei liposomi

� Stabilità chimica

Ossidazione delle catene degli acidi grassi insaturi

Idrolisi dei fosfolipidi con formazione di lisofosfolipidi e acidi

grassi liberi

� Stabilità fisica

Tendenza all�aggregazione e sedimentazione




Stabilità nei sistemi biologici

� Liposomi Stealth

Lipidi funzionalizzati con polimeri dotati di gruppi

polari (PEG 2000).

Aumentano la solubilità in acqua ma non modificano

le caratteristiche meccaniche del bilayer (5-10%)




� Le catene di PEG formano una nube polimerica sulla superficie del liposoma.

� Riduzione delle forze attrattive ed incremento di quelle repulsive

� Riduzione delle interazioni con le proteine plasmatiche

� Riduzione dell�uptake da parte del RES

� Prolungamento dell�emivitain circolo




Meccanismi di superamento dell�endotelio vasale

� Endocitosi� Fusione� Passaggio attraverso i pori� Adsorbimento e penetrazione del principio attivo libero

Meccanismi di interazione liposomi � cellule

� Scambio o trasferimento di lipidi tra liposoma e membrane cellulari.

� Adsorbimento del liposoma sulla membrana cellulare� Fusione del liposoma con la membrana cellulare.� Endocitosi




� 1.Targeting passivo� Sfrutta la naturale tendenza di alcune cellule (epatiche, macrofagi) a

fagocitare gli agenti estranei all�organismo

� 2. Targeting fisico � Avviene con l�impiego di fosfolipidi termosensibili (DPPC-DMPC

tm=38°C) o pH sensibili (AO o PE instabili a pH<6.5)� Magnetoliposomi

Targeting attivo (liposomi stealth)� Per avere selettività verso il sito target occorre che il legame tra il liposoma

e cellula sia specifico e selettivo. Tale scopo si può realizzare legando sulla superficie catene idrofile e:

� Inserendo nel bilayer un lipide dotato di carica positiva� Rivestendo la superficie del liposoma con anticorpi monoclonali diretti

specificamente verso alcune espressioni geniche di certe cellule

Targeting liposomiale




I liposomi: applicazioni

Applicazioni:� Veicolazione in ambiente acquoso di farmaci

poco solubili (taxolo, derivati lipofilici del cis platino)

� Protezione di principi attivi instabili (citosinaarabinoside)

� Diminuzione della tossicità dei farmaci per modifiche della biodistribuzione e della farmacocinetica (doxorubicina)




CICLODESTRINE� Sono oligosaccaridi ciclici costituiti da diverse

unità di -D-di glucopiranosio legate tramite legami 1-4 .

� Possono essere ottenute per degradazione enzimatica dell�amido da parte del BacillusMacerans e di altri batteri che producono

l�enzima ciclodestrin-glucosil-transferasi (CGT).




� Le unità di glucopiranosio, legate con legami 1-4 , adottano la conformazione a sedia.

� Le funzioni ossidriliche sono orientate nella parte esterna del cono con i gruppi ossidrilici primari dei residui di glucosio situati nel margine stretto del cono e i gruppi ossidrilicisecondari nel margine largo. La cavità centrale è rivestita internamente dagli atomi di idrogeno e dai ponti ossigeno glicosidici che gli conferiscono carattere lipofilo




� Le principali ciclodestrine naturali sono le a, b,

g, distinguibili in base N°unità di glucosio.

N° 6 unità

PM 972

N° 7 unità

PM 1135

N° 8 unità

PM 1297




PROPRIETA� CHIMICO FISICHE

� Struttura cristallina

� Solubilità

� Stabilità (resistenti agli alcali, idrolizzabili dagli acidi

145 g/L

18,5 g/L

, 230 g/L




STRUTTURE CRISTALLINE I




STRUTTURE CRISTALLINE II




COMPLESSI D�INCLUSIONE

(Incapsulazione molecolare)




CONDIZIONI CHE INFLUENZANO

L�OTTENIMENTO DI COMPLESSI D�INCLUSIONE

1. Compatibilità geometrica

2. Polarità della molecola

ospite H2O




INCLUSIONE PARZIALE

Complesso beta-CD delta Tocoferolo




FORMAZIONE DEL COMPLESSO

D�INCLUSIONE

� Per penetrare nelle cavità della CD disciolta, qualsiasi molecola ospite presente in soluzione deve spostare le molecole d�acqua incapsulate.

H2OMolecola

ospite




EQUILIBRI DURANTE LA FORMAZIONE

DEL COMPLESSO

La formazione del complesso d�inclusione è la successione di una serie di equilibri:

CD in soluzione

Farmaco idrofobo

Complesso

d�inclusione separazione

Complesso

�cristallino�

IN ACQUA




Complesso d�inclusione in forma solida




PREPARAZIONE DEL COMPLESSO

D�INCLUSIONE

� Preparazione in soluzione

� Metodi che permettono di ottenere il complesso in forma solida:

� Co-liofilizzazione

� Co-precipitazione

� Kneading (impasto)

� Co-macinazione




Vantaggi

� Controllo della solubilità

� Stabilizzazione

� Miglioramento dell�assorbimento

� Diminuzione della tossicità

� Riduzione della volatilità




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