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アディノベイト静注用 250




に関する資料

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ノルリオクトコグアルファペゴル（遺伝子組換え）「起源又は発見の経緯及び開発の経緯」等の資料の目次

「起源又は発見の経緯及び開発の経緯」等の資料の目次

第 1 部（モジュール 1）申請資料の目次

1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 .................................................................... 1

1.6 外国における使用状況等に関する資料................................................................. 1

1.6.1 米国添付文書 ............................................................................................................ 4

1.6.2 企業中核安全性情報（CCSI） ................................................................................ 5

1.7 同種同効品一覧表 .................................................................................................... 1

1.8 添付文書（案） ........................................................................................................ 1

1.8.1 アディノベイト添付文書（案） ............................................................................ 9

1.9 一般的名称に係る文書 ............................................................................................ 1

1.10 毒薬・劇薬等の指定審査資料のまとめ................................................................. 1

1.12 添付資料一覧 ............................................................................................................ 1

ルリオクトコグアルファペゴル（遺伝子組換え） 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 1

1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯

本剤はバクスター社の遺伝子組換え型血液凝固第 VIII 因子製剤「アドベイト静注用」の有効成

分であるルリオクトコグアルファに，分子量 20 kDa の分枝状ポリエチレングリコール（PEG）

試薬を共有結合させた半減期延長型ヒト遺伝子組換え型血液凝固第 VIII 因子（rFVIII）である．

ルリオクトコグアルファは，プラズマ／アルブミンフリー細胞培養法によってチャイニーズハム

スター卵巣（CHO）細胞で発現され，その製造工程においてヒト又は動物由来の原材料を添加し

ていない．PEG 修飾により体内での循環時間を延長させ，rFVIII 曝露量を増加させることが期待

できることから，新たな血友病 A の治療薬として開発した．

1.5.1 血友病AとFVIII補充療法

血液凝固第 VIII 因子（FVIII）は内因系血液凝固経路の重要な因子である．血友病 A は FVIII

の欠損又は障害によって引き起こされる X 連鎖劣性先天性出血性障害であり，関節や特定の組織

に出血症状をもたらす．平成 25 年度血液凝固異常症全国調査では，本邦の血友病 A 患者は 4,761

名と報告されている 1)．

血友病 A 患者には，十分な止血効果が期待できる FVIII 濃度を得ることを目的に，血漿由来又

は遺伝子組換え型の FVIII 濃縮製剤による補充療法がおこなわれている．止血管理法には，出血

時の補充療法と非出血時に欠乏する凝固因子を長期間にわたり定期的に補充する定期補充療法が

ある．米国血友病財団の医学・科学諮問委員会は，FVIII による定期補充療法はインヒビターを保

有しない血友病 A 患者に対する至適治療であるとしている 2)．多くの臨床試験において，重症血

友病 A と診断された患者における定期補充療法の効果が検討されてきた．その結果，若年で定期

補充療法を開始すると出血症状が減少し，血友病性関節症が予防され 3)，それによって障害発生

率が低下し患者の長期医療費が低下することが示されている 4,5)．一方，定期補充療法を中止した

場合又は定期補充療法レジメンの遵守が不十分である場合は，臨床転帰が悪化しさらなる関節症

が生じることがあり 6,7)，定期補充療法を早期に開始することで，FVIII 投与に伴う最も重篤な合

併症であるインヒビター発現を防止できる可能性もある 8,9)．本邦においても血友病患者が可能な

限り支障なく日常生活を送り，頭蓋内出血等の重篤な出血を防ぎ，間節症の進行遅延又は予防が

期待できる等の理由から，近年では定期補充療法の施行率は 53%になっている 1)．

表 1.5.1-1. 定期補充療法を受けている国内患者数＊

血友病 A 定期補充療法あり定期補充療法なし不明

重症 1,095 429 ‐

中等症 138 249 ‐

軽症 42 399 ‐

不明 41 26 ‐

計 1,316 1,103 59

＊血液凝固異常症全国調査平成 25 年度報告書


一方で，既存の FVIII 製剤の半減期（T1/2）は平均 10～14 時間であるため 10-14)，定期補充療法

で凝固因子活性トラフ値を 1%以上に維持し，効果的に出血リスクを減少するには週 3 回もしくは

隔日で FVIII 製剤の投与が必要になる 15)．定期的な静脈アクセスの必要性，所要時間及び介護者

による支援の増大は負担となり，特に青年期から成人期への移行時期の患者におけるアドヒアラ

ンスの障害となる．半減期延長型 rFVIII 製剤は治療効果を延長し，より少ない投与頻度で補充療

法を可能にする．利便性が高まりアドヒアランスが向上することで，血友病 A 患者における臨床

転帰が改善されると考えられる．

1.5.2 PEG化血液凝固第VIII因子

ポリエチレングリコール（PEG）は非イオン性ポリエーテルの化合物で，消費生活用製品や添

加剤として多くの医薬品に使用されている．5～40 kDa の PEG は極めて水に溶けやすく，一般に

毒性及び免疫原性をほとんど示さないと考えられている．PEG 結合体は生物製剤部分（たん白質）

でのみ分解され，PEG は代謝を受けずに遊離すると考えられる．30 kDa より小さい PEG は，尿及

び糞便を介して速やかに排泄される 16)．

PEG による修飾（PEG 化）はたん白質医薬品の PK プロファイルを改善し，半減期及び循環時

間を延長させるための確立された方法である 17)．FVIII は主に肝臓において低比重リポたん白質受

容体関連たん白質（LRP）との相互作用によって排出される 18-20)．非臨床試験において，PEG に

よる FVIII の化学修飾は LRP への結合を減少させ，半減期を延長させた 21,22)．非臨床試験の結果

から，本剤は「アドベイト」より効果持続時間が長く，免疫原性を含む安全性プロファイルもほ

ぼ同等であることも確認された．


1.5.3 開発の経緯

開発の経緯を以下に示す．

図 1.5-1 開発の経緯


品質に関する試験

本剤の原薬はルリオクトコグアルファに分子量 20 kDa の分枝状 PEG 試薬を共有結合させたも

のである．ルリオクトコグアルファは，プラズマ／アルブミンフリー細胞培養法によりチャイニ

ーズハムスター卵巣（CHO）細胞で発現される遺伝子組換えヒト血液凝固第 VIII 因子（rFVIII）

であり，本邦で平成 18 年に承認されたアドベイト製剤の有効成分である．生化学的特性解析によ

り一次構造，翻訳後修飾，PEG 化部位の分布，三次元構造及び生物活性を検討し，本剤は rFVIII

と同様の機能及び生物活性を有すること，ランダム修飾による PEG 化であっても一貫性のある製

造結果が得られることを確認した．製剤開発においては基本的にアドベイト製剤と同じ処方設計

を行い，凍結乾燥製剤とした．毒性試験等の非臨床試験及び臨床試験で用いられた原薬及び製剤

については，その製法に大きな変更はなく，ロット分析で一貫性を確認した．

製剤の安定性試験は適合性確認ロットを用いて年月より開始した．米国では本邦に先

駆けて 2014 年 11 月に申請したが，

，その後，遊離 PEG の定量法を確立し，進

行中であった当該試験の 9 箇月測定時より PEG に関する規格項目（遊離 PEG 含量及び PEG 結合

度）を追加した．本邦の申請においては，試験開始時から 9 箇月までの期間についてもデータの

補完が必要と考え，新たに安定性試験を年月より開始し，PEG 規格及び安定性の指標と

なる主な規格項目について確認を行っている．これらの安定性試験では，ブラケッティング法を

採用した．現在，先の試験で 12 箇月時での安定性を確認している．申請する製剤の保存条件及び

有効期間は 2～8℃，18 箇月である．

非臨床試験

年より主な PEG 不純物／代謝物（PEG2ru20KCOOH）の遺伝毒性について検討を始め

た．細菌を用いる復帰突然変異試験，培養ヒトリンパ球を用いる染色体異常試験及びマウスを用

いる骨髄小核試験を実施し，それぞれ陰性であることを確認した．その後，臨床第 I 相試験開始

に先立ち，本剤の薬理作用，薬物動態及び毒性を以下の試験により検討した．効力を裏付ける試験については，E17 FVIII ko マウスの尾端出血モデル及び頸動脈閉塞モデル

を用いてアドベイトとの比較において止血効果の延長を確認した．副次的薬理作用は認められず，

ウサギでの Wessler モデルにおいて血栓形成の可能性は観察されなかった．テレメトリー装着カ

ニクイザルにおいて 600 IU/kg まで呼吸系及び心血管系有害作用を認めなかった．薬物動態試験における分析法バリデーション試験は，E17 FVIII ko マウス，ラット及びカニク

イザルの血漿を用いて FVIII 活性発色測定法及び PEG-rFVIII 抗原 ELISA 法，並びにラット血

漿を用いて FVIII 抗原 ELISA 法について検討した．本剤（非標識体）の薬物動態について E17 FVIII ko マウス及びラットを用いて検討した結果，用量補正 AUC0-tlast はそれぞれアドベイトの

1.9 倍（マウス）及び 1.4 倍（ラット）であった．放射性標識した本剤の吸収，代謝，分布及び排

泄をラットを用いて検討した結果，放射活性は分析した組織に広範に分布し，主に尿を介して 6週間以内に排泄された．

毒性試験は，用量漸増及び予備的反復投与毒性試験をカニクイザルで，反復投与毒性試験をラ


ット及びカニクイザルを用いて実施した．反復投与毒性試験における無毒性量はいずれも最高投

与量の 700 IU/kg であった．免疫原性試験については，ヒト全血を用いた in vitro サイトカイン

放出試験，ヒト血漿を用いた in vitro 補体活性化試験，3 種類のモデルマウス（E17 FVIII ko マ

ウス，E17 FVIII ko ヒト MHC-クラス II（HLA-DR15）トランスジェニックマウス及び E17 FVIII koヒトFVIIIトランスジェニックマウス），並びにカニクイザルを用いた in vivo試験を実施した．

その結果，本剤はアドベイトと同様の免疫原性プロファイルを示した．本剤の遺伝毒性試験，が

ん原性試験及び生殖発生毒性試験は実施しなかった．また，臨床第 I 相又は II/III 相試験と平行して，本剤の in vitro 薬理作用，局所刺激性及び免

疫原性，抗 PEG 抗体のヒト組織交差反応性，並びに PEG2ru20KCOOH の反復投与毒性を確認

した．効力を裏付ける試験としてラット，カニクイザル及びヒトの血漿を用いた in vitro 試験に

おいて濃度依存的に aPTT の短縮が認められた．ウサギを用いた局所刺激性試験では，本剤 2000 IU/5mL の局所忍容性は良好であった．免疫原性試験では 2 種類のマウスモデル（E17 FVIII koヒト MHC-クラス II（HLA-DR15）トランスジェニックマウス及び E17 FVIII ko ヒト FVIII トランスジェニックマウス）を用いて，低及び高凝集物含有量（及び %）の本剤とアドベイ

トとの比較免疫原性を検討し，アドベイトの免疫原性プロファイルと異ならないことを確認した．

抗 PEG 抗体とヒト組織との交差反応性を免疫組織化学的に解析した結果，交差反応性は認められ

なかった．PEG2ru20KCOOH の安全性について，ラットを用いて反復投与毒性試験を実施した

結果，無毒性量は最高投与量の 65 mg/kg であった．

臨床試験

2011 年より日本を含めた国際共同による第 I 相試験（261101 試験）を開始した．治療歴のある

重症型血友病 A（FVIII 活性 1%未満）の成人患者 18 例を対象に，第 VIII 因子製剤であるアドベ

イト単回投与との比較における本剤単回投与の安全性及び PK パラメータを First-in-human，プロ

スペクティブ，非盲検，クロスオーバー，用量漸増試験により評価した．本剤の血中半減期（T1/2）

の平均値は，コホート 1（30 IU/kg）でアドベイトの 1.4 倍，コホート 2（60 IU/kg）ではアドベイ

トの 1.5 倍であることが確認された．副作用は認められず，忍容性は良好であった．

第 I 相試験の結果に基づき，日本を含めた第 II/III 相，多施設共同，非盲検，2 群比較国際共同

試験（261201 試験）を実施した．治療歴のある 12 歳以上の重症型血友病 A 患者 138 例を対象に，

定期補充療法（45±5IU/kg，週 2 回）と出血時補充療法（10～60±5IU/kg，出血時）における年間

出血回数（ABR）を比較した結果，ABR の平均の点推定値は定期補充療法群で 4.3 回（95% CI：

3.4, 5.5），出血時補充療法群で 43.4 回（95% CI：25.2, 74.8）であり，定期補充療法群で 90%低下

した．止血効果は「著効」又は「有効」が 96.1%であり，出血エピソードの 85.5%は 1 回の投与で

止血され，95.9%は 1 回又は 2 回の投与で止血された．副作用の発現率は 7.3%であり，主な副作

用は頭痛であった．インヒビターの発現はなく，臨床的に問題となる免疫原性は認められなかっ

た．これらの臨床試験結果から，血友病 A 患者における出血時及び定期補充療法において本剤は

有効であり，安全性についても特に問題はないと考えられた．現在，第 II/III相国際共同試験（261201


試験）の継続試験（261302 試験），海外において小児試験（261202 試験）及び手術又は他の侵襲

的処置を受ける被験者を対象とした試験（261204 試験）が継続中である．

国内での開発においては，第 I 相国際共同治験の実施に先立ち，年月に医薬品第 I 相試

験開始前相談を行い，

について確認した年月には医薬品第 II 相試験終了後相談（オーファン以外）を実施し，

についても確認

を行った．

上記を踏まえ、以下の効能・効果及び用法・用量にて本剤の承認申請を行うこととした。

【効能・効果】

血液凝固第 VIII 因子欠乏患者における出血傾向の抑制

【用法・用量】

本剤を添付の溶解液 5mL で溶解し，緩徐に静脈内に注射する．なお，10mL/分を超えない速度

で注入すること．

通常，成人及び 12 歳以上の小児には，1 回体重 1kg 当たり 10～30 国際単位を投与するが，患

者の状態に応じて適宜増減する．

定期的に投与する場合，通常，成人及び 12 歳以上の小児には，1 回体重 1kg 当たり 40～50 国

際単位を週 2 回投与するが，患者の状態に応じて 1 回体重 1kg 当たり 60 国際単位に増量できる．


1.5.4 参考文献

1. 厚生労働省委託事業血液凝固異常症全国調査平成 25 年度報告書. 公益財団エイズ予防財団

2014

2. 定期補充療法に関する MASAC 勧告（出血を予防するために血液凝固因子濃縮製剤を定期的

に投与）．4-11-2007．National Hemophilia Foundation（米国血友病財団）．参照サイト：

http://www.hemophilia.org/NHFWeb/MainPgs/MainNHF.aspx?menuid=57&contentid=1007.

3. Löfqvist T, Nilsson IM, Berntorp E, Pettersson H. Haemophilia prophylaxis in young patients--a

long-term follow-up. J.Intern.Med. 1997;241:395-400.

4. Manco-Johnson MJ, Nuss R, Geraghty S, Funk S, Kilcoyne R. Results of secondary prophylaxis in

children with severe hemophilia. Am.J.Hematol. 1994;47:113-117.

5. Roosendaal G, Lafeber F. Prophylactic treatment for prevention of joint disease in hemophilia--cost

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Thromb.Haemost. 2006;96:433-440.

7. Berntorp E. Joint outcomes in patients with haemophilia: the importance of adherence to preventive

regimens. Haemophilia. 2009;15:1219-1227.

8. Gouw SC, van der Bom JG, van den Berg HM. Treatment-related risk factors of inhibitor development

in previously untreated patients with hemophilia A: the CANAL cohort study. Blood.

2007;109:4648-4654.

9. Morado M, Villar A, Jiménez-Yuste V, Quintana M, Hernandez-Navarro F. Prophylactic treatment

effects in inhibitor risk: experience in one centre. Haemophilia. 2005;11:79-83.

10. Björkman S, Berntorp E. Pharmacokinetics of coagulation factors: clinical relevance for patients with

haemophilia. Clin.Pharmacokinet. 2001;40:815-832.

11. Björkman S, Folkesson A, Jönsson S. Pharmacokinetics and dose requirements of factor VIII over the

age range 3-74 years : A population analysis based on 50 patients with long-term prophylactic

treatment for haemophilia A. Eur.J.Clin.Pharmacol. 2009;65:989-998.

12. Manco-Johnson MJ, Abshire TC, Shapiro AD et al. Prophylaxis versus episodic treatment to prevent

joint disease in boys with severe hemophilia. N.Engl.J.Med. 2007;357:535-544.

13. White GC, II, Courter S, Bray GL et al. A multicenter study of recombinant factor VIII (Recombinate)

in previously treated patients with hemophilia A The Recombinate Previously Treated Patient Study

Group. Thromb.Haemost. 1997;77:660-667.

http://www.hemophilia.org/NHFWeb/MainPgs/MainNHF.aspx?menuid=57&contentid=1007


14. Björkman S. Prophylactic dosing of factor VIII and factor IX from a clinical pharmacokinetic

perspective. Haemophilia. 2003;9 Suppl 1:101-110.

15. Committee for Medicinal Products for Human Use. Guideline on core SmPC for human plasma

derived and recombinant coagulation factor VIII products. EMEA/CHMP/BMWP/1619/1999 rev.1.

5-24-2012. London, European Medicines Agency (EMEA - EMA). Link to Publisher´s Site:

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/06/WC50012899

5.pdf

16. Yamaoka T, Tabata Y, Ikada Y. Distribution and tissue uptake of poly(ethylene glycol) with different

molecular weights after intravenous administration to mice. J.Pharm.Sci. 1994;83:601-606.

17. Harris JM, Chess RB. Effect of pegylation on pharmaceuticals. Nat.Rev.Drug Discov. 2003;2:214-221.

18. Bovenschen N, Boertjes RC, van Stempvoort G et al. Low density lipoprotein receptor-related protein

and factor IXa share structural requirements for binding to the A3 domain of coagulation factor VIII.

J.Biol.Chem. 2003;278:9370-9377.

19. Bovenschen N, van Stempvoort G, Voorberg J, Mertens K, Meijer AB. Proteolytic cleavage of factor

VIII heavy chain is required to expose the binding-site for low-density lipoprotein receptor-related

protein within the A2 domain. J.Thromb.Haemost. 2006;4:1487-1493.

20. Bovenschen N, Mertens K, Hu L, Havekes LM, van Vlijmen BJ. LDL receptor cooperates with LDL

receptor-related protein in regulating plasma levels of coagulation factor VIII in vivo. Blood.

2005;106:906-912.

21. Mei B, Pan C, Jiang H et al. Rational design of a fully active, long-acting PEGylated factor VIII for

hemophilia A treatment. Blood. 2010;116:270-279.

22. Rottensteiner, H., Turecek, P. L., Meijer, A. B., Mertens, K., Muchitsch, E. M., Ehrlich, H., and

Schwarz, H. P. The prolonged half-life of PEGylated and polysialylated FVIII in murine models might

be caused by a reduced binding to the LRP1 receptor. 2008.

ルリオクトコグアルファペゴル（遺伝子組換え） 1.6 外国における使用状況 1

1.6 外国における使用状況等に関する資料

現在，本剤は米国で 12 歳以上の血友病 A 患者における出血時治療及び定期予防を適応に承認

されている．

表 1.6-1 主要国における申請/承認状況（2016 年 1 月現在）

国名申請/承認年月日販売名米国 2015 年 11 月 13 日承認 ADYNOVATE

年月日未定年月日未定

年未定

米国における添付文書の要約を次頁に示す．米国の添付文書原文を 1.6.1 に，企業中核安全性情

報（CCSI）の原文を 1.6.2 に添付する．


米国添付文書の要約


本剤（PEG 化抗血友病因子（遺伝子組換え））はヒト抗血友病因子であり，血友病 A（先天性第

VIII 因子欠損症）を有する青年及び成人患者（12 歳以上）に以下の目的で適応される．

• 出血エピソードの出血時治療と管理

• 出血エピソードの頻度軽減を目的とする定期補充療法

本剤はフォン・ヴィレブランド病の治療を適応としない．


調製後，静脈内にのみ投与する．

体重 1kg 当たり 1 単位で，第 VIII 因子レベルが 1dL 当たり 2%国際単位上昇する（IU/dL）．本剤

の各バイアルには遺伝子組換え第 VIII 因子の実際量を国際単位（IU）で表示している．

出血エピソードの出血時治療と管理：

• 第 VIII 因子の推定増分（IU/dL 又は正常値の%）=（総投与量(IU)/体重(kg)）×2（(IU/dL)/(IU/kg)）

• 投与量（IU）=体重（kg）×第 VIII 因子の目標上昇値（IU/dL 又は正常値の%）×0.5

（(IU/kg)/(IU/dL)）

定期補充療法：

体重 1kg 当たり 40～50 国際単位を週 2 回投与する．

【製剤及び含量】

本剤は凍結乾燥粉末であり，表示量（およそ）として 250，500，1000 又は 2000 国際単位を含む

単回投与用バイアルで供給される．

【禁忌】

本剤，親分子（アドベイト），マウスもしくはハムスターたん白質又はその他の本剤の成分に対

し，アナフィラキシー反応の既往歴がある患者に使用してはならない．

【警告及び使用上の注意】

• アナフィラキシーを含む過敏症反応が起こる可能性がある．症状が現れた場合は，本剤による

治療を中止し適切な治療を行うこと．


• 第 VIII 因子中和抗体（インヒビター）の発現が起こる可能性がある．期待した血漿中第 VIII 因

子活性が得られない場合，あるいは適切な投与量で止血管理ができない場合，第 VIII 因子イン

ヒビター濃度を測定すること．

【副作用】

臨床試験において 1%以上の被験者で報告された主な副作用は頭痛、悪心であった．

副作用が疑われる場合は，Baxalta US Inc. (1-800-999-1785）又は FDA (1-800-FDA-1088 もしくは

http://www.fda.gov/medwatch)に報告すること．

患者カウンセリング情報及び FDA 承認患者向け添付文書は 17 項を参照．

http://www.fda.gov/medwatch


1.6.1 米国添付文書

1

HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION These highlights do not include all the information needed to use ADYNOVATE safely and effectively. See full prescribing information for ADYNOVATE. ADYNOVATE, Antihemophilic Factor (Recombinant), PEGylated Lyophilized Powder for Solution For Intravenous Injection. Initial U.S. Approval: 2015 __________________ INDICATIONS AND USAGE ________________ ADYNOVATE, Antihemophilic Factor (Recombinant), PEGylated, is a human antihemophilic factor indicated in adolescent and adult patients (12 years and older) with hemophilia A (congenital factor VIII deficiency) for: • On-demand treatment and control of bleeding episodes • Routine prophylaxis to reduce the frequency of bleeding episodes ADYNOVATE is not indicated for the treatment of von Willebrand disease. (1) ________________DOSAGE AND ADMINISTRATION____________ For intravenous use after reconstitution only • One unit per kilogram body weight will raise the factor VIII level by 2%

international units per deciliter (IU per dL). Each vial of ADYNOVATE is labeled with the actual amount of recombinant factor VIII present in IU. (2.1)

• On-demand treatment and control of bleeding episodes: Estimated Increment of factor VIII (IU/dL or % of normal) = [Total

Dose (IU)/body weight (kg)] x 2 (IU/dL per IU/kg) Dose (IU) = Body Weight (kg) x Desired factor VIII Rise (IU/dL

or % of Normal) x 0.5 (IU/kg per IU/dL) • Routine prophylaxis: Administer 40-50 IU per kg body weight 2 times a

week. _____________DOSAGE FORMS AND STRENGTHS______________ ADYNOVATE is available as a lyophilized powder in single-use vials containing nominally (approximately) 250, 500, 1000, or 2000 international units. (3)

___________________CONTRAINDICATIONS_____________________ Do not use in patients who have had prior anaphylactic reaction to ADYNOVATE, the parent molecule (ADVATE), mouse or hamster protein, or excipients of ADYNOVATE. (4) _________________WARNINGS and PRECAUTIONS_______________ • Hypersensitivity reactions, including anaphylaxis, are possible. Should

symptoms occur, discontinue treatment with ADYNOVATE and administer appropriate treatment. (5.1)

• Development of factor VIII neutralizing antibodies (inhibitors) may occur. If expected plasma factor VIII activity levels are not attained, or if bleeding is not controlled with an appropriate dose, perform an assay that measures factor VIII inhibitor concentration. (5.2, 5.3)

______________________ADVERSE REACTIONS__________________ Common adverse reactions reported in ≥1% of subjects in the clinical studies were headache and nausea. (6) To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact Baxalta US Inc.at 1-800-999-1785 or FDA at 1-800-FDA-1088 or http://www.fda.gov/medwatch See 17 for PATIENT COUNSELING INFORMATION and FDA-approved patient labeling. Revised: 11/2015

FULL PRESCRIBING INFORMATION: CONTENTS 1 INDICATIONS AND USAGE 2 DOSAGE AND ADMINISTRATION 2.1 Dose 2.2 Preparation and Reconstitution 2.3 Administration 3 DOSAGE FORMS AND STRENGTHS 4 CONTRAINDICATIONS 5 WARNINGS AND PRECAUTIONS 5.1 Hypersensitivity Reactions 5.2 Neutralizing Antibodies 5.3 Monitoring Laboratory Tests 6 ADVERSE REACTIONS 6.1 Clinical Trials Experience 6.2 Immunogenicity 8 USE IN SPECIFIC POPULATIONS 8.1 Pregnancy 8.2 Lactation 8.4 Pediatric Use 8.5 Geriatric Use 11 DESCRIPTION 12 CLINICAL PHARMACOLOGY 12.1 Mechanism of Action 12.2 Pharmacodynamics 12.3 Pharmacokinetics 13 NONCLINICAL TOXICOLOGY 13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility 14 CLINICAL STUDIES

16 HOW SUPPLIED/STORAGE AND HANDLING 17 PATIENT COUNSELING INFORMATION * Sections or subsections omitted from the full prescribing information are not listed

FULL PRESCRIBING INFORMATION

1 INDICATIONS AND USAGE

ADYNOVATE, Antihemophilic Factor (Recombinant), PEGylated, is a human antihemophilic factor indicated in adolescent and adult patients (12 years and older) with hemophilia A (congenital factor VIII deficiency) for: • On-demand treatment and control of bleeding episodes • Routine prophylaxis to reduce the frequency of bleeding episodes ADYNOVATE is not indicated for the treatment of von Willebrand disease.

2 DOSAGE AND ADMINISTRATION

For intravenous use after reconstitution only.

2.1 Dose

• Each vial label of ADYNOVATE states the actual factor VIII potency in international units. This may be more or less than the nominal vial potency/content. One international unit corresponds to the activity of factor VIII contained in one milliliter of normal human plasma.

• Initiate treatment under the supervision of a physician experienced in the treatment of hemophilia A.

• Dosage and duration of treatment depend on the severity of factor VIII deficiency, the location and extent of the bleeding, and the patient’s clinical condition. Careful monitoring of replacement therapy is necessary in cases of serious or life-threatening bleeding episodes.

• Potency assignment is determined using a one-stage clotting assay. Plasma factor VIII levels can be monitored clinically using a one-stage clotting assay.

• Calculate the dose of ADYNOVATE based on the empirical finding that one international unit of ADYNOVATE per kg body weight increases the plasma factor VIII level by 2 IU per dL of plasma. Use the following formula to estimate the expected in vivo peak increase in factor VIII level expressed as IU per dL (or % of normal) and the dose to achieve a desired in vivo peak increase in factor VIII level:

Estimated Increment of factor VIII (IU/dL or % of normal) = [Total Dose (IU)/body weight (kg)] x 2 (IU/dL per IU/kg) Dose (IU) = Body Weight (kg) x Desired factor VIII Rise (IU/dL or % of Normal) x 0.5 (IU/kg per IU/dL) • Patients vary in their pharmacokinetic (e.g., clearance, half-life, in vivo recovery) and

clinical response. Base the dose and frequency of ADYNOVATE on the individual clinical response.

On-demand Treatment and Control of Bleeding Episodes A guide for dosing of ADYNOVATE for the on-demand treatment and control of bleeding episodes is provided in Table 1. Maintain plasma factor VIII activity level at or above the described plasma levels (in IU per dL or % of normal).

Table 1: Dosing for On-demand Treatment and Control of Bleeding Episodes

Type of Bleeding

Target Factor VIII

Level (IU/dL or % of normal)

Dosea (IU/kg)

Frequency of Dosing (hours)

Duration of Therapy

Minor Early hemarthrosis, mild muscle bleeding, or mild oral bleeding episode.

20-40 10-20 12-24 Until the bleeding is resolved

Moderate Muscle bleeding, moderate bleeding into the oral cavity, definite hemarthroses, and known trauma.

30-60 15-30 12-24 Until the bleeding is resolved

Major Significant gastrointestinal bleeding, intracranial, intra-abdominal or intrathoracic bleeding, central nervous system bleeding, bleeding in the retropharyngeal or retroperitoneal spaces or iliopsoas sheath, fractures, head trauma.

60-100 30-50 8-24 Until bleeding is resolved.

a Dose (IU/kg) = Desired factor VIII rise (IU/dL or % of normal) x 0.5 (IU/kg per IU/dL)

Routine Prophylaxis

Administer 40-50 IU per kg body weight 2 times per week. Adjust the dose based on the patient’s clinical response.

2.2 Preparation and Reconstitution Preparation Use aseptic technique (clean and germ free) and a flat work surface during the reconstitution procedure.

Reconstitution 1. Allow the vials of ADYNOVATE and diluent to reach room temperature before use. 2. Remove plastic caps from the ADYNOVATE and diluent vials. 3. Cleanse rubber stoppers with a sterile alcohol prep pad and allow to dry prior to use.

4. Open the BAXJECT II Hi-Flow device package by peeling away the lid, without touching the inside (Figure A). Do not remove the device from the package.

Figure A

5. Turn the package over. Press straight down to fully insert the clear plastic spike

through the diluent vial stopper (Figure B).

Figure B

6. Grip the BAXJECT II Hi-Flow package at its edge and pull the package off the

device (Figure C). Do not remove the blue cap from the BAXJECT II Hi-Flow device. Do not touch the exposed purple plastic spike.

Figure C

7. Turn the system over so that the diluent vial is on top. Quickly insert the purple

plastic spike fully into the ADYNOVATE vial stopper by pushing straight down (Figure D). The vacuum will draw the diluent into the ADYNOVATE vial.

Figure D

8. Swirl gently until ADYNOVATE is completely dissolved. Do not refrigerate after

reconstitution. 9. If the dose requires more than one vial of ADYNOVATE, reconstitute each vial using

the above steps. Use a different BAXJECT II Hi-Flow device to reconstitute each vial of ADYNOVATE and diluent.

2.3 Administration

• Visually inspect the reconstituted ADYNOVATE solution for particulate matter and discoloration prior to administration, whenever solution and container permit. The final ADYNOVATE solution should be clear and colorless. Do not use if particulate matter or discoloration is observed.

• Administer ADYNOVATE as soon as possible, but no later than 3 hours after reconstitution.

Administration Steps: 1. Remove the blue cap from the BAXJECT II Hi-Flow device. Connect the syringe to

the BAXJECT II Hi-Flow device (Figure E). Use of a Luer-lock syringe is recommended. Do not inject air.

Figure E

2. Turn the system upside down (ADYNOVATE vial now on top). Draw the factor concentrate into the syringe by pulling the plunger back slowly (Figure F).

Figure F

3. If a patient is to receive more than one vial of ADYNOVATE, the contents of multiple vials may be drawn into the same syringe.

4. Disconnect the syringe; attach a suitable needle. 5. Inject ADYNOVATE intravenously over a period of less than or equal to 5 minutes

(maximum infusion rate 10 mL per min).

3 DOSAGE FORMS AND STRENGTHS

ADYNOVATE is a lyophilized powder in single-use vials containing nominally (approximately) 250, 500, 1000, and 2000 International Units (IU, units). The actual factor VIII potency/content is labeled on each ADYNOVATE vial. The potency assignment employs a factor VIII concentrate standard that is referenced to a WHO (World Health Organization) international standard for factor VIII concentrates and is evaluated by appropriate methodology to ensure accuracy of the results.

4 CONTRAINDICATIONS

ADYNOVATE is contraindicated in patients who have had prior anaphylactic reaction to ADYNOVATE, to the parent molecule (ADVATE), mouse or hamster protein, or excipients of ADYNOVATE (e.g. Tris, mannitol, trehalose, glutathione, and/or polysorbate 80).

5 WARNINGS AND PRECAUTIONS

5.1 Hypersensitivity Reactions Hypersensitivity reactions are possible with ADYNOVATE. Allergic-type hypersensitivity reactions, including anaphylaxis, have been reported with other recombinant antihemophilic factor VIII products, including the parent molecule, ADVATE. Early signs of hypersensitivity reactions that can progress to anaphylaxis may include angioedema, chest tightness, dyspnea, wheezing, urticaria, and pruritus. Immediately discontinue administration and initiate appropriate treatment if hypersensitivity reactions occur.

5.2 Neutralizing Antibodies Formation of neutralizing antibodies (inhibitors) to factor VIII can occur following administration of ADYNOVATE. Monitor patients regularly for the development of factor VIII inhibitors by appropriate clinical observations and laboratory tests. Perform an

assay that measures factor VIII inhibitor concentration if the plasma factor VIII level fails to increase as expected, or if bleeding is not controlled with expected dose.

5.3 Monitoring Laboratory Tests

• Monitor plasma factor VIII activity by performing a validated one-stage clotting assay to confirm the adequate factor VIII levels have been achieved and maintained [see Dosage and Administration (2)].

• Monitor for the development of factor VIII inhibitors. Perform the Bethesda

inhibitor assay to determine if factor VIII inhibitor is present. If expected factor VIII activity plasma levels are not attained, or if bleeding is not controlled with the expected dose of ADYNOVATE, use Bethesda Units (BU) to determine inhibitor levels.

6 ADVERSE REACTIONS

Common adverse reactions (≥1% of subjects) reported in the clinical studies were headache and nausea.

6.1 Clinical Trials Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice. The safety of ADYNOVATE was evaluated in 169 previously treated patients (PTPs) with severe hemophilia A (factor VIII less than 1% of normal), who received at least one dose of ADYNOVATE in 2 multi-center, prospective, open label clinical studies and 3 ongoing clinical studies. The median duration of participation per subject was 333 (min-max: 1-593) days and the median number of exposure days to ADYNOVATE per subject was 96 (min-max: 1-170). Table 2 lists the adverse reactions reported during clinical studies.

Table 2: Adverse Reactions Reported for ADYNOVATE

MedDRA System Organ Class

MedDRA Preferred

Term

Number of Subjects n (%)

(N=169)

Percent per Infusion

(N = 13579)

Gastrointestinal Disorders Diarrhea 1 (0.6%) 0.01%

Nausea 2 (1.2%) 0.01%

Nervous System Disorders Headache 5 (3.0%) 0.06% Vascular Disorders Flushing 1 (0.6%) 0.01% No events of hypersensitivity were reported.

Two cases of acute pancreatitis, with no precipitating cause identified in one case, were reported in adults during an extension study of the clinical trial which evaluated 137 subjects. Administration of ADYNOVATE continued and both cases resolved.

6.2 Immunogenicity The risk of the development of factor VIII inhibitors with the use of ADYNOVATE was evaluated in 2 completed and 3 ongoing clinical trials. Study subjects consisted of adult (n= 143 with ≥ prior 150 EDs) and pediatric PTPs [(<6 years of age with ≥50 prior EDs (n= 3), ≥6 years of age with ≥150 prior EDs (n= 23)]. In 120 adult and pediatric PTPs who were treated for at least 50 exposure days with ADYNOVATE, the factor VIII inhibitor frequency was 0 (95% CI of 0 to 0.03). None of the 169 individual subjects who received at least one infusion of ADYNOVATE developed neutralizing antibodies to factor VIII. Immunogenicity also was evaluated by measuring the development of binding IgG and IgM antibodies against factor VIII, PEGylated (PEG)-factor VIII, PEG and Chinese hamster ovary (CHO) protein using validated ELISA assays. None of the 169 treated subjects with at least one infusion of ADYNOVATE developed a persistent binding antibody response to any of these antigens. Thirteen subjects in total showed pre-existing antibodies to factor VIII (n=1), PEG-factor VIII (n=12) and/or PEG (n=3) prior to the first exposure to ADYNOVATE. Eight subjects who tested negative at screening developed transient IgG antibodies against factor VIII (n= 5), or PEG-FVIII (n= 3) at one or two consecutive study visits. Binding antibodies that were detected prior to exposure to ADYNOVATE or that transiently developed during the study could not be correlated to any impaired treatment efficacy, altered PK parameters, or adverse reactions. No subject had pre-existing or treatment-emergent antibodies to CHO protein. The detection of antibodies that are reactive to factor VIII is highly dependent on many factors, including: the sensitivity and specificity of the assay, sample handling, timing of sample collection, concomitant medications and underlying disease. For these reasons, comparison of the incidence of antibodies to ADYNOVATE with the incidence of antibodies to other products may be misleading.

8 USE IN SPECIFIC POPULATIONS

8.1 Pregnancy Risk Summary There are no data with ADYNOVATE use in pregnant women to inform a drug-associated risk. Animal reproduction studies have not been conducted with ADYNOVATE. It is unknown whether ADYNOVATE can cause fetal harm when administered to a pregnant woman or can affect reproduction capacity. ADYNOVATE should be given to a pregnant woman only if clearly needed. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defect and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2-4% and 15-20%, respectively.

8.2 Lactation Risk Summary There is no information regarding the presence of ADYNOVATE in human milk, the effect on the breastfed infant, or the effects on milk production. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for ADYNOVATE and any potential adverse effects on the breastfed infant from ADYNOVATE or from the underlying maternal condition.

8.4 Pediatric Use The safety, efficacy, or pharmacokinetic profiles of ADYNOVATE have not been established in pediatric patients less than 12 years old. In the completed clinical trial, 25 adolescents aged 12 to less than 18 were included in the analysis. The safety, efficacy, and PK profile were comparable between adolescents and adults [see Clinical Pharmacology (12.3) and Clinical Studies (14)].

8.5 Geriatric Use Clinical studies of ADYNOVATE did not include subjects aged 65 and over.

11 DESCRIPTION

ADYNOVATE, Antihemophilic Factor (Recombinant), PEGylated, is formulated as a sterile, non-pyrogenic, white to off-white lyophilized powder for reconstitution for intravenous injection. The product is supplied in single-use vials containing nominal (approximate) potencies of 250, 500, 1000, or 2000 international units (IU). Each vial of ADYNOVATE is labeled with the actual factor VIII activity in IU determined using one-stage clotting assay, using a reference material calibrated against a World Health Organization (WHO) International Standard for factor VIII concentrates. One IU, as defined by the WHO standard for blood coagulation factor VIII, human, is approximately equal to the level of factor VIII activity found in 1 mL of fresh pooled human plasma. When reconstituted with 5 mL sterile water for injection, the final solution contains the following excipients and stabilizers in targeted amounts per vial:

Stabilizer and Excipient 5 mL

Reconstitution Target

Tris (hydroxymethyl) aminomethane 6.1 mg Calcium Chloride 1.2 mg Mannitol 160 mg Sodium Chloride 26.3 mg Trehalose Dihydrate 40 mg Glutathione 0.4 mg Histidine 7.8 mg Polysorbate 80 0.5 mg

ADYNOVATE contains no preservative. The specific activity of ADYNOVATE is 2700 - 8000 IU/mg protein.

ADYNOVATE is a recombinant full-length human coagulation factor VIII (2,332 amino acids with a molecular weight (MW) of 280 kDa) covalently conjugated with one or more molecules of polyethylene glycol (MW 20 kDa) [see Clinical Pharmacology (12.1)]. The therapeutic activity of ADYNOVATE is derived from its parent drug substance, ADVATE [Antihemophilic Factor (Recombinant)], which is produced by recombinant DNA technology from the CHO cell line. ADVATE is purified from the culture medium using a series of chromatography columns. The purification process includes an immunoaffinity chromatography step in which a monoclonal antibody directed against factor VIII is employed to selectively isolate the factor VIII from the medium. The production process includes a dedicated, viral inactivation solvent-detergent treatment step. The ADVATE molecule is then covalently conjugated with the polyethylene glycol, which mainly targets lysine residues.

The cell culture, pegylation, purification process and formulation used in the manufacture of ADYNOVATE do not use additives of human or animal origins.

12 CLINICAL PHARMACOLOGY

12.1 Mechanism of Action ADYNOVATE, a PEGylated form of recombinant antihemophilic factor (ADVATE), [see Description (11)], temporarily replaces the missing coagulation factor VIII needed for effective hemostasis in congenital hemophilia A patients. ADYNOVATE exhibits an extended terminal half-life through pegylation of the parent molecule, ADVATE, which reduces binding to the physiological factor VIII clearance receptor (LRP1).

12.2 Pharmacodynamics Hemophilia A is a disorder characterized by a deficiency of functional coagulation factor VIII, resulting in a prolonged, patient plasma clotting time as measured by the activated partial thromboplastin time (aPTT). Treatment with ADYNOVATE normalizes the aPTT over the effective dosing period. The administration of ADYNOVATE increases plasma levels of factor VIII and can temporarily correct the coagulation defect in hemophilia A patients.

12.3 Pharmacokinetics The pharmacokinetics (PK) of ADYNOVATE were evaluated in a multi-center, prospective, open label study and compared with ADVATE in 26 subjects prior to initiation of prophylactic treatment with ADYNOVATE and in 22 subjects after 6 months of treatment with ADYNOVATE. A single dose of 45 IU/kg was utilized for both products. The PK parameters, as shown in Table 3, were based on plasma coagulation factor VIII activity measured by the one-stage clotting assay and are presented by age groups (adults and adolescents).

The terminal plasma half-life of ADYNOVATE was 1.4- to 1.5-fold longer than that of ADVATE. Incremental recovery was comparable between both products. The PK parameters determined after 6 months of prophylactic treatment with ADYNOVATE were consistent with the initial parameter estimates.

Table 3: Pharmacokinetic Parameters (Arithmetic Mean ± SD)

PK Parameters 12 to <18 years N = 8

≥18 years N = 18

Terminal half-life [h] 13.43 ± 4.05 14.69 ± 3.79 MRT [h] 17.96 ± 5.49 20.27 ± 5.23

CL [mL/(kg·h)] 3.87 ± 3.31

(2.73 ± 0.93)* 2.27 ± 0.84

Incremental Recovery [(IU/dL)/(IU/kg)] 2.12 ± 0.60 2.66 ± 0.68

AUC0-Inf [IU·h/dL] 1642 ± 752 2264 ± 729 Vss [dL/kg] 0.56 ± 0.18 0.43 ± 0.11 Cmax [IU/dL] 95 ± 25 122 ± 29 Tmax [h] 0.26 ± 0.10 0.46 ± 0.29

Abbreviations: MRT: mean residence time; CL: clearance; CI: confidence interval; AUC: area under the curve; Vss: body weight adjusted volume of distribution at steady-state; Cmax: maximum observed activity; Tmax: time to reach the maximum concentration.

* Estimated mean and SD calculated not including one subject whose clearance estimate was 11.8 mL/(kg·h). Median including all subjects is 2.78 mL/(kg·h).

Pediatric Pharmacokinetics Pharmacokinetic profiles of ADYNOVATE have not been established in pediatric patients less than 12 years old.

13 NONCLINICAL TOXICOLOGY

13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility Long-term studies in animals to evaluate the carcinogenic potential of ADYNOVATE or studies to determine the effects of ADYNOVATE on genotoxicity or fertility have not been performed.

14 CLINICAL STUDIES

The safety, efficacy, and PK of ADYNOVATE were evaluated in a multicenter, open-label, prospective, non-randomized, two-arm clinical trial that compared the efficacy of a twice weekly prophylactic treatment regimen to on-demand treatment and determined hemostatic efficacy in the treatment of bleeding episodes. A total of 137 male PTPs (12 to 65 years of age) with severe hemophilia A received at least one infusion with ADYNOVATE. Twenty-five of the 137 subjects were adolescents (12 to less than 18 years of age).

Subjects received either prophylactic treatment (n = 120) with ADYNOVATE at a dose of 40-50 IU per kg twice weekly or on-demand treatment (n = 17) with ADYNOVATE at a dose of 10-60 IU per kg for a 6-month period. The mean (SD) dose per prophylaxis infusion was 44.4 (3.9) IU per kg with a median dosing interval of 3.6 days. There were 91 out of 98 (93%) subjects previously treated prophylactically prior to enrollment, who experienced a reduction in dosing frequency during routine prophylaxis in the study, with a median reduction of 33.7% (approximately one more day between doses). One hundred eighteen of 120 (98%) prophylaxis subjects remained on the starting recommended regimen without dose adjustment, and 2 subjects increased their dose to 60 IU/kg during prophylaxis due to bleeding in target joints.

On-demand Treatment and Control of Bleeding Episodes

A total of 518 bleeding episodes were treated with ADYNOVATE in the per-protocol population, i.e. dosed according to the protocol specific dosing requirements. Of these, 361 bleeding episodes (n=17 subjects) occurred in the on-demand arm and 157 (n=61 subjects) occurred in the prophylaxis arm. The median dose per infusion to treat all bleeding episodes in the per-protocol population was 29 (Q1: 20.0; Q3: 39.2) IU per kg. The median dose per infusion to treat a minor, moderate, or severe/major bleeding episode in the per-protocol population was 25.5 (Q1: 16.9; Q3: 37.6) IU/kg, 30.9 (Q1: 23.0; Q3: 43.1) IU/kg, or 36.4 (Q1: 29.0; Q3: 44.5) IU/kg, respectively. A total of 591 bleeding episodes were treated with ADYNOVATE in the treated population, which was identical to the safety analysis set of subjects assigned to routine prophylaxis or on-demand treatment with ADYNOVATE and who received at least one dose of the product. Of these, 361 bleeding episodes (n=17 subjects) occurred in the on-demand arm and 230 bleeding episodes (n=75 subjects) occurred in the routine prophylaxis arm. Efficacy in control of bleeding episodes is summarized in Table 4.

Table 4: Summary of Efficacy in Control of Bleeding (Treated Population) Bleeding Episode Etiology All Joint Non-joint

Number of bleeds treated 591 455 136 Number of infusions to treat bleeding episodes

1 infusions: 85.4% 85.9% 83.8% 2 infusions: 10.8% 10.8% 11.0% Total (1 or 2 infusions): 96.2% 96.7% 94.8%

Rate of success to treat bleeding episodes*

Excellent or good 95.3% 95.8% 93.4%

* Excellent defined as full relief of pain and objective signs of bleeding cessation; Good defined as definite pain relief and/or improvement in signs of bleeding; Fair defined as probable and/or slight relief of pain and slight improvement in signs of bleeding after a single infusion. Required more than 1 infusion for complete resolution; None defined as no improvement or condition worsened.

Routine Prophylaxis

A total of 120 subjects (treated population) received a twice a week regimen in the prophylaxis arm, and an additional 17 subjects were treated episodically in the on-

demand arm. In the treated population, the median [mean] annualized bleed rate (ABR) in the on-demand treatment arm was 41.5 [40.8] compared to 1.9 [4.7] while on a twice a week prophylaxis regimen (Table 5). In the per-protocol population, the median [mean] annualized bleed rate (ABR) in the on-demand treatment arm was 41.5 [40.8] compared to 1.9 [3.7] while on a twice a week prophylaxis regimen. Using a negative binomial model to estimate the ABR, there was a significant reduction in the ABR (p <0.0001) for subjects in the prophylaxis arm compared to the on-demand arm.

Table 5: Annualized Bleed Rate by Treatment for ≥ 12 years of age (Treated Population)

Bleeding Episode Etiology

On-Demand Treatment Routine Prophylaxis Treatment Median Mean (SD) Median Mean (SD)

Overall 41.5 40.8 (16.3) 1.9 4.7 (8.6) Joint 38.1 34.7 (15.1) 0.0 2.9 (8.0) Non-Joint 3.7 6.1 (6.7) 0.0 1.8 (3.0) Spontaneous 21.6 26.0 (19.6) 0.0 2.9 (7.1) Traumatic 9.3 14.9 (15.3) 0.0 1.8 (3.1)

In the treated population, the median [mean] ABR for the 23 adolescent subjects age 12 to <18 years of age on routine prophylaxis was 2.1 [5.2] compared to a median [mean] ABR of 1.9 [4.6] for the 97 subjects 18 years and older. Reduction in ABR between the treatment arms was observed regardless of baseline subgroups examined, including age, presence or absence of target joints, and pre-study treatment regimen. The majority of the bleeding episodes during prophylaxis (95%) were of minor/moderate severity. Forty-five out of 120 subjects (38%) experienced no bleeding episodes and 68 out of 120 subjects (57%) experienced no joint bleeding episodes in the prophylaxis arm. Of those subjects who were compliant to regimen (per-protocol population), 40 out of 101 subjects (40%) experienced no bleeding episodes. All subjects in the on-demand arm experienced a bleeding episode, including a joint bleeding episode.

16 HOW SUPPLIED/STORAGE AND HANDLING

How Supplied

ADYNOVATE is supplied in packages comprised of a single-use vial containing nominally (approximately) 250, 500, 1000, or 2000 international units (IU) of factor VIII potency, a diluent vial containing 5 mL of sterile Water for Injection (sWFI), and a BAXJECT II Hi-Flow Needleless Transfer Device. Components not made with natural rubber latex.

Nominal Strength Actual Factor VIII Potency Range

Carton NDC (Includes 5 mL sWFI

Diluent) 250 IU 200-400 IU per vial 0944-4252-02 500 IU 401-800 IU per vial 0944-4254-02 1000 IU 801-1250 IU per vial 0944-4256-02 2000 IU 1251-2500 IU per vial 0944-4258-02

Actual factor VIII activity in IU is stated on the label of each ADYNOVATE carton and vial.

Storage and Handling

• Store ADYNOVATE in powder form at 2°C to 8°C (36°F to 46°F). • Do not freeze. • ADYNOVATE may be stored at room temperature not to exceed 30°C (86°F) for a

period of up to 1 month not to exceed the expiration date. If stored at room temperature, write the date on the carton when ADYNOVATE is removed from refrigeration.

• After storage at room temperature, do not return the product to the refrigerator. • Do not use beyond expiration date printed on the carton or vial. • Store vials in their original box and protect them from extreme exposure to light. • After reconstitution, do not refrigerate the solution. Use the reconstituted solution

immediately or within 3 hours after reconstitution. Discard any remaining solution.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION

Advise patients to: • Read the FDA-approved patient labeling (Patient Information and Instructions for

Use). • Call their healthcare provider or go to the emergency department right away if a

hypersensitivity reaction occurs. Early signs of hypersensitivity reactions may include rash, hives, itching, facial swelling, tightness of the chest, and wheezing. Advise patients to discontinue use of the product if these symptoms occur and seek immediate emergency treatment.

• Contact their healthcare provider or treatment facility for further treatment and/or assessment if they experience a lack of a clinical response to factor VIII therapy because this may be a sign of inhibitor development.

• Advise patients to consult with their physicians or healthcare provider prior to travel. While traveling, advise patients to bring an adequate supply of ADYNOVATE based on their current regimen of treatment.

To enroll in the confidential, industry-wide Patient Notification System, call 1-888-873-2838.

Baxalta, Advate, Adynovate, and Baxject are trademarks of Baxalta Incorporated. Patented: see www.baxalta.com/productpatents/. Baxalta US Inc. Westlake Village, CA 91362 USA U.S. License No. 2020 15E001-ADY-US

FDA-Approved Patient Labeling Patient Information

ADYNOVATE [Antihemophilic Factor (Recombinant), PEGylated]

This leaflet summarizes important information about ADYNOVATE. Please read it carefully before using this medicine. This information does not take the place of talking with your healthcare provider, and it does not include all of the important information about ADYNOVATE. If you have any questions after reading this, ask your healthcare provider.

What is the most important information I need to know about ADYNOVATE? Do not attempt to do an infusion to yourself unless you have been taught how by your healthcare provider or hemophilia center.

You must carefully follow your healthcare provider’s instructions regarding the dose and schedule for infusing ADYNOVATE so that your treatment will work best for you.

What is ADYNOVATE? ADYNOVATE is an injectable medicine used to replace clotting factor (factor VIII or antihemophilic factor) that is missing in people with hemophilia A (also called “classic” hemophilia). Hemophilia A is an inherited bleeding disorder that prevents blood from clotting normally. ADYNOVATE is used on-demand to control bleeding in patients 12 years of age and older with hemophilia A. ADYNOVATE can reduce the number of bleeding episodes when used regularly (prophylaxis). ADYNOVATE is not used to treat von Willebrand disease.

Who should not use ADYNOVATE? You should not use ADYNOVATE if you:

• Are allergic to mice or hamster protein • Are allergic to any ingredients in ADYNOVATE or ADVATE

Tell your healthcare provider if you are pregnant or breastfeeding because ADYNOVATE may not be right for you.

How should I use ADYNOVATE? ADYNOVATE is given directly into the bloodstream.

You may infuse ADYNOVATE at a hemophilia treatment center, at your healthcare provider’s office or in your home. You should be trained on how to do infusions by your healthcare provider or hemophilia treatment center. Many people with hemophilia A learn to infuse their ADYNOVATE by themselves or with the help of a family member. Your healthcare provider will tell you how much ADYNOVATE to use based on your individual weight, level of physical activity, the severity of your hemophilia A, and where you are bleeding. Reconstituted product (after mixing dry product with wet diluent) must be used within 3 hours and cannot be stored or refrigerated. Discard any ADYNOVATE left in the vial at the end of your infusion as directed by your healthcare professional. You may have to have blood tests done after getting ADYNOVATE to be sure that your blood level of factor VIII is high enough to clot your blood. Call your healthcare provider right away if your bleeding does not stop after taking ADYNOVATE.

What should I tell my healthcare provider before I use ADYNOVATE? You should tell your healthcare provider if you: • Have or have had any medical problems. • Take any medicines, including prescription and non-prescription medicines, such as

over-the-counter medicines, supplements or herbal remedies. • Have any allergies, including allergies to mice or hamsters. • Are breastfeeding. It is not known if ADYNOVATE passes into your milk and if it

can harm your baby. • Are pregnant or planning to become pregnant. It is not known if ADYNOVATE may

harm your unborn baby. • Have been told that you have inhibitors to factor VIII (because ADYNOVATE may

not work for you).

What are the possible side effects of ADYNOVATE? You can have an allergic reaction to ADYNOVATE. Call your healthcare provider right away and stop treatment if you get a rash or hives, itching, tightness of the throat, chest pain or tightness, difficulty breathing, lightheadedness, dizziness, nausea or fainting. The common side effect of ADYNOVATE is headache and nausea. Tell your healthcare provider about any side effects that bother you or do not go away. These are not all the possible side effects with ADYNOVATE. You can ask your healthcare provider for information that is written for healthcare professionals.

What are the ADYNOVATE dosage strengths? ADYNOVATE comes in four different dosage strengths: 250 International Units (IU), 500 IU, 1000 IU, and 2000 IU. The actual strength will be imprinted on the label and on the box. The four different strengths are color coded, as follows:

Light-blue Dosage strength of approximately 250 International Units per vial (200-400 IU/vial)

Pink Dosage strength of approximately 500 International Units per vial (401-800 IU/vial)

Green Dosage strength of approximately 1000 International Units per vial (801-1250 IU/vial)

Orange Dosage strength of approximately 2000 International Units per vial (1251-2500 IU/vial)

Always check the actual dosage strength printed on the label to make sure you are using the strength prescribed by your healthcare provider. Always check the expiration date printed on the box. Do not use the product after the expiration date printed on the box.

How do I store ADYNOVATE?

• Do not freeze. • Store at refrigerated temperature 2°C to 8°C (36°F to 46°F). • May store at room temperature not to exceed 30°C (86°F) for up to 1 month.

o Write the date on the carton when ADYNOVATE is removed from refrigeration. o After storage at room temperature, do not return product back to the refrigerator.

• Do not use beyond the expiration date printed on the carton or vial. • Store vials in their original box and protect them from extreme exposure to light.

What else should I know about ADYNOVATE and Hemophilia A? Your body may form inhibitors to Factor VIII. An inhibitor is part of the body’s normal defense system. If you form inhibitors, it may stop ADYNOVATE from working properly. Consult with your healthcare provider to make sure you are carefully monitored with blood tests for the development of inhibitors to Factor VIII. Medicines are sometimes prescribed for purposes other than those listed here. Do not use ADYNOVATE for a condition for which it is not prescribed. Do not share ADYNOVATE with other people, even if they have the same symptoms that you have. Baxalta, Advate, Adynovate, and Baxject are trademarks of Baxalta Incorporated.

Baxalta US Inc. Westlake Village, CA 91362 USA U.S. License No. 2020 Printed in USA Issued 11/2015 15E001-ADY-US

FDA-Approved Patient Labeling Instructions for Use

ADYNOVATE [Antihemophilic Factor (Recombinant),

PEGylated] (For intravenous use only)

Do not attempt to do an infusion to yourself unless you have been taught how by your healthcare provider or hemophilia center. Step-by-step instructions for reconstituting ADYNOVATE are found at the end of this leaflet. Always follow the specific instructions given by your healthcare provider. The steps listed below are general guidelines for using ADYNOVATE. If you are unsure of the procedures, please call your healthcare provider before using. Call your healthcare provider right away if bleeding is not controlled after using ADYNOVATE. Your healthcare provider will prescribe the dose that you should take. Reconstituted product (after mixing dry product with wet diluent) must be used within 3 hours and cannot be stored or refrigerated. Your healthcare provider may need to take blood tests from time to time. Talk to your healthcare provider before traveling. Plan to bring enough ADYNOVATE for your treatment during this time. Dispose of all materials, including any leftover reconstituted ADYNOVATE product, in an appropriate container. 1. Prepare a clean flat surface and gather all the materials you will need for the infusion.

• Check the expiration date, and let the vials with the ADYNOVATE concentrate and the Sterile Water for Injection, USP (diluent) warm up to room temperature.

• Wash your hands and put on clean exam gloves. If infusing yourself at home, the use of gloves is optional.

• If you are using more than one vial of ADYNOVATE, make sure you mix each vial of ADYNOVATE with the Sterile Water for Injection, USP that is provided in the box.

• Inspect the contents of the product and diluent vials. The ADYNOVATE powder should be white to off-white in color and the diluent should not contain particles. Do not use if discoloration or particles are seen.

2. Remove caps from the ADYNOVATE concentrate and diluent vials to expose the

centers of the rubber stoppers.

3. Disinfect the stoppers with a sterile alcohol prep pad (or other suitable solution suggested by your healthcare provider or hemophilia center) by rubbing the stoppers firmly for several seconds and allow them to dry prior to use. Place the vials on a flat surface.

4. Open the BAXJECT II Hi-Flow device package by completely peeling away the lid, without touching the inside of the package. Do not remove the BAXJECT II Hi-flow device from the package.

5. Turn the package with the BAXJECT II Hi-Flow device upside down and place it over the top of the diluent vial. Fully insert the clear plastic spike of the device into the center of the diluent vial’s stopper by pushing straight down. Grip the package at its edge and lift it off the device. Be careful not to touch the purple plastic spike. Do

not remove the blue cap from the BAXJECT II Hi-Flow device. The diluent vial now has the BAXJECT II Hi-Flow device connected to it and is ready to be connected to the ADYNOVATE vial.

6. To connect the diluent vial to the ADYNOVATE vial, turn the diluent vial over and place it on top of the vial containing ADYNOVATE concentrate. Fully insert the purple plastic spike into the ADYNOVATE vial’s stopper by pushing straight down. Diluent will flow into the ADYNOVATE vial. This should be done right away to keep the liquid free of germs.

7. Swirl the connected vials gently and continuously until the ADYNOVATE is completely dissolved. Do not shake.

8. Take off the blue cap from the BAXJECT II Hi-Flow device and connect the syringe. Use of a Luer-lock syringe is recommended. Be careful to not inject air.

9. Turn over the connected vials so that the ADYNOVATE vial is on top. Draw the ADYNOVATE solution into the syringe by pulling back the plunger slowly. Disconnect the syringe from the vials. Attach the infusion needle to the syringe using a winged (butterfly) infusion set, if available. Point the needle up and remove any air bubbles by gently tapping the syringe with your finger and slowly and carefully pushing air out of the syringe and needle. The ADYNOVATE solution should look clear and colorless. If not, do not use it and notify Baxalta immediately.

10. If you are using more than one vial of ADYNOVATE, the contents of more than one vial may be drawn into the same syringe (Following Steps 1-9). You will need a separate BAXJECT II Hi-Flow device to mix each additional vial of ADYNOVATE. Apply a tourniquet and get the injection site ready by wiping the skin well with a sterile alcohol prep pad (or other suitable solution suggested by your healthcare provider or hemophilia center).

11. Insert the needle into the vein and remove the tourniquet. Slowly infuse the ADYNOVATE. Do not infuse any faster than 10 mL per minute.

12. Take the needle out of the vein and use sterile gauze to put pressure on the infusion site for several minutes.

13. Do not recap the needle. Place it with the used syringe in a hard-walled Sharps container for proper disposal.

14. Remove the peel-off label from the ADYNOVATE vial and place it in your logbook. Clean any spilled blood with a freshly prepared mixture of 1 part bleach and 9 parts water, soap and water, or any household disinfecting solution.

15. Dispose of the used vials and BAXJECT II Hi-Flow device in your hard-walled sharps container without taking them apart. Do not dispose of these supplies in ordinary household trash.

Important: Contact your healthcare provider or local hemophilia treatment center if you experience any problems. Baxalta, Advate, Adynovate, and Baxject are trademarks of Baxalta Incorporated. Patented: see www.baxalta.com/productpatents/. Baxalta US Inc. Westlake Village, CA 91362 USA U.S. License No. 2020 Printed in USA Issued 11/2015

15E001-ADY-US


1.6.1 企業中核安全性情報（CCSI）

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THIS DOCUMENT CONTAINS CONFIDENTIAL AND PROPRIETARY INFORMATION OF BAXTER HEALTHCARE CORPORATION. DO NOT COPY OR DISTRIBUTE WITHOUT WRITTEN PERMISSION.

Company Core Safety Information

Antihemophilic Factor (Recombinant), PEGylated

Rurioctocog alfa pegol (proposed)

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CORPORATION. DO NOT COPY OR DISTRIBUTE WITHOUT WRITTEN PERMISSION.

ルリオクトコグアルファペゴル（遺伝子組換え） 1.7 同種同効品一覧表 1

1.7 同種同効品一覧表

ルリオクトコグアルファペゴル（遺伝子組換え）


2

表 1.7-1 同種同効品一覧表一般的名称＜案＞ルリオクトコグアルファペゴル

（遺伝子組換え）ルリオクトコグアルファ（遺伝子組換え）エフラロクトコグアルファ（遺伝子組換え）

販売名アディノベイト静注用 250 アディノベイト静注用 500 アディノベイト静注用 1000 アディノベイト静注用 2000

アドベイト静注用 250 アドベイト静注用 500 アドベイト静注用 1000 アドベイト静注用 1500 アドベイト静注用 2000

イロクテイトⓇ静注用 250 イロクテイトⓇ静注用 500 イロクテイトⓇ静注用 750 イロクテイトⓇ静注用 1000 イロクテイトⓇ静注用 1500 イロクテイトⓇ静注用 2000 イロクテイトⓇ静注用 3000

会社名バクスター株式会社バクスター株式会社バイオジェン・アイデック・ジャパン株式会社承認年月日－－－発売開始年月日

－ 250、500、1000 単位 2007 年 2 月 1500 単位－

2000 単位 2010 年 5 月

2015 年 3 月

再審査年月日再評価年月日

－－

－－

－－

規制区分生物由来製品、処方箋医薬品生物由来製品、処方せん医薬品生物由来製品、処方箋医薬品化学構造式

本質ルリオクトコグアルファペゴルは、2 本のポリ

エチレングリコール鎖（合計の平均分子量：約

20,000）がルリオクトコグアルファ（遺伝子組

換え）の 2 または 3 個の Lys にリンカーを介し

て結合した修飾糖タンパク質（分子量：約

330,000）である。

ヒト肝細胞のmRNAに由来するヒト第VIII因子

cDNA の発現により、チャイニーズハムスター卵

巣細胞で産出される 2,332 個のアミノ酸残基

（C12257H17863N3220O3552S83：分子量 269,812.82）からなる糖たん白質（分子量：300,000-350,000）

エフラロクトコグアルファは、遺伝子組換え Fc-ヒト血液凝固第 VIII 因子（FVIII）融合糖タンパ

ク質（分子量：約 225,000）であり、754 個のア

ミノ酸残基からなる A 鎖、911 個のアミノ酸残

基からなる B 鎖、及び 227 個のアミノ酸残基か

らなる C 鎖で構成される。A 鎖は FVIII の 1～743番目及び 1638～1648番目のアミノ酸に相当

する。B 鎖の 1～684 番目のアミノ酸は FVIII の1649～2332 番目のアミノ酸に相当する。B 鎖の

685～911番目のアミノ酸及び C鎖は、ヒト IgG1の Fc ドメインに相当する。エフラロクトコグアルファは、ヒト胎児由来腎細胞により産出され

る。



3

一般的名称＜案＞ルリオクトコグアルファペゴル


剤型・含量包装

アディノベイト静注用 250：250 国際単位×1 バ

イアルアディノベイト静注用 500：500 国際単位×1 バ

イアルアディノベイト静注用 1000：1000 国際単位×1バイアルアディノベイト静注用 2000：2000 国際単位×1バイアル添付溶解液（日局注射用水 5mL）

アドベイト静注用 250：250 単位×1 バイアルアドベイト静注用 500：500 単位×1 バイアルアドベイト静注用 1000：1000 単位×1 バイア

ルアドベイト静注用 2000：2000 単位×1 バイア

ル

250 国際単位×1 バイアル［プレフィルドシリンジ（注射用水 3mL）×1シリンジ付き］ 500 国際単位×1 バイアル［プレフィルドシリンジ（注射用水 3mL）×1シリンジ付き］ 750 国際単位×1 バイアル［プレフィルドシリンジ（注射用水 3mL）×1シリンジ付き］ 1000 国際単位×1 バイアル［プレフィルドシリンジ（注射用水 3mL）×1シリンジ付き］ 1500 国際単位×1 バイアル［プレフィルドシリンジ（注射用水 3mL）×1シリンジ付き］ 2000 国際単位×1 バイアル［プレフィルドシリンジ（注射用水 3mL）×1シリンジ付き］ 3000 国際単位×1 バイアル［プレフィルドシリンジ（注射用水 3mL）×1シリンジ付き］

効能・効果血液凝固第 VIII 因子欠乏患者における出血傾向

の抑制血液凝固第 VIII 因子欠乏患者に対し、血漿中の

血液凝固第 VIII 因子を補い、その出血傾向を抑

制する。

血液凝固第 VIII 因子欠乏患者における出血傾向

の抑制



4



用法・用量本剤を添付の溶解液 5mL で溶解し、緩徐に静脈

内に注射する。なお、10mL/分を超えない速度で

注入すること。通常、成人及び 12 歳以上の小児には、1 回体重

1kg 当たり 10～30 国際単位を投与するが、患者

の状態に応じて適宜増減する。定期的に投与する場合、通常、成人及び 12 歳以

上の小児には、1 回体重 1kg 当たり 40～50 国際

単位を週 2 回投与するが、患者の状態に応じて 1回体重 1kg 当たり 60 国際単位に増量できる。

本剤を添付の溶解液 5mL で溶解し、緩徐に静脈

内注射又は点滴注入する。なお、10mL/分を超え

ない速度で注入すること。用量は、通常、1 回体

重 1kg 当たり 10～30 単位を投与するが、症状に

応じて適宜増減する。

本剤を添付の溶解液全量で溶解し、数分かけて緩

徐に静脈内に投与する。通常、1 回体重 1kg 当たり 10～30 国際単位を投

与するが、患者の状態に応じて適宜増減する。定期的に投与する場合、通常、1 日目に体重 1kg当たり 25 国際単位、4 日目に体重 1kg 当たり 50国際単位から開始し、以降は患者の状態に応じ

て、投与量は 1 回体重 1kg 当たり 25～65 国際単

位、投与間隔は 3～5 日の範囲で適宜調節する。

週 1 回の投与を行う場合は、体重 1kg 当たり 65国際単位を投与する。

＜用法・用量に関連する使用上の注意＞

(1) 体重 1kg 当たり 1 国際単位（IU）の本剤を

投与することにより、血漿中の第 VIII 因子レベ

ルが 2%（2IU/dL）上昇することが見込まれる。

必要量は以下の計算式に基づいて算出すること。必要量[IU]=体重[kg]×第 VIII因子の目標上昇値

[%又は IU/dL]×0.5[(IU/kg)/(IU/dL)] (2) 出血時に使用する場合は、出血の程度に応じ

て下表の目標第 VIII 因子レベルを参考に、個々

の症例において投与量及び投与頻度を調整する

こと。

出血時における投与量及び投与頻度の目安

出血の程度

目標第 VIII因子レベル

(%又は

IU/dL)

投与量

(IU/kg) 投与頻度

軽度初期の関節

20～40 10～20 12～24 時間

おきに出血


輸注速度が速すぎるとチアノーゼ、動悸を起こす

ことがあるので、1 分間に 10mL を超えない速度

でゆっくり注入すること。


1. 体重 1kg 当たり 1 国際単位の本剤を投与する

ことにより、循環血漿中の血液凝固第 VIII 因子

レベルが 2%（2 国際単位/dL）上昇することが見

込まれる。個々の患者における薬物動態（消失半減期、上昇

値等）及び本剤に対する臨床効果は異なるため、

必要量は以下の計算式に基づいて算出すること。

必要量 (国際単位)

＝体重(kg)

×

血液凝固第 VIII因子の目標上昇

値 (%又は国際単

位/dL)

×0.5 [( 国際単位

/kg)/(国際単

位/dL)]

2. 急性出血時又は周術期に使用する場合は、血

液凝固第 VIII 因子活性の測定を行うなど患者の

状態を観察し、下表を参考に投与量及び投与間隔

を調節すること。［「重要な基本的注意（4）」の項

参照］



5



内出血，軽度

の筋肉内出

血，軽度の口

腔内出血

症状消失ま

で

中等度中等度の筋

肉内出血，口

腔内出血，著

明な/より広

範な関節内

出血，及び既

知の外傷

30～60 15～30

12～24 時間

おきに出血

症状消失ま

で

重度消化管出血，

頭蓋内出血，

腹腔内出血，

胸郭内出血，

中枢神経系

の出血，咽頭

後隙/後腹膜

腔又は腸腰

筋鞘内の出

血，骨折，頭

部外傷

60～100 30～60 注 2)

8～12 時間

おきに出血

症状消失ま

で

注 2) 通常、50IU/kg 投与で 100%(IU/dL)の第 VIII 因子レベル上

昇が見込まれる。

急性出血時における投与量及び投与間隔の目安

［「薬物動態」の項参照］出血の程度必要な血液凝

固第VIII因子

レベル(%又は

国際単位/dL)

投与量(国際単位/kg)及び投与頻度(時間)

軽度及び中等度例：関節出血、神

経血管障害を伴

わない表在筋出

血(腸腰筋除く)、深い裂傷及び腎

出血、表在性軟組

織出血、粘膜出血

40～60 20～30 国際単位/kg 出血所見が認められ

る場合、24～48 時間

毎に追加投与するこ

と。

重度例：生命を脅かす

出血

80～100 40～50 国際単位/kg 出血所見が認められ

る場合、12～24 時間

毎に追加投与するこ

と。

周術期における投与量及び投与間隔の目安

［「薬物動態」の項参照］手術の種類必要な初回血液

凝固第 VIII 因子

レベル(%又は国

際単位/dL)

投与量 (国際単位 /kg)及び投与頻度(時間)

小手術 (合併症のな

い抜歯を含

む)

50～80 25～40 国際単位/kg 通常、単回投与で十分

であるが、必要に応

じ、24 時間毎に追加

投与を行う。大手術 80～120 初回投与 40～60 国際



6



( 腹腔内手

術、人工関節

置換術を含

む)

単位/kg。初回投与後、目標とす

る血液凝固第 VIII 因

子レベルを維持でき

るように、8～24 時間

後、及び 24 時間毎に

40～50 国際単位 /kgの追加投与を考慮す

ること。 3. 定期的に投与する場合、3～5 日間隔での投与

を原則とするが、患者の状態により週 1 回の投与

を行うこともできる。［「臨床成績」の項参照］

使用上の注意 1. 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること） (1) 本剤の成分、マウス又はハムスタータンパク

質に対し過敏症の既往歴のある患者 (2) 他の血液凝固第 VIII 因子製剤に対し過敏症

の既往歴のある患者

1. 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること） (1) マウスモノクローナル抗体により精製した

生物学的製剤又はハムスター細胞由来の生物学

的製剤に過敏症の既往歴のある患者 (2) 第 VIII 因子製剤に過敏症の既往歴のある患

者

1. 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）

(1) 本剤の成分又は他の血液凝固第 VIII 因子製

剤に対し過敏症の既往歴のある患者

2. 重要な基本的注意

(1) 本剤の投与は、血友病の治療経験をもつ医師

のもとで開始すること。 (2) 本剤の投与によりアナフィラキシーを含む

アレルギー反応があらわれる可能性があるので、

観察を十分に行うこと。 (3) 患者の血中に血液凝固第 VIII 因子に対する

インヒビターが発生するおそれがある。特に、血

液凝固第 VIII 因子製剤による補充療法開始後、

投与回数が少ない時期（補充療法開始後の比較的

早期）や短期間に集中して補充療法を受けた時期

にインヒビターが発生しやすいことが知られて


(1) アナフィラキシーが起こる可能性があるの

で、観察を十分に行うこと。 (2) 患者の血中に血液凝固第 VIII 因子に対する






いる。本剤を投与しても予想した止血効果が得ら

れない場合には、インヒビターの発生を疑い、回

収率やインヒビターの検査を行うなど注意深く


(1) 本剤の投与は、血友病の治療経験をもつ医師

のもとで開始すること。 (2) 本剤の投与によりアナフィラキシーを含む

アレルギー反応があらわれるおそれがあるので、

観察を十分に行うこと。 (3) 患者の血中に血液凝固第 VIII 因子に対する








7



いる。本剤を投与しても予想した止血効果が得ら



対応し、適切な処置を行うこと。 (4) 十分な血液凝固第Ⅷ因子レベルに到達・維持

していることを確認するため、必要に応じ血漿中

血液凝固第Ⅷ因子レベルをモニタリングするこ

と。 (5) 本剤の在宅自己注射は、医師がその妥当性を

慎重に検討し、患者又はその家族が適切に使用可

能と判断した場合のみに適用すること。本剤を処

方する際には、使用方法等の患者教育を十分に実

施した後、在宅にて適切な治療が行えることを確

認した上で、医師の管理指導のもとで実施するこ

と。また、患者又はその家族に対し、本剤の注射

により発現する可能性のある副作用等について

も十分説明し、在宅自己注射後何らかの異常が認

められた場合や注射後の止血効果が不十分な場

合には、速やかに医療機関へ連絡するよう指導す

ること。適用後、在宅自己注射の継続が困難な場

合には、医師の管理下で慎重に観察するなど、適

切な対応を行うこと。

対応し、適切な処置を行うこと。いる。本剤を投与しても予想した止血効果が得ら



対応し、適切な処置を行うこと。 (4) 十分な血液凝固第 VIII 因子レベルに到達・

維持していることを確認するため、必要に応じ、

血漿中血液凝固第 VIII 因子レベルをモニタリン

グすること。 (5) 本剤の在宅自己注射は、医師がその妥当性を

慎重に検討し、患者又はその家族が適切に使用可

能と判断した場合のみ適用すること。本剤を処方

する際には、使用方法等の患者教育を十分に実施

したのち、在宅にて適切な治療が行えることを確

認した上で、医師の管理指導のもとで実施するこ

と。また、患者又はその家族に対し、本剤の注射

により発現する可能性のある副作用等について

も十分説明し、自己注射後何らかの異常が認めら

れた場合や注射後の止血効果が不十分な場合に

は、速やかに医療機関へ連絡するよう指導するこ

と。適用後、自己注射の継続が困難な場合には、

医師の管理下で慎重に観察するなど、適切な対応

を行うこと。

3. 副作用

治療歴のある重症型血友病 A 患者を対象とした

国際共同臨床試験において、156 例中 10 例

（6.4%）に 12 件の副作用が認められた。主な副

作用は頭痛 3 例（1.9%）であった。（承認時） (1) 重大な副作用（類薬）ショック、アナフィラキシー（頻度不明）ショック、アナフィラキシーがあらわれることが

あるので、観察を十分に行い、蕁麻疹、悪心、血

3. 副作用

海外臨床試験を含む対象 208 例（国内 15 例、海

外 193 例）中 20 例（国内 3 例、海外 17 例）（9.6%）

に臨床検査値の変動を含む 41 件の副作用が報告

された。その主なものは頭痛（1.9%）、浮動性

めまい（1.4%）、ほてり（1.0%）及びそう痒症

（1.0%）であった（承認時）。また、海外にお

いて、市販後にアナフィラキシー、疲労、鼻咽頭

炎、抗第 VIII 因子抗体陽性、抗リン脂質抗体陽

性、蕁麻疹、紅斑、斑状皮疹及び潮紅が報告され

3. 副作用

治療歴のある血友病 A 患者を対象とした国際共

同第 3 相臨床試験において、安全性評価対象例

164 例（日本人 14 例を含む）中 9 例（5.5%）に

副作用が認められた。主な副作用は、倦怠感 2例（1.2%）及び関節痛 2 例（1.2%）等であった。

（承認時） (1) 重大な副作用（類薬）

1) ショック、アナフィラキシー



8



管浮腫、呼吸困難、血圧低下、頻脈等の症状が認

められた場合には投与を中止し、適切な処置を行

うこと。［「重要な基本的注意」の項参照］ (2) その他の副作用

1%以上 1%未満胃腸障害下痢、悪心一般・全身障害お

よび投与部位の

状態

疼痛(注射部位)

肝胆道系障害高ビリルビン血症臨床検査 AST(GOT)、

ALT(GPT)上昇

筋骨格系および

結合組織障害関節痛

神経系障害頭痛血管障害潮紅

た。 (1) 重大な副作用

アナフィラキシー（頻度不明）：呼吸困難、チア

ノーゼ、蒼白等のアナフィラキシーを起こすこと

があるので、観察を十分に行い、異常が認められ

た場合には投与を中止し、適切な処置を行うこ

と。 (2) その他の副作用

1%以上 1%未満頻度不明

胃腸障害上腹部痛、

下痢、悪心

全身障害及

び投与局所

様態

胸痛、異常

感、発熱、

悪寒

疲労、倦怠

感、注射部

位反応肝胆道系障

害 ALT 上昇

感染症及び

寄生虫症鼻咽頭炎

傷害、中毒

及び処置合

併症

処置後局所

反応、処置

後出血、処

置後合併症

臨床検査

凝固第 VIII因子量減

少、ヘマト

クリット減

少、単球数

増加、臨床

検査異常

抗リン脂質

抗体陽性、

抗第 VIII 因子抗体陽性

神経系障害浮動性めま

い、頭痛味覚異常、

片頭痛、記

他の凝固因子製剤においてショック、アナフィラ

キシー関連事象が報告されている。ショック、ア

ナフィラキシー関連事象があらわれることがあ

るので、観察を十分に行い、蕁麻疹、悪寒、血管

浮腫、呼吸困難、血圧低下、頻脈等の症状が認め

られた場合には投与を中止し、適切な処置を行う

こと。［「重要な基本的注意」の項参照］ (2) その他の副作用注 1)

器官別大分類頻度

1%未満一般・全身障害および

投与部位の状態倦怠感、胸痛、冷感、熱感

神経系障害頭痛、浮動性めまい、味覚異常筋骨格系および結合

組織障害関節痛、背部痛、筋肉痛、関節腫

脹

胃腸障害下腹部痛血管障害血管障害注 2)、ほてり、高血圧心臓障害徐脈傷害、中毒および処置

合併症処置による低血圧

呼吸器、胸郭および縦

隔障害咳嗽

皮膚および皮下組織

障害発疹

注 1) 終了した 2 つの臨床試験，及び継続中の 1 つの臨床試験

における安全評価対象 233 例中に発現した副作用を記載注 2) 治験責任医師の報告事象名：治験薬投与後の血管痛



9



憶障害、振

戦呼吸器、胸

郭及び縦隔

障害呼吸困難

皮膚及び皮

下組織障害そう痒症多汗症

蕁麻疹、紅

斑、斑状皮

疹

血管障害ほてり血腫、リン

パ管炎、蒼

白潮紅

4. 高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下しているので、

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。







5. 妊婦、産婦、授乳婦等への投与

(1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人に

は、治療上の有益性が危険性を上まわると判断さ

れる場合にのみ投与すること。［妊娠中の投与に

関する安全性は確立していない。なお、生殖発生

毒性試験は実施していない。］ (2) 授乳中の婦人に投与することを避け、やむを

得ず投与する場合は授乳を中止させること。［授

乳中の投与に関する安全性は確立していない。な

お、動物における乳汁移行試験は実施していな

い。］


妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治

療上の有益性が危険性を上回ると判断される場

合にのみ投与すること。


(1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人に

は、治療上の有益性が危険性を上まわると判断さ

れる場合にのみ投与すること。［妊娠中の投与に

関する安全性は確立していない。なお、生殖発生

毒性試験は実施していない。本剤は Fc 領域を有

するため、胎盤を通過する可能性がある。］ (2) 授乳中の婦人には、投与しないことが望まし

いが、やむを得ず投与する場合は授乳を避けさせ

ること。［授乳中の投与に関する安全性は確立し

ていない。なお、動物における乳汁移行試験は実

施していない。］



10



6. 小児等への投与

12 歳未満の小児等に対する安全性は確立してい

ない。


12 歳未満の小児では、通常よりも高い投与量及

び頻回の投与が必要となる可能性があるため、投

与量及び投与頻度の調整について適宜検討する

こと。［「薬物動態」の項参照］

7. 適用上の注意

(1) 調製時 1) 調製前に、本剤及び添付溶解液を室温に戻し

ておくこと。 2) 添付の溶解液以外は使用しないこと。本剤に

溶解液全量を加えた後、静かに円を描くように回

して溶解すること。（激しく振とうしないこと） 3) 他の製剤と混合しないこと。 4) 使用後の残液は細菌汚染のおそれがあるので

使用しないこと。 5) 溶解した液を注射器に移す場合、ろ過網のあ

るセットを用いること。 (2) 投与時 1) 溶解した液は、無色澄明である。沈殿の認め

られるもの又は混濁しているものは使用しない

こと。 2) 溶解後は冷蔵せず、室温（30℃以下）にて 3時間以内に使用すること。3 時間以内に使用され

ない場合は、廃棄すること。 (3) 在宅自己注射 1) 患者が家庭で保存する場合においては、冷蔵

庫内で保存することが望ましいが、室温（30℃以

下）で保存することもできる。室温で保存した場

合には、使用期限を超えない範囲で 1 ヵ月以内に

使用し、再び冷蔵庫に戻さないように指導するこ

と。 2) 子供による誤用等を避けるため、薬剤の保管


(1) 調製時： 1) 添付の溶解液以外は使用しないこと。 2) 他の製剤と混注しないこと。 3) 使用後の残液は細菌汚染のおそれがあるので

使用しないこと。 4) 溶解した液を注射器に移す場合、ろ過網のあ

るセットを用いること。 (2) 投与時：

1) 溶解時に沈殿の認められるもの又は混濁して

いるものは使用してはならない。 2) 一度溶解したものは室温にて 3 時間以内に使

用すること。 (3) 家庭療法時：

1) 子供の手の届かないところへ保管すること。 2) 使用済の医療機器等の処理については、主治

医の指示に従うこと。 3) 患者が家庭で保管する場合において、冷蔵庫

内で保存することが望ましいが、室温で保存する

こともできる。室温に保存した場合には、使用期

限を超えない範囲で 6 ヵ月以内に使用し、再び冷

蔵庫に戻さないように指導すること。


(1) 調製時： 1) 本剤及び添付溶解液を冷所保存している場

合、調製前に室温に戻しておくこと。 2) 添付された溶解液のみ使用すること。本剤に

溶解液全量を加えた後、静かに円を描くように回

して溶解すること（激しく振とうしないこと）。 3) 他の製剤と混合しないこと。 4) 溶解した液を注射器に移す場合、添付のフィ

ルター付バイアルアダプターを用いること。 5) 溶解した液は、室温（30℃まで）で 6 時間保

存することができる。6 時間以内に使用されない

場合は、廃棄すること。 6) 使用後の残液は細菌感染のおそれがあるので

使用しないこと。 (2) 投与時：

1) 他剤と同じチューブを使用しないこと。また、

他剤に使用した容器で、本剤と希釈液を混合しな

いこと。 2) 溶解した液は、わずかな乳白色又は無色であ

る。沈殿又は濁りが認められる場合、使用しない

こと。 (3) 在宅自己注射：

1) 患者が家庭で保存する場合においては、冷蔵

庫内で保存することが望ましいが、室温（30℃以

下）で保存することもできる。室温で保存した場

合には、使用期限を超えない範囲で 6 ヵ月以内に



11



には十分注意すること。 3) 使用済みの医療機器等の処理については、主

治医の指示に従うこと。

使用し、再び冷蔵庫に戻さないように指導するこ

と。 2) 子供による誤用等を避けるため、薬剤の保管

に十分注意すること。 3) 光の影響を防ぐために、薬剤バイアルは外箱

に入れた状態で保存すること。 4) 使用済みの医療機器等の処理については、主

治医の指示に従うこと。

8. その他の注意

本剤は von Willebrand 因子を含んでいない。 7. その他の注意

本剤は von Willebrand 因子を含んでいない。 8. その他の注意

本剤は von Willebrand 因子を含んでいない。参照した添付文書

－ 2015 年 6 月作成（第 1 版） 2015 年 6 月改訂（第 2 版）

ルリオクトコグアルファペゴル（遺伝子組換え） 1.8 添付文書（案） 1

1.8 添付文書（案）

添付文書（案）を 1.8.1 に添付した．


血液凝固第 VIII 因子欠乏患者における出血傾向の抑制

設定根拠

治療歴のある 12 歳以上の重症型血友病 A（FVIII 活性 1%未満）を対象とした第 II/III 相国際共

同試験（261201 試験）において，主要評価項目である年間出血回数（ABR）の平均の点推定値は

定期補充療法群（FAS：日本人 11 例を含む 120 例）で 4.3 回（95% CI：3.4, 5.5），出血時補充療

法群（FAS：17 例）で 43.4 回（95% CI：25.2, 74.8）であり，ABR は定期補充療法群で 90%低下

した．定期補充療法群/出血時補充療法群の ABR 比率は 0.10（95% CI：0.06, 0.19）であり，95% CI

の上限が有意に 0.5 を下回り（p<0.0001），プロトコルで定期補充療法を成功とする基準として設

定した 50%以上の低下を達成した．PPAS 解析（101 例）においても定期補充療法群と出血時補充

療法群の ABR 平均値の比率は 0.08（95% CI：0.05, 0.14）であり，有意な低下を認めた（p<0.0001）．

また定期補充療法群においては 101 例中日本人 3 例を含む 40 例（39.6%）に出血を認めなかった．

副次評価項目である出血治療の成功率では，止血治療した 518 件（定期補充療法群 157 件，出血

時補充療法群 361 件）の出血エピソードのうち，「著効」は 219 件（42.3%），「有効」は 279

件（53.9%），「やや有効」は 15 件（2.9%），「無効」は 3 件（0.6%），「不明」は 2 件（0.4%）

であり，「著効」又は「有効」が 96.1%であった．出血エピソードの 85.5%は 1 回の投与で治療さ

れ，95.9%は 1 回又は 2 回の投与で治療された．

安全性では第 I 相国際共同試験（261101 試験）及び第 II/III 相国際共同試験（261201 試験）に

おいて，本剤を投与した日本人 14 例を含む計 156 例中 10 例（6.4%）に 12 件の副作用を認めた．

主な副作用は頭痛 3 例 4 件（1.9%）であり，その他，下痢，悪心，疼痛（注射部位），高ビリル

ビン血症，トランスアミナーゼ上昇，関節痛，潮紅が各 1 例 1 件（0.6%）であった．何れも軽度

又は中等度であり，投薬中又は治験終了時には消失した．そのうち日本人症例で認められた副作

用は悪心 1 例 1 件であった．免疫原性についてはインヒビターを発現した症例は認めず，FVIII

又は PEG-FVIII に対する結合抗体の発現を 7 例に認めたが，いずれも一過性であり，その後の来

院時又は治験終了時には消失した．日本人症例で免疫原性は認められなかった．

以上の結果から，本剤は血友病 A 患者における出血時及び定期的投与による補充療法において

有効性が確認され，安全性についても臨床的に特段の問題になるものはなかったと考えられる．



本剤を添付の溶解液 5mL で溶解し，緩徐に静脈内に注射する．なお，10mL/分を超えない速度

で注入すること．

通常，成人及び 12 歳以上の小児には，1 回体重 1kg 当たり 10～30 国際単位を投与するが，患

者の状態に応じて適宜増減する．

定期的に投与する場合，通常，成人及び 12 歳以上の小児には，1 回体重 1kg 当たり 40～50 国

際単位を週 2 回投与するが，患者の状態に応じて 1 回体重 1kg 当たり 60 国際単位に増量できる．

設定根拠

ルリオクトコグアルファ（アドベイト静注用）では輸注速度が速すぎるとチアノーゼ，動悸

を起こすことがあるので，10mL/分を超えない速度で緩徐に注入することとしている．本剤の治験

（261101 試験及び 261201 試験）においても 10mL/分を超えない速度で投与し，安全性を確認した

ことから同様に設定した．

第 II/III 相国際共同試験（261201 試験）では出血時治療として 1 回体重 1kg 当たり 10~60±5 国

際単位を投与した．定期補充療法群又は出血時補充療法群のいずれかで 1回以上出血した 70例（う

ち日本人 8 例）において 518 回の出血を認め，止血効果は「著効」+「有効」で 96.1%，止血に要

した投与回数は平均 1.2 回（1 回 85.5%，2 回 10.4%）であった．1 回あたりの投与量の中央値は

29.0（95% CI：20.0，39.2）国際単位，出血エピソード毎の総投与量の中央値は 30.9（95% CI：21.6，

45.3）国際単位であった．そのうち日本人症例における出血エピソード毎の投与量の中央値は 32.5

（95% CI：21.6，37.7）国際単位であった．よって既承認の遺伝子組換え FVIII 製剤における用法・

用量の記載も考慮して「通常，1 回体重 1kg 当たり 10～30 国際単位」とした．また 1 回あたりの

投与量の範囲は 6.8~61.4 国際単位であったこと，並びに治療時には FVIII 欠乏の重症度，出血の

部位と程度等を考慮する必要があることを踏まえ，「患者の状態に応じて適宜増減する」とした．

定期補充療法群では血液凝固第 VIII 因子レベルを 1%以上に保つことを目標に， 1 回体重 1kg

あたり 45±5 国際単位を週 2 回投与した．その結果，出血時補充療法群に比較し年間出血回数

（ABR）を 90%減少させた．本剤とルリオクトコグアルファの薬物動態を比較検討した結果，補

正回収率は本剤 2.5±0.7 (IU/dL)/(IU/kg)，ルリオクトコグアルファ 2.4±0.5 (IU/dL)/(IU/kg)であっ

たが，本剤の血中半減期は 14.3±3.8 時間と 1.4 倍であった（凝固 1 段法）．投与間隔の中央値は

3.57 日（95% CI：3.52，3.71），1 回あたりの投与量の中央値は 44.83（95% CI：43.23，46.62）で

あった，日本人症例 11 例における投与間隔の中央値は 3.52 日（95% CI：3.49，3.52），1 回あた

りの投与量の中央値は 45.28（95% CI：43.45，46.49）国際単位であった．本剤の実投与日が 50

日以上あった症例は 120 例中 101 例（84.2%）であった．よって「定期的に投与する場合，通常，

1 回体重 1kg 当たり 40～50 国際単位を週 2 回投与する」とした．なお 1 回あたりの投与量の範囲

は 16.69～53.37 国際単位であり，出血頻度が高かった 2 例においては最大 60~65 国際単位まで増


量したが安全性には問題なかったこと，並びに患者の関節障害の程度，年齢やライフスタイル等

により補充療法の調整が必要であることを踏まえ，「患者の状態に応じて 1 回体重 1kg 当たり 60

国際単位に増量できる」とした．

なお，これらは 12 歳以上の血友病 A 患者を対象とした臨床成績であるため「成人及び 12 歳以

上の小児」とした．

安全性においては，第 I 相国際共同試験（261101 試験）で本剤を体重 1kg 当たり 30 国際単位又

は 60 国際単位を単回投与した症例を含め，本剤を投与した日本人 14 例を含む計 156 例中 10 例

（6.4%）で 12 件の副作用を認めたが，投薬中止やインヒビター発現を含む免疫原性等，特に臨床

的に問題となる副作用は認めなかった．


【使用上の注意】とその設定根拠

本剤の企業中核安全性情報（CCSI）に基づき，同種同効品であるアドベイト静注用並びに遺伝

子組換え血液凝固第 VIII 因子製剤を参考に以下の様に設定した．

【使用上の注意】設定根拠


(1) 体重 1kg 当たり 1 国際単位（IU）の本剤を投与することによ

り，血漿中の第 VIII 因子レベルが 2%（2IU/dL）上昇することが見

込まれる．必要量は以下の計算式に基づいて算出すること．

必要量[IU]=体重[kg]×第 VIII 因子の目標上昇値[%又は IU/dL]×

0.5[(IU/kg)/(IU/dL)]

(2) 出血時に使用する場合は，出血の程度に応じて下表の目標第

VIII 因子レベルを参考に，個々の症例において投与量及び投与頻度

を調整すること．


出血の程度

目標第 VIII 因

子レベル(%又

は IU/dL)

投与量(IU/kg) 投与頻度

軽度

初期の関節内

出血，軽度の筋

肉内出血，軽度

の口腔内出血

20～40 10～20

12～24 時間

おきに出血

症状消失ま

で

中等度

中等度の筋肉

内出血，口腔内

出血，著明な/

より広範な関

節内出血，及び

既知の外傷

30～60 15～30

12～24 時間

おきに出血

症状消失ま

で

(1)～(2) 血液凝固第 VIII

因子の一般的知見及び臨

床試験に基づき設定し

た．



重度

消化管出血，頭

蓋内出血，腹腔

内出血，胸郭内

出血，中枢神経

系の出血，咽頭

後隙/後腹膜腔

又は腸腰筋鞘

内の出血，骨

折，頭部外傷

60～100 30～60 注 2)

8～12 時間お

きに出血症

状消失まで

注 2）通常，50IU/kg 投与で 100%(IU/dL)の第Ⅷ因子レベル上昇が見込

まれる．

1. 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）

(1) 本剤の成分，マウス又はハムスタータンパク質に対し過敏症の

既往歴のある患者

(2) 他の血液凝固第 VIII 因子製剤に対し過敏症の既往歴のある患者

(1) 本剤はチャイニーズ

ハムスター卵巣（CHO）

細胞株を用いて製造さ

れ，精製工程のアフィニ

ティークロマトグラフィ

ーで，マウスモノクロー

ナル抗体を使用してい

る．

(2) 一般的注意として設

定した．


(1) 本剤の投与は，血友病の治療経験をもつ医師のもとで開始する

こと．

(2) 本剤の投与によりアナフィラキシーを含むアレルギー反応があ

らわれる可能性があるので，観察を十分に行うこと．

(3) 患者の血中に血液凝固第 VIII 因子に対するインヒビターが発生

するおそれがある．特に，血液凝固第 VIII 因子製剤による補充療法

開始後，投与回数が少ない時期（補充療法開始後の比較的早期）や

短期間に集中して補充療法を受けた時期にインヒビターが発生しや

すいことが知られている．本剤を投与しても予想した止血効果が得

(1) ルリオクトコグア

ルファ（アドベイト静注

用）で報告があることか

ら，設定した．

(2) 血液凝固第 VIII 因子

製剤に対するインヒビタ

ーに関する知見に基づ

き，本剤においても注意

喚起した．



られない場合には，インヒビターの発生を疑い，回収率やインヒビ

ターの検査を行うなど注意深く対応し，適切な処置を行うこと．

(4) 十分な血液凝固第Ⅷ因子レベルに到達・維持していることを確

認するため，必要に応じ血漿中血液凝固第Ⅷ因子レベルをモニタリ

ングすること．

(5) 本剤の在宅自己注射は，医師がその妥当性を慎重に検討し，患

者又はその家族が適切に使用可能と判断した場合のみに適用するこ

と．本剤を処方する際には，使用方法等の患者教育を十分に実施し

た後，在宅にて適切な治療が行えることを確認した上で，医師の管

理指導のもとで実施すること．また，患者又はその家族に対し，本

剤の注射により発現する可能性のある副作用等についても十分説明

し，在宅自己注射後何らかの異常が認められた場合や注射後の止血

効果が不十分な場合には，速やかに医療機関へ連絡するよう指導す

ること．適用後，在宅自己注射の継続が困難な場合には，医師の管

理下で慎重に観察するなど，適切な対応を行うこと．

(3) 本剤は在宅自己注射

が予想されることから，

設定した．

3. 副作用

治療歴のある重症型血友病 A 患者を対象とした国際共同臨床試験に

おいて，156 例中 10 例（6.4%）に 12 件の副作用が認められた．主

な副作用は頭痛 3 例（1.9%）であった．（承認時）

(1) 重大な副作用（類薬）

ショック，アナフィラキシー（頻度不明）

ショック，アナフィラキシーがあらわれることがあるので，観察を

十分に行い，蕁麻疹，悪心，血管浮腫，呼吸困難，血圧低下，頻脈

等の症状が認められた場合には投与を中止し，適切な処置を行うこ

と．［「重要な基本的注意」の項参照］

3. 臨床試験成績に基づ

き設定した．

(1) ルリオクトコグア

ルファ（アドベイト静注

用）及び他の遺伝子組換

え血液凝固第VIII因子製

剤で報告があることか

ら，類薬の使用上の注意

を参考に設定した．

(2) その他の副作用

1%以上 1%未満

胃腸障害下痢，悪心

一般・全身障害および

投与部位の状態

疼痛(注射部位)

肝胆道系障害高ビリルビン血症

臨床検査 AST(GOT)，ALT(GPT)上昇

(2) 臨床試験成績に基づ

き設定した．



筋骨格系および結合組

織障害

関節痛

神経系障害頭痛

血管障害潮紅


一般に高齢者では生理機能が低下しているので，患者の状態を観察

しながら慎重に投与すること．

4. 一般的注意として設

定した．

5. 妊婦，産婦，授乳婦等への投与

(1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には，治療上の有益性

が危険性を上まわると判断される場合にのみ投与すること．［妊娠

中の投与に関する安全性は確立していない．なお，生殖発生毒性試

験は実施していない．］

(2) 授乳中の婦人に投与することを避け，やむを得ず投与する場合

は授乳を中止させること．［授乳中の投与に関する安全性は確立し

ていない．なお，動物における乳汁移行試験は実施していない．］

5 生殖発生毒性試験，乳

汁移行試験は実施してい

ない．妊娠中，授乳中の

投与に関する安全性は確

立していないことから，

注意喚起した．


12 歳未満の小児等に対する安全性は確立していない．

6. 治験では 12 歳未満の

投与成績がないことから

設定した．




(1) 調製時

1) 調製前に，本剤及び添付溶解液を室温に戻しておくこと．

2) 添付の溶解液以外は使用しないこと．本剤に溶解液全量を加えた

後，静かに円を描くように回して溶解すること．（激しく振とうし

ないこと）

3) 他の製剤と混合しないこと．

4) 使用後の残液は細菌汚染のおそれがあるので使用しないこと．

5) 溶解した液を注射器に移す場合，ろ過網のあるセットを用いるこ

と．

1)～3)本剤の CCSI，ルリ

オクトコグアルファ（ア

ドベイト静注用），及び

類薬の使用上の注意を参

考に設定した．






(2) 投与時

1) 溶解した液は，無色澄明である．沈殿の認められるもの又は混

濁しているものは使用しないこと．

2) 溶解後は冷蔵せず，室温（30℃以下）にて 3 時間以内に使用す

ること．3 時間以内に使用されない場合は，廃棄すること．

(2)本剤の CCSI に基づき

設定した．

2) 溶解後の安定性試験

成績に基づいて設定し

た．

(3) 在宅自己注射

1) 患者が家庭で保存する場合においては，冷蔵庫内で保存すること

が望ましいが，室温（30℃以下）で保存することもできる．室温で

保存した場合には，使用期限を超えない範囲で 1 ヵ月以内に使用し，

再び冷蔵庫に戻さないように指導すること．

2) 子供による誤用等を避けるため，薬剤の保管には十分注意するこ

と．

3) 使用済みの医療機器等の処理については，主治医の指示に従うこ

と．

1) 安定性試験成績に基

づき設定した．







本剤は von Willebrand 因子を含んでいない．

8. 本剤は遺伝子組換え

技術応用医薬品である．


1.8.1 アディノベイト添付文書（案）

1/3

2016年 X月作成（第 1版）

貯法凍結を避け、2～8℃で保存す

ること。

使用期限製造日より 18ヵ月（使用期限

は、外箱、ラベルに記載）

【組成・性状】

1 バイアル中

成分名

アディ

ノベイ

ト静注

用 250

アディ

ノベイ

ト静注

用 500

アディ

ノベイ

ト静注

用 1000

アディ

ノベイ

ト静注

用 2000

有効成分

(国際単位)

ルリオクトコグアルファ

ペゴル(遺伝子組換え)

250 500 1000 2000

添加物

D-マンニトール 160mg

塩化ナトリウム 26.3mg

トレハロース水和物 40mg

L-ヒスチジン 7.8mg

トロメタモール 6.1mg

塩化カルシウム水和物 1.2mg

ポリソルベート 80 0.5mg

グルタチオン 0.4mg

塩酸適量

水酸化ナトリウム適量

添付溶解液: 日局注射用水 5mL

色・性状本剤は白色の粉末であり、溶解液を加えて溶かすと無色澄明

の液となる。

pH 6.7～7.3

浸透圧比 1.2～1.6（生理食塩液に対する比）

本剤はチャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞株を用いて製造される。また、精製工程のアフィニティークロマトグラフィーで、マウスモノクローナル抗体を使用している。

【効能・効果】血液凝固第Ⅷ因子欠乏患者における出血傾向の抑制

【用法・用量】本剤を添付の溶解液 5mL で溶解し、緩徐に静脈内に注射する。な

お、10mL/分を超えない速度で注入すること。

通常、成人及び 12歳以上の小児には、1回体重 1kg当たり 10～30

国際単位を投与するが、患者の状態に応じて適宜増減する。

定期的に投与する場合、通常、成人及び 12歳以上の小児には、1

回体重 1kg 当たり 40～50国際単位を週 2回投与するが、患者の状

態に応じて 1回体重 1kg当たり 60国際単位に増量できる。

〈用法・用量に関連する使用上の注意〉

(1) 体重 1kg 当たり 1 国際単位（IU）の本剤を投与すること

により、血漿中の第Ⅷ因子レベルが 2%(2IU/dL)上昇する

ことが見込まれる。必要量は以下の計算式に基づいて算

出すること。

必要量[IU]= 体重[kg]×第Ⅷ因子の目標上昇値[%又は IU/dL]

×0.5[(IU/kg)/(IU/dL)]

(2) 出血時に使用する場合は、出血の程度に応じて下表の目

標第Ⅷ因子レベルを参考に、個々の症例において投与量

及び投与頻度を調整すること。


出血の程度目標第Ⅷ因子レベル

(%又は IU/dL)

投与量

(IU/kg) 投与頻度

軽度

初期の関節内出

血，軽度の筋肉内

出血，軽度の口腔

内出血

20-40 10-20 12-24 時間おきに

出血症状消失まで

中等度

中等度の筋肉内出

血，口腔内出血，

著明な/より広範

な関節内出血，及

び既知の外傷

30-60 15-30 12-24 時間おきに

出血症状消失まで

重度

消化管出血，頭蓋

内出血，腹腔内出

血，胸郭内出血，

中枢神経系の出

血，咽頭後隙/後腹

膜腔又は腸腰筋鞘

内の出血，骨折，

頭部外傷

60-100 30-60 注 2) 8-12 時間おきに出

血症状消失まで

注 2)通常、50IU/kg 投与で 100%(IU/dL)の第Ⅷ因子レベル上昇が見込まれる。

【使用上の注意】 1. 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）

(1) 本剤の成分、マウス又はハムスタータンパク質に対し過敏

症の既往歴のある患者

(2) 他の血液凝固第Ⅷ因子製剤に対し過敏症の既往歴のある患

者


(1) 本剤の投与は、血友病の治療経験をもつ医師のもとで開始

すること。

(2) 本剤の投与によりアナフィラキシーを含むアレルギー反応

があらわれる可能性があるので、観察を十分に行うこと。

(3) 患者の血中に血液凝固第Ⅷ因子に対するインヒビターが発

生するおそれがある。特に、血液凝固第Ⅷ因子製剤による

補充療法開始後、投与回数が少ない時期（補充療法開始後

の比較的早期）や短期間に集中して補充療法を受けた時期

にインヒビターが発生しやすいことが知られている。本剤

を投与しても予想した止血効果が得られない場合には、イ

ンヒビターの発生を疑い、回収率やインヒビターの検査を

日本標準商品分類番号 876349

承認番号

250国際単位

500国際単位

1000国際単位

2000国際単位

薬価収載 2016年 X月

販売開始 2016年 X月

国際誕生 2015年 11月

生物由来製品処方箋医薬品注1）

ペグ化遺伝子組換え血液凝固第Ⅷ因子製剤

注 1) 注意－医師等の処方箋により使用すること





ADYNOVATE Intravenous


最新の添付文書を参照すること

2/3

行うなど注意深く対応し、適切な処置を行うこと。

(4) 十分な血液凝固第Ⅷ因子レベルに到達・維持していること

を確認するため、必要に応じ血漿中血液凝固第Ⅷ因子レベ

ルをモニタリングすること。

(5) 本剤の在宅自己注射は、医師がその妥当性を慎重に検討し、

患者又はその家族が適切に使用可能と判断した場合のみに

適用すること。本剤を処方する際には、使用方法等の患者

教育を十分に実施した後、在宅にて適切な治療が行えるこ

とを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。

また、患者又はその家族に対し、本剤の注射により発現す

る可能性のある副作用等についても十分説明し、在宅自己

注射後何らかの異常が認められた場合や注射後の止血効果

が不十分な場合には、速やかに医療機関へ連絡するよう指

導すること。適用後、在宅自己注射の継続が困難な場合に

は、医師の管理下で慎重に観察するなど、適切な対応を行

うこと。

3. 副作用

治療歴のある重症型血友病 A 患者を対象とした国際共同臨床試

験において、156 例中 10 例（6.4%）に 12 件の副作用が認めら

れた。主な副作用は頭痛 3例（1.9%）であった。（承認時）

(1) 重大な副作用（類薬）

ショック、アナフィラキシー（頻度不明）

ショック、アナフィラキシーがあらわれることがあるので、

観察を十分に行い、蕁麻疹、悪心、血管浮腫、呼吸困難、

血圧低下、頻脈等の症状が認められた場合には投与を中止

し、適切な処置を行うこと。[「重要な基本的注意」の項参

照]

(2) その他の副作用

1%以上 1%未満

胃腸障害下痢、悪心

一般・全身障害およ

び投与部位の状態

疼痛（注射部位）

肝胆道系障害高ビリルビン血症

臨床検査 AST（GOT）、ALT（GPT）

上昇

筋骨格系および結

合組織障害

関節痛

神経系障害頭痛

血管障害潮紅


一般に高齢者では生理機能が低下しているので、患者の状態を

観察しながら慎重に投与すること。


(1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有

益性が危険性を上まわると判断される場合にのみ投与する

こと。[妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。な

お、生殖発生毒性試験は実施していない。]

(2) 授乳中の婦人に投与することを避け、やむを得ず投与する

場合は授乳を中止させること。[授乳中の投与に関する安全

性は確立していない。なお、動物における乳汁移行試験は

実施していない。]


12歳未満の小児等に対する安全性は確立していない。


(1) 調製時

1) 調製前に、本剤及び添付溶解液を室温に戻しておくこと。

2) 添付の溶解液以外は使用しないこと。本剤に溶解液全量

を加えた後、静かに円を描くように回して溶解すること。

（激しく振とうしないこと）

3) 他の製剤と混合しないこと。

4) 使用後の残液は細菌汚染のおそれがあるので使用しな

いこと。

5) 溶解した液を注射器に移す場合、ろ過網のあるセットを

用いること。

(2) 投与時

1) 溶解した液は、無色澄明である。沈殿の認められるもの

又は混濁しているものは使用しないこと。

2) 溶解後は冷蔵せず、室温（30℃以下）にて 3時間以内に

使用すること。3 時間以内に使用されない場合は、廃棄

すること。

(3) 在宅自己注射

1) 患者が家庭で保存する場合においては、冷蔵庫内で保存

することが望ましいが、室温（30℃以下）で保存するこ

ともできる。室温で保存した場合には、使用期限を超え

ない範囲で 1ヵ月以内に使用し、再び冷蔵庫に戻さない

ように指導すること。

2) 子供による誤用等を避けるため、薬剤の保管には十分注

意すること。

3) 使用済みの医療機器等の処理については、主治医の指示

に従うこと。


本剤は von Willebrand因子を含んでいない。

【薬物動態】

12歳以上の重症型血友病 A患者を対象に、本剤及びルリオクトコグ

アルファ 45±5IU/kg を静脈内単回投与した際の薬物動態パラメー

タは以下のとおりであった 1)。本剤の平均消失半減期はルリオクト

コグアルファと比較して 1.4倍であった。

パラメータ

（平均±SD）

本剤

（26 例）

ルリオクトコグ

アルファ（26 例）

血中半減期 [h] 14.3±3.8 10.4±2.2

クリアランス

[mL/(kg･h)] 2.8±2.0 4.6±2.2

補正回収率注 3）

[(IU/dL)/(IU/kg)] 2.5±0.7 2.4±0.5

AUC0→Inf [IU･h/dL] 2073.3±778.4 1168.0±425.4

Vss [dL/kg] 0.5±0.1 0.5±0.2

凝固一段法

その内、日本人患者における薬物動態パラメータは以下のとおりで

あった。

パラメータ

（平均(min;max)）

本剤

（2 例）

ルリオクトコグ

アルファ（2 例）

血中半減期 [h] 20.6（17.2;24.0） 12.2（8.9;15.6）

クリアランス

[mL/(kg･h)] 1.6（1.4;1.7） 3.0（2.5; 3.4）

補正回収率注 3）

[(IU/dL)/(IU/kg)] 2.6（2.4;2.7） 2.6（2.6;2.6）

AUC0→Inf [IU･h/dL] 2885（2769;3001） 1602.8（1278;1928）

Vss [dL/kg] 0.4（0.4;0.5） 0.5（0.4;0.5）

凝固一段法

注 3）補正回収率＝[Cmax（IU/dL）-投与前の血漿中第Ⅷ因子活性（IU/ｄL）]/投与量（IU/kg）

【臨床成績】 1. 定期的な投与(定期補充療法)1)

第Ⅱ/Ⅲ相国際共同臨床試験において、治療歴のある 12 歳以上

の重症型血友病 A 患者を対象に、定期投与（45±5IU/kg、週 2

回（3～4日に 1回））及び出血時投与（10～60IU/kg）における

治療効果を多施設非盲検並行群間比較試験により検討した。定

期投与を受けた患者のうち 40 例（39.6%）で年間出血回数が 0

であった。

年間出血回数（中央値）

出血部位/原因定期投与（101 例）出血時投与（17 例）

全ての出血 1.9 41.5

関節内出血 0.0 38.1

非関節内出血 0.0 3.7

自然出血 0.0 21.6

外傷出血 0.0 9.3

3/3

2. 出血時の止血効果 1)

治療歴のある 12歳以上の重症型血友病 A患者 118例を対象とし

た第Ⅱ/Ⅲ相国際共同臨床試験において、止血治療した 518件の

出血エピソードのうち、219件（42.3%）が「著効」、279件（53.9%）

が「有効」、15 件（2.9%）が「やや有効」、3 件（0.6%）が「無

効」、2件（0.4%）が「不明」であった。輸注 1回あたりの投与

量の中央値は 29.0IU/kgであった。

止血効果

全ての出血関節内出血非関節内出血

治療した出血件数 518 394 124

輸注回数

1 回 85.5% 85.8% 84.7%

2 回 10.4% 10.7% 9.7%

合計 95.9% 96.4% 94.4%

有効性評価著効/有効 96.1% 97.0% 93.5%

【薬効薬理】

1. 薬理作用

血友病 Aマウス（FⅧノックアウト）を用いた尾端出血モデル及

び頸動脈閉塞モデルにおいて、ルリオクトコグアルファと比較

し止血効果の延長が認められた 2)。

2. 作用機序

本剤は活性化血液凝固第Ⅸ因子、リン脂質、カルシウムととも

に血液凝固第Ⅹ因子を活性化することにより内因性凝固に寄与

する。

【有効成分に関する理化学的知見】一般名: ルリオクトコグアルファペゴル(遺伝子組換え)

本質: ルリオクトコグアルファペゴルは、2 本のポリエチレン

グリコール鎖（合計の平均分子量：約 20,000）がルリオク

トコグアルファ（遺伝子組換え）の 2 または 3 個の Lys

にリンカーを介して結合した修飾糖タンパク質（分子量：

約 330,000）である。

【取扱い上の注意】

［記録の保存］

本剤は特定生物由来製品ではないが、血液製剤代替医薬品であるこ

とから、本剤を投与又は処方した場合は、医薬品名（販売名）、製

造番号、投与又は処方した日、投与又は処方を受けた患者の氏名、

住所等を記録し、少なくとも 20年間保存すること。

【承認条件】

医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。

【包装】アディノベイト静注用 250: 250国際単位×1バイアル

アディノベイト静注用 500: 500国際単位×1バイアル



添付溶解液（日局注射用水 5mL）

【主要文献】

1) 社内資料（第Ⅱ/Ⅲ相国際共同臨床試験）

2) Turecek P, et al.: Hämostaseologie, 2012;32: S29

【文献請求先】

バクスアルタ株式会社

〒105-6320 東京都港区虎ノ門一丁目 23番 1号

TEL：03（6204）3800

ルリオクトコグアルファペゴル（遺伝子組換え） 1.9 一般的名称 1

1.9 一般的名称に係る文書

JAN

日本名ルリオクトコグアルファペゴル（遺伝子組換え）

英名 Rurioctocog Alfa Pegol (Genetical Recombination)

化学名又は本質

[日本名] ルリオクトコグアルファペゴルは，2 本のポリエチレングリコール鎖（合計

の平均分子量：約 20,000）がルリオクトコグアルファ（遺伝子組換え）の 2

または 3 個の Lys にリンカーを介して結合した修飾糖タンパク質（分子量：約

330,000）である．

[英名] Rurioctocog Alfa Pegol is a modified glycoprotein (molecular weight: ca. 330,000).

Two polyethylene glycol polymers (total average molecular weight: ca. 20,000) are

attached via the linker to 2 or 3 Lys of Rurioctocog Alfa (Genetical Recombination).

r-INN

英名 rurioctocog alfa pegol

日本名（字訳）ルリオクトコグアルファペゴル

INN 掲載誌 WHO Drug Information 2015，recommended INN List 73

USAN

英名 Antihemophilic Factor (Recombinant), PEGylated

CAS 登録番号

1417412-83-9

ルリオクトコグアルファペゴル（遺伝子組換え） 1.10 毒薬・劇薬等の指定審査資料 1

1.10 毒薬・劇薬等の指定審査資料のまとめ

化学名・別名ルリオクトコグアルファペゴル（遺伝子組換え）及びその製剤

構造式次頁以降のとおり

効能・効果血液凝固第 VIII 因子欠乏患者における出血傾向の抑制

用法・用量本剤を添付の溶解液 5mL で溶解し、緩徐に静脈内に注射する。なお、10mL/

分を超えない速度で注入すること。通常、成人及び 12 歳以上の小児には、1

回体重 1kg 当たり 10～30 国際単位を投与するが、患者の状態に応じて適宜増

減する。定期的に投与する場合、通常、成人及び 12 歳以上の小児には、1 回体

重 1kg 当たり 40～50 国際単位を週 2 回投与するが、患者の状態に応じて 1 回

体重 1kg 当たり 60 国際単位に増量できる。

劇薬等の指定

市販名及び有

効成分・分量

原体：ルリオクトコグアルファペゴル（遺伝子組換え）

製剤：アディノベイト静注用 250（1 バイアル中 250 国際単位含有）

アディノベイト静注用 500（1 バイアル中 500 国際単位含有）



毒性急性毒性

動物種投与経路急性毒性量（IU/kg）

サル♂♀ 静脈 >1500

反復投与毒性

動物種投与期間投与経路投与量（IU/kg）

無毒性量（IU/kg）

主な所見

ラット 29 日間（隔日）静脈 350, 700 700 なし

サル 26 日間（5 日毎）静脈 150, 350, 700 700 なし

副作用

副作用発現率（臨床検査値異常変動を含む） 10/156 例=6.4%

副作用の種類（臨床検査値異常変動を含む）発現例数（%）

頭痛 3 例（1.9%）

下痢 1 例（0.6%）

悪心 1 例（0.6%）

疼痛（注射部位） 1 例（0.6%）

高ビリルビン血症 1 例（0.6%）等

会社バクスター株式会社製剤: 輸入


主な PEG 化部位：

K36, K213, K437, K510, K512, K877, K962, K986, K992, K1002, K1054, K1067, K1098, K1115, K1136,

4 K1147, K1154, K1159, K1164, K1225, K1285, K1329, K1342, K1392, K1424, K1482, K1491, K1543, 5

K1595, K1913, K2065, K2227, K2279

ポリエチレングリコールの結合様式：

分子式： C12257H17863N3220O3552S83（タンパク質部分）

分子量：約 330,000


1.10.1 生物由来製品又は特定生物由来製品の指定資料のまとめ別紙様式 1

生物由来製品又は特定生物由来製品の指定資料のまとめ一般名ルリオクトコグアルファペゴル（遺伝子組換え）

販売名アディノベイト静注用 250




申請者バクスター株式会社

効能・効果血液凝固第 VIII 因子欠乏患者における出血傾向の抑制

用法・用量本剤を添付の溶解液 5mL で溶解し、緩徐に静脈内に注射する。

なお、10mL/分を超えない速度で注入すること。通常、成人及

び 12 歳以上の小児には、1 回体重 1kg 当たり 10～30 国際単位

を投与するが、患者の状態に応じて適宜増減する。定期的に投

与する場合、通常、成人及び 12 歳以上の小児には、1 回体重 1kg

当たり 40～50 国際単位を週 2 回投与するが、患者の状態に応じ

て 1 回体重 1kg 当たり 60 国際単位に増量できる。

生物由来原料等の使用の有無 ■使用→ 使用している場合は以下の欄を記入 □不使用

使用した生物由来原料等 □ヒト由来細胞・組織、□ヒト由来成分（血液、尿、その他）、

■動物由来細胞・組織、■動物由来成分（血液、その他）原材料名；セル・バンク（チャイニーズハムスター卵巣（CHO）

細胞株），（

）生物由来原料等の使用目的 ■宿主細胞、□培地添加物、□その他の製造原材料、

□製剤添加物、■その他（精製工程）

原料等の由来となるヒト・動

物のスクリーニング・管理の内容

ICH ガイドライン Q5A「ヒト又は動物細胞株を用いて製造され

るバイオテクノロジー応用医薬品のウイルス安全性評価」に従

った安全性評価

生物由来原料等に対する不活

化処理等の内容処理，クロマトグラフィー（

，），処理，ウイルスクリアランス試験結

果の概要別紙 1

製造工程の概要（フローチャ

ート）別紙 2


別紙様式 2

使用した生物由来原料等の名称セル・バンク

（チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞株）

使用した生物由来原料等の分類 □ヒト血液由来成分、□ヒト細胞組織、□ヒト尿由来

成分、□ヒト由来成分（血液、細胞組織又は尿を除く

もの）、□反芻動物由来成分、■動物細胞組織、□動物

由来成分、□その他（）生物由来原料等の使用目的 □有効成分、■宿主細胞、□培地添加物、□その他の

製造原料等（）、□製剤添加物、□その他（）生物由来原料等の由来となるヒト・動

物のスクリーニング・管理の内容 ICH ガイドライン Q5A「ヒト又は動物細胞株を用いて

製造されるバイオテクノロジー応用医薬品のウイルス

安全性評価」に従った安全性評価

生物由来原料等のウイルス等の不活化

及び除去処理等の内容原薬の製造工程として処理，クロ

マトグラフィー（，

）製造工程の概要（フローチャート）別紙 2

ウイルスクリアランス試験結果の概要別紙 1 表 1


別紙様式 2

使用した生物由来原料等の名称 ( )

使用した生物由来原料等の分類 □ヒト血液由来成分、□ヒト細胞組織、□ヒト尿由来

成分、□ヒト由来成分（血液、細胞組織又は尿を除く

もの）、□反芻動物由来成分、□動物細胞組織、■動物

由来成分、□その他（）生物由来原料等の使用目的 □有効成分、□宿主細胞、□培地添加物、□その他の

製造原料等（）、□製剤添加物、■その他（精製工程）生物由来原料等の由来となるヒト・動

物のスクリーニング・管理の内容 ICH ガイドライン Q5A「ヒト又は動物細胞株を用いて

製造されるバイオテクノロジー応用医薬品のウイルス

安全性評価」に従った安全性評価

生物由来原料等のウイルス等の不活化

及び除去処理等の内容処理，，クロマトグラフィー

製造工程の概要（フローチャート）別紙 2

ウイルスクリアランス試験結果の概要別紙 1 表 2


別紙 1 ウイルスクリアランス試験結果の概要

表 1 原薬の精製工程における総ウイルスクリアランス指数（log10）

精製工程工程別ウイルスクリアランス指数（log10） X-MuLV REO-3 MMV BVDV PRV

クロマトグラフィー（

工程） - - > >

クロマトグラフィー（工程） > ND ND 処理（工程） > ND ND > >

クロマトグラフィー（工程） ND ND ND ND 総ウイルスクリアランス指数（ORF） > 8.1 2.1 4.2 > 12.3 > 10.1 1 log10 未満のウイルスクリアランス指数は ORF に含めない． ND=測定せず

表 2 の精製工程における総ウイルスクリアランス指数（log10）

ウイルス工程別ウイルスクリアランス指数（log10） X-MuLV BVDV REO-3 MMV

処理 * > * クロマトグラフィーA *

> > > > 総ウイルスクリアランス指数 > 13.4 > 5.4 > 14.0 > 7.4

* 1 log10未満のウイルスクリアランス指数は有意でないとみなし，総ウイルスクリアランス指数の計算に含めな

い． A クロマトグラフィーの場合，で得られたウイルスクリアランス指数はワース

トケースの値とみなし，総ウイルスクリアランス指数の計算に含めた．


別紙 2 製造工程の概要（フローチャート）

ワーキング・セル・バンク（WCB）

＜第一工程＞細胞培養工程（１）：ワーキング・セル・バンク（WCB）融解及び mL フラスコ， L ローラ

ーボトルによる培養

＜第二工程＞細胞培養工程（２）： L バイオリアクターによる培養

＜第三工程＞細胞培養工程（３）： L バイオリアクターによる培養

＜第四工程＞細胞培養工程（４）： L バイオリアクターによる培養

工程内管理試験：陰性試験：陰性試験：陰性＜第五工程＞ハーベスト及び希釈工程

＜第六工程＞クロマトグラフィー工程

溶出： % ， mol/L ， mol/L， % を含む mol/L （pH ）

操作： ℃以下

工程内管理試験： CFU/mL 以下

： EU/mL 以下ヒト血液凝固第Ⅷ因子回収率：～ %

＜第七工程＞クロマトグラフィー工程

溶出：緩衝液 A： mol/L ， % 及び mol/Lを含む mol/L （pH ）

緩衝液 B： mol/L ， % 及び mol/Lを含む mol/L （pH ）

操作： ℃以下

工程内管理試験： CFU/mL 以下試験： EU/mL 以下

濃度：～ mg/mL ヒト血液凝固第Ⅷ因子回収率：～ %

＜第八工程＞ウイルス不活化工程

操作：ウイルス不活化温度と実施時間～ ℃，時間以上

工程内管理：～ %

：～ % ：～ %

＜第九工程＞クロマトグラフィー工程

溶出：緩衝液 C： % 及び mol/L を含む

mol/L （pH ）緩衝液 D： mol/L ， % 及び mol/L

を含む mol/L （pH ）操作： ℃以下工程内管理ヒト血液凝固第Ⅷ因子回収率：～ % ルリオクトコグアルファ（遺伝子組換え）：原薬出発物質

ルリオクトコグ　アルファ　ペゴル（遺伝子組換え）1.12　添付資料一覧 1

1.12 添付資料一覧

第3部（品質に関する文書）

3.1 第3部（モジュール3）目次

3.2 データ又は報告書

3.2.S 原薬

3.2.S.1 一般情報3.2.S.1.1 3.2.S.1.1 Nomenclature －－－海外社内資料評価3.2.S.1.2 3.2.S.1.2 Structure －－－海外社内資料評価

3.2.S.1.2-1 医薬品一般的名称届出書（INN収載

品目）

－－－国内－参考

3.2.S.1.3 3.2.S.1.3 General Properties －－－海外社内資料評価3.2.S.2 製造3.2.S.2.1 3.2.S.2.1 Manufacturer(s) [PEGylated

Recombinant Human Factor VIII]－－－海外社内資料評価

3.2.S.2.2 3.2.S.2.2 Description of Manufacturing Processand Process Controls [PEGylatedRecombinant Human Factor VIII]

－－－海外社内資料評価

3.2.S.2.3 3.2.S.2.3.1 Control of Materials [PEGylatedRecombinant Human Factor VIII]Raw Materials and Reagents of Non-biological Origin - Listed in


3.2.S.2.3.2 Control of Materials [Starting Materialof Biological Origin – rFVIII Bulk DrugSubstance]


3.2.S.2.3.2-1 ADVATE_Package Insert USBS/34/14-0101


3.2.S.2.3.2-2 Process Validation Final Report for theShipping of the ADVATE Bulk DrugSubstance (BDS) product betweenNeuchatel and Thousand Oaks (2013-BDS-SHIPPING-TO-RFPV1)

－ Baxter HealthcareCorporation(Neuchatel)

海外社内資料評価

3.2.S.2.3.2-3 Characterization of Advate Pioneerproduced in TO in comparison to AdvateSPR process from TO and Advatecommercial process from NE summaryreport (RCF0177T01)

Baxter AG (Orth) 海外社内資料評価

3.2.S.2.3.2-4 Functional characterization of ADVATE BDS starting material for BAX 855manufacturing (RD VB 121301)

Baxter AG (Vienna) 海外社内資料評価

3.2.S.2.3.2-5 Control of Materials [Raw Materials andReagents of Biological Origin - NotListed in Pharmacopeia]


3.2.S.2.3.3 Control of Materials [Raw Materials andReagents of Non-biological Origin - NotListed in Pharmacopeia]


3.2.S.2.3.3-1 Approval of BAX855 3.2.S.2.3Manufacture - Control of Materials


3.2.S.2.4 3.2.S.2.4 Controls of Critical Steps andIntermediates [PEGylated RecombinantHuman Factor VIII]


3.2.S.2.5 3.2.S.2.5 Process Validation and/or Evaluation[PEGylated Recombinant Human FactorVIII]


3.2.S.2.5.1 Validation Report: Chromatography ( ) ProcessValidation for the Manufacture ofBAX855 in Suite A (TO-67-1093P013)

－ Baxter HealthcareCorporation

(Thousand Oaks)


3.2.S.2.5.2 Validation Report: PEGylation (PEG)Reaction Process Validation for theManufacture of BAX855 in Suite A(TO-67-1093P014)


(Thousand Oaks)


3.2.S.2.5.3 Validation Report: Chromatography ( ) ProcessValidation for the Manufacture ofBAX855 (TO-67-1093P015)


(Thousand Oaks)


3.2.S.2.5.4 Validation Report: and ( ) Process Validation

for the Manufacture of BAX855 in SuiteA (TO-67-1093P016)


(Thousand Oaks)


3.2.S.2.5.5 Final Report of Mixing Validation forthe PEGylated Product Material for theBAX855 Bulk Drug Substance (BDS)Process (TO-67-1093P010)


(Thousand Oaks)


国内/海外

掲載誌区分項目添付資料番号

資料名（文書ごとのタイトル）著者試験実施

期間試験実施場所


国内/海外




3.2.S.2.5.6 Process Validation Protocol: ResinRegeneration for the Chromatography ( ) Step for theManufacture of BAX855 in Suite A(TO-67-1093P018)


(Thousand Oaks)


3.2.S.2.5.7 Process Validation Protocol: ResinRegeneration for the Chromatography ( ) Step for theManufacture of BAX855 in Suite A(TO-67-1093P020)


(Thousand Oaks)


3.2.S.2.5.8 Validation Report: Extended Processand Hold Time Process Validation of the

Chromatography( ) of BAX855 in Suite A (TO-67-


(Thousand Oaks)


3.2.S.2.5.9 Validation Report: Extended Processand Hold Time Process Validation of thePEGylation Reaction (PEG),

Chromatography ( ), & and ( )

Processes for the Manufacture ofBAX855 in Suite A (TO 67 1093P023)


(Thousand Oaks)


3.2.S.2.5.10 Process Validation Report: BAX855Comparability Evaluation (TO-67-1093P025)


(Thousand Oaks)


3.2.S.2.6 3.2.S.2.6 Manufacturing Process Development[PEGylated Recombinant Human FactorVIII]


3.2.S.2.6.1 Clinical Manufacturing of rFVIII PEGstable ( ) for Phase II/IIIClinical Manfacturing (BAX 855) (TO-


(Thousand Oaks)


3.2.S.2.6.2 Functional characterization of BAXNHL 855: FIXa-cofactor activity,thrombin sensitivity, and thrombingeneration assay (RD VB 021101)


3.2.S.2.6.3 Functional characterization of BAXNHL 855: APC-mediated inactivation ofFVIII and activated FVIII (FVIIIa)(RD VB 021102)


3.2.S.2.6.4 Structural characterization of BAX NHL855 by SDS-PAGE and Western blotanalysis (RD VB 021103)


3.2.S.2.6.5 Functional characterization of BAXNHL 855: Interaction with VWF, theLRP receptor and phospholipids(RD VB 021104)


3.2.S.2.6.6 Functional characterization of BAX 855:Comparative analysis of clinical phase 1and 3 batches (RD VB 091201)


3.2.S.2.6.7 Study Report: 2-D FluorescenceDifference Gel Electrophoresis (2-DDIGE) of BAX NHL 855


3.2.S.2.6.8 Study Report: Two-dimensionalFluorescence Difference GelElectrophoresis (2-D DIGE) of BAX 855(Lots from Clinical Phase I and III)


3.2.S.2.6.9 BAX 855 (pegylated rFVIII)Characterization for IMPD submission(RCF0137T01)


3.2.S.2.6.10 BAX 855 (pegylated rFVIII)Comparability of phase 1 and phase 2/3clinical material (RCF0138T01)


3.2.S.2.6.11 Conformational analysis of BAX 855preclinical and clinical bulk drugsubstance by DLS and FTIR


3.2.S.2.6.12 Class B Study Report:Conformational analysis of phase I andphase III rFVIII BDS, BAX 855 BDSand BAX 855 FDP lots by DLS, FTIRand CD (RD PPD 111205)


3.2.S.2.6.13 BAX855 (PEGylated rFVIII):Comparability of BAX855 BDS andFDP batches produced with ADVATEfrom different manufacturing sites(Thousand Oaks - reduction,Singapore Neuchatel) (RCF0151T01)


3.2.S.2.6.14 Changes in BAX 855 BDS and FDPmanufacturing for clinical phase 2/3supply: functional comparability study(RD VB 051302)

－ Baxter AG (Vienna) 海外社内資料評価


国内/海外




3.2.S.2.6.15 Class B Study Report:BAX 855 comparability study tocompare BDS material manufacturedfrom differently sourced ADVATE(from Neuchatel, Thousand Oaks andSingapore)


3.2.S.2.6.16 Class B Study ReportBAX855 comparability of differentADVATE sources for theproduction of BAX855, transfer of FDPproduction from manufacturing siteThousand Oaks to Neuchatel by two-dimensional gel electrophoresis.(RD VB 061304)


3.2.S.2.6.17 BAX 855 (PEGylated rFVIII):Comparability of BAX 855 BDS batchesproduced with Advate from the originalmanufacturing process and AdvatePioneer (RCF0178T01)


3.2.S.2.6.18 Changes in BAX 855 BDSmanufacturing for clinical phase 2/3supply: functional


3.2.S.2.6.19 Changes in BAX855 BDS manufacturingfor clinical phase 2/3 supply using 2DDIGE (RD VB 021402)


3.2.S.2.6.20 Characterization of BAX 855 BDS andBEC-E GMP lots containing Advate,,intended configuration" startingmaterial (with comparison to referencelots) (RD PPD 011408)


3.2.S.2.6.21 BAX 855 (PEGylated rFVIII):Comparability of BAX 855 BDS batchesproduced with the intended commercialAdvate and with a new variant from theAdvate manufacturing process(RCF0181T01)


3.2.S.2.6.22 Functional characterization of BAX 855extended hold time BDS (RCF0182T01)


3.2.S.2.6.23 BAX 855 (pegylated rFVIII) ImpurityClearance During Process Validation forthe Manufacture of BAX 855 inThousand Oaks (RCF0183T01)


3.2.S.2.6.24 Conformational analysis of BAX 855extended hold time BDS


3.2.S.2.6.25 Analysis ofBAX855 extended hold timeBDS by 2D DIGE (PD VB 041405)


3.2.S.3 特性3.2.S.3.1 3.2.S.3.1 Elucidation of Structure and Other

Characteristics [PEGylated RecombinantHuman Factor VIII]


3.2.S.3.1.1 BAX 855 (PEGylated rFVIII):Comparability of BAX 855 BDS batchesproduced with the intended commercialAdvate and with a new variant from theAdvate manufacturing process(RCF0181T01)


3.2.S.3.1.2 BAX 855 (PEGylated rFVIII)Assessment of protein composition ofthe conformance batches and theextended hold time batch of the clinicalphase 2/3 production (APE0003T01)


3.2.S.3.1.3 Glycosylation analysis of BAX 855(APE0004T01)


3.2.S.3.1.4 BAX 855 (PEGylated rFVIII)PEGylation Site Analysis


3.2.S.3.1.5 Characterization of BAX 855conformance batches (RCF0185T01)


3.2.S.3.1.6 2D DIGE analysis of re-buffered rFVIII,BAX855 BDS and FDP


3.2.S.3.1.7 Conformational analysis of BAX 855BDS conformance lots


3.2.S.3.2 3.2.S.3.2 Impurities [PEGylated RecombinantHuman Factor VIII]


3.2.S.3.2.1 BAX 855 (PEGylated rFVIII) Impuritiesassessed on the conformance batchesand the extended hold time batch of theclinical phase 2/3 production



国内/海外




3.2.S.3.2.2 BAX 855 (PEGylated rFVIII)Toxicological evaluation of

as an impurity in BAX 855

－－海外社内資料評価

3.2.S.4 原薬の管理3.2.S.4.1 3.2.S.4.1 Specifications [PEGylated Recombinant

Human Factor VIII]－－－海外社内資料評価

3.2.S.4.2 3.2.S.4.2 Analytical Procedures [PEGylatedRecombinant Human Factor VIII]


3.2.S.4.2.1 Visual Examination of AntihemophilicFactor Concentrate (Recombinant) (TO-11-LT560)


3.2.S.4.2.2 Mini Gel Electrophoresis and Anti-FVIIIWestern Blot (TO-11-LT524)


3.2.S.4.2.3 pH Determination (TO-11-LT562) －－－海外社内資料評価3.2.S.4.2.4 Aggregates Quantitation in BAX855

BDS by HPLC (TO-11-LT576)－－－海外社内資料評価

3.2.S.4.2.5 Simultaneous Quantitation of Free PEGand Tween 80 in Bax855 by HPLC (TO-11-LT577)


3.2.S.4.2.6 Total PEG Quantitation in BAX855 byHPLC (TO-11-LT579)


3.2.S.4.2.7 Free and Modified FVIII Subunit RatioDetermination in BAX855 by HPLC(TO-11-LT578)


3.2.S.4.2.8 PEG Distribution of BAX855 BDS afterThrombin Digestion (TO-11-LT810)


3.2.S.4.2.9 Limulus Amoebocyte Lysate Test forPyrogenicity: Gel Clot Procedure (TO-11-LT557)


3.2.S.4.2.10 In-Process Bioburden Testing (TO-12-LT017)


3.2.S.4.2.11 Determination of Total Protein byFluorescence Method (TO-11-LT801)


3.2.S.4.2.12 DETERMINATION OFRECOMBINANT FVIII (rAHF)POTENCY BY CLOTTING METHOD(NE-13-00032E)


3.2.S.4.3 3.2.S.4.3 Validation of Analytical Procedures[PEGylated Recombinant Human FactorVIII]


3.2.S.4.3.1 Validation of Analytical Procedures[Western Blot Test]


3.2.S.4.3.1-1 Analysis of Bax855 BDS by Mini GelElectrophoresis and Western BlotValidation Protocol (TO-65-0931O)


3.2.S.4.3.1-2 Analysis of Bax855 BDS by Mini GelElectrophoresis and Western BlotValidation Report (TO-65-0931O)


(Thousand Oaks)


3.2.S.4.3.2 Validation of Analytical Procedures[Aggregates Test]


3.2.S.4.3.2-1 Aggregates in Bax855 BDSAnalytical Method Validation Protocol(TO-65-0919O)


3.2.S.4.3.2-2 Aggregates in Bax855 BDSAnalytical Method Validation Report(TO-65-0919O)

Baxter HealthcareCorporation

(Thousand Oaks)


3.2.S.4.3.3 Validation of Analytical Procedures[Free PEG Test]


3.2.S.4.3.3-1 Free PEG in Bax855 BDSAnalytical Method Validation Protocol(TO-65-0999O)


3.2.S.4.3.3-2 Free PEG in Bax855 BDSAnalytical Method Validation Report(TO-65-0999O)


(Thousand Oaks)


3.2.S.4.3.4 Validation of Analytical Procedures[Total PEG Test]


3.2.S.4.3.4-1 Total PEG in Bax855 BDSAnalytical Method Validation Protocol(TO-65-0918O)


3.2.S.4.3.4-2 Total PEG in Bax855 BDSAnalytical Method Validation Report(TO-65-0918O)


(Thousand Oaks)


3.2.S.4.3.5 Validation of Analytical Procedures[Free FVIII SubUnits Test]


3.2.S.4.3.5-1 Bax855 free FVIII SubunitsAnalytical Method Validation Protocol(TO-65-0929O)


3.2.S.4.3.5-2 Free FVIII Subunits in Bax855 BDSAnalytical Method Validation Report(TO-65-0929O)


(Thousand Oaks)



国内/海外




3.2.S.4.3.5-3 TO-65-0929O001 Free FVIII SubunitsAssay: Linearity Study to Extend AssayRange (TO-65-0929O001)


3.2.S.4.3.5-4 T0-65-0929O001 Free FVIII SubunitsAssay: Linearity Study to Extend AssayRange Summary Report (TO-65-


(Thousand Oaks)


3.2.S.4.3.6 Validation of Analytical Procedures[Distribution of PEG to ThrombinFragments]


3.2.S.4.3.6-1 PEG Distribution in BAX855 BDSAnalytical Method Validation Protocol(TO-65-2052Z)


3.2.S.4.3.6-2 PEG Distribution in BAX855 BDSAnalytical Method Validation Report(TO-65-2052Z)


(Thousand Oaks)


3.2.S.4.3.7 Validation of Analytical Procedures[Bioburden Test]


3.2.S.4.3.7-1 Bax855 In-process Bioburden TestValidation Protocol (TO-65-0924O)


3.2.S.4.3.7-2 Bax855 In-process Bioburden TestValidation Report (TO-65-0924O)


(Thousand Oaks)


3.2.S.4.3.8 Validation of Analytical Procedures[Total Protein Test]


3.2.S.4.3.8-1 Bax855 Total Protein TestValidation Protocol (TO-65-0949O)


3.2.S.4.3.8-2 Bax855 Total Protein TestValidation Report (TO-65-0949O)


(Thousand Oaks)


3.2.S.4.3.9 Validation of Analytical Procedures[FVIII Activity Test - Clotting Method]


3.2.S.4.3.9-1 Validation of the Method“DETERMINATION DE L’ACTIVITEDU FVIII RECOMBINANT (rAHF)PAR COAGULATION (CLOTTING) AL’AIDE DU BCS-XP ” for thequantification of the BAX855 BDSsamples (2012 BAX855 CLOTTING


3.2.S.4.3.9-2 Report of validation of the Method “DETERMINATION DE L’ACTIVITEDU FVIII RECOMBINANT (rAHF)PAR COAGULATION (CLOTTING) AL’AIDE DU BCS-XP ” for thequantification of the BAX855 BDSsamples. (2012-BAX855-CLOTTING-BDS RFPQ1)



3.2.S.4.3.9-3 Validation ProtocolValidation of the Method“DETERMINATION DE L’ACTIVITEDU FVIII RECOMBINANT (rAHF)PAR COAGULATION (CLOTTING)A L’AIDE DU BCS-XP” (2009BCSXP/Méthode/CLOTTING)


3.2.S.4.3.9-4 ReportValidation of the Method“DETERMINATION DE L’ACTIVITEDU FVIII RECOMBINANT (r-AHF)PAR COAGULATION (CLOTTING)USING THE BCS-XP” (2009BCSXP/METHODE/CLOTTING)

－－ Baxter HealthcareCorporation(Neuchatel)


3.2.S.4.4 3.2.S.4.4 Batch Analyses [PEGylatedRecombinant Human Factor VIII]


3.2.S.4.5 3.2.S.4.5 Justification of Specification [Overview] －－－海外社内資料評価

3.2.S.4.5.1 Justification of Specification[Appearance (Visual Examination)]


3.2.S.4.5.2 Justification of Specification [WesternBlot (PEGylated rFVIII) (Immuoblot)]


3.2.S.4.5.3 Justification of Specification [PH Value(Potentiometric)]


3.2.S.4.5.4 Justification of Specification[Aggregates ( HPLC)]


3.2.S.4.5.5 Justification of Specification [Free PEG(HPLC)]


3.2.S.4.5.6 Justification of Specification [Degree ofPEGylation (Calculation)]


3.2.S.4.5.7 Justification of Specification [Free FVIIISubunits (HPLC)]


3.2.S.4.5.8 Justification of Specification[Distribution of PEG to Thrombin



国内/海外




3.2.S.4.5.9 Justification of Specification[Endotoxin/LAL (Amoebocyte Lysate(Gel Clot))]


3.2.S.4.5.10 Justification of Specification －－－海外社内資料評価

3.2.S.4.5.11 Justification of Specification [SpecificActivity (Clotting)]


3.2.S.4.5.12 Justification of Specification [FactorVIII Activity (Chromogenic and


3.2.S.5 標準品又は標準物質

3.2.S.5 3.2.S.5 Reference Standards or Materials －－－海外社内資料評価

3.2.S.5.1 An International Collaborative Study toAssign Value to the 8th WHOInternational Standard for BloodCoagulation Factor VIII Concentrate(07/350) (WHO/BS/09 2117)

－－海外 World HealthOrganization

評価

3.2.S.5.2 CERTIFICATE OF ANALYSISDETAILS OF THE BAXTERMATERIAL FILLFACTOR VIII CONCENTRATE FILL-SAMPLE CODED 08/104

－－－海外 NIBSC (A centerof the Health

ProtectionAgency)

評価

3.2.S.5.3 FVIII Cone. Reference Standard(08/104)_CERTIFICATE OFANALYSIS (VN-99-09382)


3.2.S.5.4 STABILITY PROTOCOLIn-house Reference Standard Lot 08/104for ADVATE Factor VIII PotencyAssays (98008-CMC-315)


3.2.S.5.5 Calibration of the determination of FVIIIin Advate and BAX855 according toVN1306030TB, NE1300031,NE1300032 and TO11LT563 (VN-13-


3.2.S.5.6 Certificate of Analysis: ReferenceStandard Advate (HL3AR00)


3.2.S.5.7 ADVATE BDS (rAHF PFM BDS)INTERMEDIATE PRODUCTCERTIFICATE OF ANALYSIS (Lot #:B1002000A-23)


3.2.S.5.8 Total Protein Value Assignment ofStandard rAHF PFM BDSlot B1002000A-23 (2011-STD-TOTPROT -B1002000A-23-RP3)


3.2.S.5.9 BAX855 BDS (rAHF-PFM)INTERMEDIATE PRODUCTCERTIFICATE OF ANALYSIS (Lot#:A13X01UX01)


3.2.S.5.10 Certificate of AnalysisProduct: (Batch #: 200949)

－－－海外評価

3.2.S.6 容器及び施栓系

3.2.S.6 3.2.S.6 Container Closure System [PEGylatedRecombinant Human Factor VIII]


3.2.S.7 安定性

3.2.S.7.1 3.2.S.7.1 Stability Summary and Conclusions[PEGylated Recombinant Human FactorVIII]


3.2.S.7.1.1 Validation ReportTesting of recombinant protein rFVIII ofdeamidation (407.321/2)


3.2.S.7.2 3.2.S.7.2 Post Approval Stability Protocol andStability Commitment [PEGylatedRecombinant Human Factor VIII]


3.2.S.7.3 3.2.S.7.3 Stability Data [PEGylated RecombinantHuman Factor VIII]


3.2.P 製剤

3.2.P.1 製剤及び処方

3.2.P.1 3.2.P.1 Description and Composition of theDrug Product [PEGylated recombinanthuman Factor VIII, Lyophilized powderfor reconstitution]


3.2.P.2 製剤開発の経緯

3.2.P.2 3.2.P.2.1 Components of the Drug Product[PEGylated Recombinant Human FactorVIII]


3.2.P.2.2 Drug Product [PEGylated RecombinantHuman Factor VIII, Lyophilized Powderfor Reconstitution]



国内/海外




3.2.P.2.3 Manufacturing Process Development[PEGylated Recombinant Human FactorVIII]


3.2.P.2.3-1 Recombinant Factor Eight pegylated(BAX 855) Buffer Fill in 10mL vials onFill Line 2 (TO-TSS-0662)


(Thousand Oaks)


3.2.P.2.3-2 Transfer of the lyophilization process ofBAX855 to the production I72(LyoPAT202 CIR)


3.2.P.2.3-3 Recombinant Factor Eight pegylated(BAX 855) Engineering Run in 10mLvials on Fill Line 2 (TO-TSS-0690)


(Thousand Oaks)


3.2.P.2.4 Container Closure System [PEGylatedrecombinant human Factor VIII,Lyophilized powder for reconstitution]


3.2.P.2.5 Microbiological Attributes [PEGylatedrecombinant human Factor VIII,Lyophilized powder for reconstitution]


3.2.P.3 製造

3.2.P.3.1 3.2.P.3.1.1 Manufacturer(s) [PEGylatedrecombinant human Factor VIII,Lyophilized powder for reconstitution]


3.2.P.3.1.2 Manufacturers [Sterile Water forInjection (sWFI), Vial]


3.2.P.3.2 3.2.P.3.2 Batch Formula [PEGylated recombinanthuman Factor VIII, Lyophilized powderfor reconstitution]


3.2.P.3.3 3.2.P.3.3.1 Description of Manufacturing Processand Process Controls [PEGylatedrecombinant human Factor VIII,Lyophilized powder for reconstitution]


3.2.P.3.3.2 Description of Manufacturing Processand Process Controls [Sterile Waterfor Injection (sWFI), Vial]


3.2.P.3.4 3.2.P.3.4 Controls of Critical Steps andIntermediates [PEGylated recombinanthuman Factor VIII, Lyophilized powder


3.2.P.3.5 3.2.P.3.5 Process Validation and/or Evaluation[PEGylated recombinant human FactorVIII, Lyophilized powder for


3.2.P.3.5.1 Process Validation Final Report,Preparation of Buffer forBAX855 (2012-BAX855-SOLTWEEN-FF-RFPV1)

Baxter HealthcareCorporation(Neuchatel)


3.2.P.3.5.2 Process validation, Preparation ofNormalization Buffer for BAX855(2012-BAX855-NORMBUF/FF-RFPV1)



3.2.P.3.5.3 Process validation Final report ofthe Preparation of the Potency DilutionBuffer for the formulation operations ofBAX855 product (2012-BAX855-TARGBUF/FF-RFPV1)



3.2.P.3.5.4 Final Report of Process PerformanceQualification - Maximum Process HoldTimes of BAX 855 Buffers and

solution (2014-BAX855-BUF-HOLD



3.2.P.3.5.5 Filter code : determinationof its capacity (Vmax) for BAX 855(2013-FILTRABILITY-

BAX855/FF-PR1)


3.2.P.3.5.6 PROTOCOL FOR COMPATIBILITYSTUDY OF STERILISING GRADE( µm)

IN PRESENCE OFrAHF-PFM (2003-COMPAT-MILLIDISK/FF PRI)


3.2.P.3.5.7 EXTRACTABLE SUBSTANCES TESTREPORT (2008-EXTRA-MILLIDISK/FF-PRl)


3.2.P.3.5.8 Report for bacterial retention validationof sterilizing-grade ( µm)

in the presenceof BAX855 (P-13-1777-BVA)

－海外社内資料評価

3.2.P.3.5.9 Final Report of Development Protocolon Product Temperature for BAX855 inFreeze-Dryers (2012-BAX855-LYO-PRODTEMP/FF-RFDV)




国内/海外




3.2.P.3.5.10 Final Report of Development Protocolon Product Temperature for BAX855 inFreeze-Dryers F41 and F43 (2012-BAX855-LYO-PRODTEMP /FF-



3.2.P.3.5.11 Homogeneity study report for BAX855formulation, sterile filtration, asepticfilling and lyophilization (2012-BAX855-GMP-RUN/FF-RFPV1)



3.2.P.3.5.12 Final Report of Process PerformanceQualification for Formulation, Fillingand Lyophilization for the Final DrugProduct PEGylated Recombinant FactorVIII (BAX 855) (2013-BAX855/FF-RFPPQ)



3.2.P.3.5.13 SHIPPING VALIDATION for thetransport of Advate (rAHF-PFM) FinalProduct between Neuchatel and Lessines(2005-FF-SHIPPINGVALIDATION-



3.2.P.3.5.14 Final Summary for mediafill NEM00113(April 09th, 2013) for revalidation(2013-MEDIAFILL/FF-RV 1)



3.2.P.3.5.15 Final Summary for mediafill NEM00213(June 14th, 2013) for revalidation (2013-MEDIAFILL/FF-RV 2)



3.2.P.3.5.16 Final Summary for mediafill NEM00313(September 25th, 2013) for revalidation(2013-MEDIAFILL/ FF-RV 3)



3.2.P.3.5.17 Final Summary for mediafill NEM00413(November 19th, 2013) for revalidation(2013-MEDIAFILL/ FF-RV 4)



3.2.P.4 添加剤の管理

3.2.P.4.1 3.2.P.4.1 Specification(s) [PEGylated recombinanthuman Factor VIII, Lyophilized powderfor reconstitution]


3.2.P.4.2 3.2.P.4.2 Analytical Procedures [PEGylatedrecombinant human Factor VIII,Lyophilized powder for reconstitution]


3.2.P.4.3 3.2.P.4.3 Validation of Analytical Procedures[PEGylated recombinant human FactorVIII, Lyophilized powder for


3.2.P.4.4 3.2.P.4.4 Justification of Specifications[PEGylated recombinant human FactorVIII, Lyophilized powder for


3.2.P.4.5 3.2.P.4.5 Excipients of Human or Animal Origin[PEGylated recombinant human FactorVIII, Lyophilized powder for


3.2.P.4.6 3.2.P.4.6 Novel Excipients [PEGylatedrecombinant human Factor VIII,Lyophilized powder for reconstitution]


3.2.P.5 製剤の管理

3.2.P.5.1 3.2.P.5.1 Specification(s) [PEGylatedRecombinant Human Factor VIII]


3.2.P.5.2 3.2.P.5.2 Analytical Procedures [PEGylatedrecombinant human Factor VIII,Lyophilized powder for reconstitution]


3.2.P.5.2.1 Appearance and solubility of lyophilizedrecombinant Factor VIII (rAHF) (NE-40-1100052-CTP)


3.2.P.5.2.2 Electrophoresis of FVIII Recombinant(rAHF) and Western Blot with anti-Factor VIII (NE-40-1100044-CTP)


3.2.P.5.2.3 Determination of the pH value oflyophilized recombinant Factor VIII(rAHF) (NE-40-1300036-CTP)


3.2.P.5.2.4 試験計画書

PEGylated rFVIII (BAX855) 長期保存

試験（浸透圧比）

(RD-14-PC-06)

－－国内社内資料評価

3.2.P.5.2.5 Quantitation of Total PEG in BAX855Final Drug Product by HPLC (WL-11-04077)


3.2.P.5.2.6 Free Factor VIII Subunit percentagedetermination by (NE-40-1100148-CTP)


3.2.P.5.2.7 Determination of recombinant FactorVIII Potency by Chromogenic Assay(NE-40-1300031-CTP)



国内/海外




3.2.P.5.2.8 Determination of vWF-Factor VIIIBinding By Assay(NE-40-1300146-CTP)


3.2.P.5.2.9 FVIII-PEG - Analyse des AGREGATS(NE-40-1100147-CTP)


3.2.P.5.2.10 Quantitation of Free PEG in Bax855Final Drug Product (FDP) (A-808141)


3.2.P.5.2.11 Determination of the Residual MoistureContent (VN1104033TB-CTP)


3.2.P.5.2.12 MCS for bacterial endotoxins assay(LAL) (NE-40-1200062-CTP)


3.2.P.5.2.13 試験計画書

PEGylated rFVIII (BAX855)　長期保

存試験 (RD-14-PC-04)

－－国内社内資料評価

3.2.P.5.2.14 Determination of Sub-Visible Particles(VN1108000TB-CTP)


3.2.P.5.2.15 Sterility / Membrane filtration (OR-12-00006-CTP)


3.2.P.5.2.16 Analysis of recombinant factor VIII totalproteins by fluorescence (NE-40-1100047-CTP)


3.2.P.5.2.17 Determination of recombinant FactorVIII Potency by Clotting Assay (NE-40-1300032-CTP)


3.2.P.5.3 3.2.P.5.3 Validation of Analytical Procedures[Overview]


3.2.P.5.3.1 Validation of Analytical Procedures[Western blot]


3.2.P.5.3.1-1 Validation Protocol of« Electrophorèse du facteur VIIIrecombinant (rAHF) et Western Blotavec l’anti-facteur VIII» for BAX 855FC samples (2011-WESTERN-BAX


3.2.P.5.3.1-2 Validation Protocol Final Report of« Electrophorèse du facteur VIIIrecombinant (rAHF) et Western Blotavec l’anti-facteur VIII» for BAX-855FC samples (2011-WESTERN-BAX-



3.2.P.5.3.2 Validation of Analytical Procedures[Aggregates]


3.2.P.5.3.2-1 Validation Protocol of "FVIII-PEG -Analyse des Agrégats " in BAX855 FCused on the HPLC 2 and HPLC 5 (2012-AGGREGATES-BAX855-PQ1)


3.2.P.5.3.2-2 Final Report of "FVIII-PEG – Analysedes Agrégats" in BAX855 FC (2012-AGGREGATES-BAX855-RFPQ1)



3.2.P.5.3.3 Validation of Analytical Procedures[Free PEG]


3.2.P.5.3.3-1 Validation Study ProtocolValidation of an HPLC Methodfor the Determination of PEG2ru20KCOOH in BAX855 FDP (A82414)


3.2.P.5.3.3-2 Validation ReportValidation of an HPLC Methodfor the Determination ofPEG2ru20KCOOH in BAX855 FDP


3.2.P.5.3.4 Validation of Analytical Procedures[Total PEG]


3.2.P.5.3.4-1 VALIDATION PROTOCOLAnalytical Method ValidationQuantitation of Total PEG in BAX855Final Drug Product by HPLC (WL-


3.2.P.5.3.4-2 VALIDATION REPORTAnalytical Method ValidationQuantitation of Total PEG in BAX855Final Drug Product by HPLC (WL-


(Thousand Oaks)


3.2.P.5.3.5 Validation of Analytical Procedures[Free FVIII Subunits]


3.2.P.5.3.5-1 Validation Protocol of «FVIII-PEG -Détermination des sousunités libres duFVIII dans un échantillon FC BAX 855»in FC BAX 855 samples on UPLC1(2011-FREEFVIIISUBUNIT-BAX855-


3.2.P.5.3.5-2 Protocol Final Report of «FVIII-PEG -Détermination des sous-unités libres duFVIII dans un échantillon FC BAX-855»in FC BAX-855 samples on UPLC1(2011-FREEFVIIISUBUNIT-BAX855-




国内/海外




3.2.P.5.3.6 Validation of Analytical Procedures[Von Willebrand Factor Binding]


3.2.P.5.3.6-1 Validation protocol for the method“Determination of vWFFVIII binding by

assay ( )” withthe for BAX855samples (2013-BAX-855-FVIII-vWF-Binding-ECA-PQ1)


3.2.P.5.3.6-2 Final Report of the Validation Protocolof the Analytical Method "Determinationof vWF- FVIII Binding by

Assay ( )" with System for

BAX855 samples (2013- BAX855 -FVIII vWF Binding ECA RFPQ1)



3.2.P.5.3.7 Validation of Analytical Procedures[Factor VIII Activity (Chromogenic


3.2.P.5.3.7-1 Validation ProtocolValidation of the Method“DETERMINATION DE L’ACTIVITEDU FVIII RECOMBINANT (rAHF)PAR COLORIMETRIE (chromogénique) A L’AIDE DU BCS-XP”(Protocole 2009 BCSXP/Méthode/


3.2.P.5.3.7-2 REPORTValidation of the Method“DETERMINATION DE L’ACTIVITEDU FVIII RECOMBINANT (r-AHF)PAR COLORIMETRIE (chromogénique) USING THE BCS-XP” (Report2009 BCS



3.2.P.5.3.8 Validation of Analytical Procedures[Residual moisture]


3.2.P.5.3.8-1 Validation PlanDetermination of Residual Moisture(Factor FVIII PEG-BAX855) (VN-11-04033TB-45-VP)


3.2.P.5.3.8-2 Validation ReportDetermination of Residual Moisture(FVIII PEG-BAX855) (VN-11-


3.2.P.5.3.9 Validation of Analytical Procedures[Endotoxin/LAL]


3.2.P.5.3.9-1 Validation Protocol of bacterialendotoxins analysis method intoformulation buffers, formulated productsand BAX855 final container using theS313 – MCS system (2012-


3.2.P.5.3.9-2 Final Validation report of bacterialendotoxins analysis method intoformulation buffers, formulated productsand BAX855 final container using theS313 – MCS system (2012-LALKINETIC-BAX855-RFPQ1)



3.2.P.5.3.10 Validation of Analytical Procedures[Particulate matter]


3.2.P.5.3.10-1 Validation PlanDetermination of Sub-visible Particles(VN-11-08000TB-09-VP)


3.2.P.5.3.10-2 Validation ReportDetermination of Sub-visible Particles(VN-11-08000TB-09-VB)


3.2.P.5.3.11 Validation of Analytical Procedures[Sterility]


3.2.P.5.3.11-1 Validation protocol / Sterility Test (OR-12-00006-53-VP)


3.2.P.5.3.11-2 Validation report / Sterility Test(OR-12-00006-53-VR)

－ Baxter AG (Orth) 海外社内資料評価

3.2.P.5.3.12 Validation of Analytical Procedures[Total Protein]


3.2.P.5.3.12-1 Validation of the method FVIII totalprotein determination by fluorescence inBAX 855 and BAX826, revalidation ofthe method for ADVATE samples inanalytical chemistry laboratory (2011-TOTALPROTEIN-ADVATE-BAX855-



国内/海外




3.2.P.5.3.12-2 Validation ReportValidation of the method FVIII totalprotein determination by fluorescence inBAX 855 and BAX826, revalidation ofthe method for ADVATE samples inanalytical chemistry laboratory (2011-TOTAL-PROTEIN-ADVATE-BAX826-BAX855 RP1)



3.2.P.5.3.13 Validation of Analytical Procedures[Factor VIII Activity (Clotting assay)]


3.2.P.5.3.13-1 Validation ProtocolValidation of the Method“DETERMINATION DE L’ACTIVITEDU FVIII RECOMBINANT (rAHF)PAR COAGULATION (CLOTTING) AL’AIDE DU BCS-XP” (Protocole 2009BCSXP/Méthode/CLOTTING)


3.2.P.5.3.13-2 REPORTValidation of the Method“DETERMINATION DE L’ACTIVITEDU FVIII RECOMBINANT (r-AHF)PAR COAGULATION (CLOTTING)USING THE BCS-XP” (2009BCSXP/METHODE/CLOTTING)



3.2.P.5.4 3.2.P.5.4 Batch Analyses [PEGylated recombinanthuman Factor VIII, Lyophilized powderfor reconstitution]


3.2.P.5.5 3.2.P.5.5 Characterization of Impurities[Antihemophilic Factor (Recombinant),PEGylated]


3.2.P.5.6 3.2.P.5.6 Justification of Specifications －－－海外社内資料評価

3.2.P.5.6.1 Justification of Specifications[Appearance (Reconstituted Solution)and (Lyophilized Cake)]


3.2.P.5.6.2 Justification of Specifications [WesternBlot (pegylated rFVIII) (Immunoblot)]


3.2.P.5.6.3 Justification of Specifications [pH Value(Potentiometric)]


3.2.P.5.6.4 中間報告書

PEGylated rFVIII (BAX855) 長期保存

試験（浸透圧比）

(RD-14-PC-06)

バクスター

株式会社

（宮崎工場）

国内社内資料評価

3.2.P.5.6.5 Justification of Specifications[Aggregates ( HPLC)]


3.2.P.5.6.6 Justification of Specifications [FreePEG]


3.2.P.5.6.7 Justification of Specifications [FreeFVIII Subunits (HPLC)]


3.2.P.5.6.8 Justification of Specification [Degree ofPegylation]


3.2.P.5.6.9 Justification of Specifications [VWFBinding]


3.2.P.5.6.10 Justification of Specifications [ResidualMoisture]


3.2.P.5.6.11 Justification of Specifications[Reconstitution Time]


3.2.P.5.6.12 Justification of Specifications[Endotoxin (Amoebocyte Lysate (Gel


3.2.P.5.6.13 中間報告書

PEGylated rFVIII (BAX855)　長期保

存試験 (RD-14-PC-04)

バクスター

株式会社

（宮崎工場）

国内社内資料評価

3.2.P.5.6.14 Justification of Specifications[Particulate Matter]


3.2.P.5.6.15 Justification of Specifications [Sterility] －－－海外社内資料評価

3.2.P.5.6.16 Justification of Specifications [SpecificFVIII Activity (Clotting)]


3.2.P.5.6.17 Justification of Specifications [FactorVIII Activity and Ratio (Clotting andChromogenic)]


3.2.P.6 標準品又は標準物質

3.2.P.6 3.2.P.6 Reference Standards or Materials[PEGylated recombinant human FactorVIII, Lyophilized powder for


3.2.P.6.1 Certificate of AnalysisProduct: (Batch #: RP01743-76-F)

－－－海外 NEKTARTM 評価

3.2.P.7 容器及び施栓系


国内/海外




3.2.P.7 3.2.P.7.1 Container Closure System [PEGylatedrecombinant human Factor VIII,Lyophilized powder for reconstitution]

－－－

3.2.P.7.2 Container Closure System [Sterile Waterfor Injection (sWFI), Vial]

－

3.2.P.8 安定性

3.2.P.8.1 3.2.P.8.1.1 Stability Summary and Conclusion[Antihemophilic Factor (Recombinant),PEGylated]


3.2.P.8.1.2 Stability Summary and Conclusion[Forced Degradation Studies][Antihemophilic Factor (Recombinant),PEGylated]


3.2.P.8.2 3.2.P.8.2 Postapproval Stability Protocol andStability Commitment [AntihemophilicFactor (Recombinant), PEGylated]


3.2.P.8.3 3.2.P.8.3 Stability Data [Antihemophilic Factor(Recombinant), PEGylated]


3.2.A その他

3.2.A.1 製造施設及び設備

3.2.A.1.1 3.2.A.1.1.1 Facilities and Equipment [ThousandOaks Facility Description]


3.2.A.1.1.1-1 Facilities and Equipment [Suite AFacility and Equipment - Thousand Oaks


3.2.A.1.1.1-2 Facilities and Equipment [Suite DFacility and Equipment, Thousand Oaks


3.2.A.1.1.2.1-1 FLOOR PLAN LAYOUT FIRSTFLOOR BUILDNG 1 (45-0101-001)


3.2.A.1.1.2.1-2 BUILDNG 1 FIRST FLOOR AREACLASSIFICATION PLAN SUITE D(45-0700-014)


3.2.A.1.1.2.1-3 GMP HVAC AHU ZONE DIAGRAMSUITE D (45-0704-906)


3.2.A.1.1.2.1-4 EQUIPMENT LOCATION PLANSUITE D, FIRST FLOOR (45-4000-114,45-4000-115)


3.2.A.1.1.2.1-5 AREA CLASSIFICATION PLANSECOND FLOOR CLASSIFIEDAREAS SUITE A (45-0700-015)


3.2.A.1.1.2.1-6 MECHANICAL HVAC ZONINGPLANS SUITE A SECOND FLOOR


3.2.A.1.1.2.1-7 EQUIPMENT LOCATION PLANBAX855- SUITE A, SECOND FLOOR(78-4000-152)


3.2.A.1.1.2.2-1 GMP PRODUCT AND MATERIALFLOWS DIAGRAM - I FIRST FLOORSUITE D (45-0704-902)


3.2.A.1.1.2.2-2 GMP PERSONNEL FLOW DIAGRAMFIRST FLOOR SUITE D (45-0704-


3.2.A.1.1.2.2-3 GMP WASTE FLOW DIAGRAMFIRST FLOOR SUITE D (45-0704-


3.2.A.1.1.2.2-4 FLOW DIAGRAM LAYOUTPRODUCT AND MATERIAL FLOWSECOND FLOOR (78-3302-002)


3.2.A.1.1.2.2-5 FLOW DIAGRAM LAYOUTPERSONNEL FLOW SECOND FLOOR(78-3302-001)


3.2.A.1.1.2.2-6 FLOW DIAGRAM LAYOUTCOMPONENTS FLOW SECONDFLOOR (78-3302-003)


3.2.A.1.1.2.3 Facilities and Equipment – [SpecificSystems - Thousand Oaks Facility]


3.2.A.1.1.2.4 Facilities and Equipment [OtherUtilities, Thousand Oaks Facility]


3.2.A.1.1.3.1-1 Validation Summary Report for theOperational and PerformanceQualification (Start-Up) of the Suite A2nd Floor Manufacturing Facility (TO-


(Thousand Oaks)


3.2.A.1.1.3.1-2 Facilities and Equipment [EquipmentCleaning– Suite A]


3.2.A.1.1.3.1-3 Summary Report for the PerformanceQualification of Manual Cleaning ofSmall Parts in Suite A - BAX855Manufacturing Confirmation (TO-67-


(Thousand Oaks)


3.2.A.1.1.4-1 Facilities and Equipment [ThousandOaks, Organizational Charts]


3.2.A.1.1.4-2 Facilities and Equipment [QualityManagement System and FacilityOrganization, Thousand Oaks Facility]



国内/海外




3.2.A.1.1.4-3 Facilities and Equipment [Segregation,Cleaning, and Gowning Procedures,Thousand Oaks Facility]


3.2.A.1.1.4-4 Facilities and Equipment [LotNumbering, Thousand Oaks Facility]


3.2.A.1.2 3.2.A.1.2.1 Facilities and Equipment [GeneralInformation- Neuchâtel Facility]


3.2.A.1.2.2.1-1 Ground Floor Neuchatel Drawing (NE-G-L-0100)


3.2.A.1.2.2.1-2 First Floor Neuchâtel Drawing (NE-G-L-0200)


3.2.A.1.2.2.1-3 Second Floor Neuchâtel Drawing (NE-G-L-0300)


3.2.A.1.2.2.1-4 Room Classification Drug SubstanceNeuchâtel Drawing (NE-P-L-5008)


3.2.A.1.2.2.1-5 Room Classification Drug Product 1Neuchâtel Drawing (NE-G-V-3005)


3.2.A.1.2.2.1-6 Room Classification Drug Product 2Neuchâtel Drawing (NE-W-L-0014)


3.2.A.1.2.2.1-7 Room Airflow Drug Substance Neuchâtel Drawing (NE-P-V-5002)


3.2.A.1.2.2.1-8 Room Airflow Drug Product 1 Neuchâtel Drawing (NE-G-V-3006)


3.2.A.1.2.2.1-9 Room Airflow Drug Product 2 Neuchâtel Drawing (NE-W-V-0001)


3.2.A.1.2.2.1-10 Equipment Layout Drug SubstanceNeuchâtel (NE-P-L-5001)


3.2.A.1.2.2.1-11 Equipment Layout Drug Product 1Neuchâtel (NE-G-L-3001)


3.2.A.1.2.2.1-12 Equipment Layout Drug Product 2Neuchâtel (NE-W-L-0010)


3.2.A.1.2.2.2-1 Material Flow Drawing Drug Substance1 Neuchâtel (NE-G-V-0002)


3.2.A.1.2.2.2-2 Product Flow Drawing Drug SubstanceNeuchâtel (NE-G-V-0015)


3.2.A.1.2.2.2-3 Personnel Flow Drawing Drug SubstanceNeuchâtel (NE-G-V-0001)


3.2.A.1.2.2.2-4 Material Flow Drawing Drug Substance2 Neuchâtel (NE-G-V-0013)


3.2.A.1.2.2.2-5 Waste Flow Drawing Drug Substanceand Drug Product Neuchâtel (NE-G-V-


3.2.A.1.2.2.2-6 Material and Product Flow DrawingsDrug Product 2 Neuchâtel (NE-W-L-


3.2.A.1.2.2.2-7 Material and Product Flow DrawingsDrug Product 1 Neuchâtel (NE-G-V-


3.2.A.1.2.2.2-8 Personnel Flow Drawing Drug Product 1Neuchâtel (NE-G-V-3000)


3.2.A.1.2.2.2-9 Personnel Flow Drawing Drug Product 2Neuchâtel (NE-W-L-0016)


3.2.A.1.2.3.1 Facilities and Equipment [Lines A and B- Neuchâtel Facility]


3.2.A.1.2.3.2 Facilities and Equipment [Fill and FinishArea- Neuchâtel Facility]


3.2.A.1.2.3.3 Facilities and Equipment [BAX855Validation References – NeuchâtelFacility]


3.2.A.1.2.4-1 Facilities and Equipment [NeuchâtelFacility, Organizational Charts]


3.2.A.2 外来性感染性物質の安全性評価

3.2.A.2 3.2.A.2.1 Adventitious Agents Safety Evaluation －－－海外社内資料評価

3.2.A.2.3-1 Viral Clearance Capacity of thePurification Process for

Xenotropic Murine Leukemia Virus (X-MuL V) Clearance by Column Chromatography (98002-CMC-

rBaxter Healthcare

Corporation (Duarte)海外社内資料評価

3.2.A.2.3-2 Virus Clearance Capacity of thePurification Process For

MiceMinute Virus (MMV) Clearance By

Column Chromatography

Baxter HealthcareCorporation (Duarte)



Evaluation of Xenotropic MurineLeukemia Virus (X-MuL V) Inactivationby Treatment (98002-CMC-200)




国内/海外





Evaluation of Pseudorabies Virus (PRV)Inactivation by Treatment (98002-




Evaluation of Mice Minute Virus(MMV) Clearance by




Xenotropic Murine Leukemia Virus (X-MuL V) Clearance by ColumnChromatography (98002-CMC-203)




Evaluation of Mice Minute Virus(MMV) Clearance by ColumnChromatography (98002-CMC



3.2.A.2.3-8 VIRUS INACTIVATION BY TREATMENT DURING THEMANUFACTURE OF THE

USED FOR MASS CAPTURE OFFACTOR VIII DURING CHROMATOGRAPHY (reg722e)


3.2.A.2.3-9 VIRUS REMOVAL BY FLOWTHROUGH CHROMATOGRAPHY DURING THEMANUFACTURE OF THE

USED FOR MASS CAPTUREOF FACTOR VIII DURING CHROMATOGRAPHY (reg727e)


3.2.A.2.3-10 VIRUS REMOVAL BY WITH

FILTERS DURING THEMANUFACTURE OF


3.2.A.2.3-11 VIRUS INACTIVATION BY

TREATMENT AT DURING THE

MANUFACTURE OF


3.2.A.2.3-12 Pegylated recombinant Factor VIII(Bax 855)Risk Assessment with respect to virus-like particles (RIAS188e)


3.2.A.2.3-13 Evaluation of Murine Leukemia VirusRemoval by Chromatography during the Manufactureof Recombinant FactorVIII (rAHF-PFM) BAXTER (reg600e)

Baxter AG (Orth)



3.2.A.2.3-14 Evaluation of Virus Removal byChromatography

( Resin) during theManufacture of Recombinant FactorVIII (Advate), BAXTER UsingXenotropic Murine Leukemia Virus,Reovirus Type 3 and Mouse Minutevirus (reg633e)


3.2.A.2.3-15 Evaluation of Virus Removal by Chromatography

( Resin: cycles)during the Manufacture of RecombinantFactor VIII (ADVATE), BAXTER,Using Xenotropic Murine LeukemiaVirus, Reovirus Type 3 and MouseMinute Virus (reg641e)


3.2.A.2.3-16 Validation of Murine Leukemia VirusRemoval by Chromatography Step in theManufacture of Recombinant FactorVIII (rAHF·PFM) BAXTER (reg602e)

Baxter AG (Orth)




国内/海外




3.2.A.2.3-17 Validation of Parvovirus Removal byLiquid Chromatography Steps in theManufacture of Recombinant FactorVIII (rAHF-PFM), BAXTER (reg574ee)


3.2.A.2.3-18 Validation of Reovirus Type 3 Removalby ChromatographyStep in the Manufacture of RecombinantFactor VIII (rAHF-PFM), BAXTER


3.2.A.3 添加剤

3.2.R 各極の要求事項

3.3 参考文献

3.3-1 Lack of recombinant factor VIII B-domain induces phospholipid vesicleaggregation: implications for theimmunogenicity of factor VIII

Grushin K, etal.

－－海外 Haemophilia,2014; 20, 723–731

参考

3.3-2 Post-translational modifications inproteins involved in blood.

K. Hansson, etal.

－－海外 J ThrombHaemost. 2005; 3,

参考

3.3-3 The life cycle of coagulation factor VIIIin view of its structure and function

Mertens K －－海外 Blood.1998;92(11), 3983-

参考

3.3-4 Clearance mechanisms of vonWillebrand factor and factor VIII

Lenting PJ, etal.

－－海外 J ThrombHaemost. 2007; 5,

参考

3.3-5 Cell surface heparan sulfateproteoglucans participate in factor VIIIcatabolism mediated by low densitylipoprotein receptor-related protein

Sarafanov AG,et al.

－－海外 J Biol Chem.2001; 276, 11970-11979

参考

3.3-6 Chemistry for peptide and proteinPEGylation

M.J. Roberts, etal.

－－海外 Adv. Drug Delv.Rev. 2002; 54,459-476

参考


第4部（非臨床試験報告書）


4.2 試験報告書

4.2.1 薬理試験

4.2.1.1 4.2.1.1-1 Study Report: Activated partialprothrombin time in cynomolgusmonkey and rat plasma spiked with BAX855 (RD_VB_051203)

Baxter BioScience 海外社内資料評価

4.2.1.1-2 Efficacy of BAX NHL 855 in the tail-tipbleeding model in FVIII ko mice(WH0210)

Baxter InnovationsGmbH


4.2.1.1-3 Efficacy of BAX NHL 855 in the carotidocclusion model in FVIII ko mice(WH0110)



4.2.1.2 4.2.1.2-1 Evaluation of the ThrombogenicPotential of BAX NHL 855 in a RabbitStasis Model (PV2450905)



4.2.1.3 4.2.1.3-1 BAX NHL 855Cardiovascular and respiratoryinvestigations using radio-telemetry inthe conscious cynomolgus monkeyfollowing intravenous (bolus)administration (1933-019)


4.2.2 薬物動態試験

4.2.2.1 4.2.2.1-1 Validation of the chromogenic FVIIIactivity assay for the measurement ofPEG-rFVIII (BAX NHL 855) in plasmafrom cynomolgus monkey, rat and FVIIIdeficient mouse (RD_VB_040901)


4.2.2.1-2 Validation of the polyethylene glycol-factor VIII ELISA for the measurementof BAX NHL 855 in E17 mouse plasma(RD PPD 070902)


4.2.2.1-3 Validation of the polyethylene glycol-recombinant factor VIII ligand-bindingassay for the measurement of BAX NHL855 in rat plasma (RD_PPD_011001)


4.2.2.1-4 Validation of the polyethylene glycol-factor VIII ELISA for the measurementof BAX NHL 855 in cynomolgusmonkey plasma (RD PPD 070901)


4.2.2.1-5 Validation of the FVIII:Ag ELISA forthe measurement of PEG-rFVIII (BAXNHL 855) in rat plasma(RD_VB_041003)


4.2.2.2 4.2.2.2-1 Pharmacokinetics of BAX NHL 855 inFVIII ko mice (PV2460907)



4.2.2.2-2 Pharmacokinetics of BAX NHL 855 inRats (PV2440905)



4.2.2.2-3 4.2.3.1-1参照

4.2.2.2-4 Absorption, Metabolism, Distribution,and Excretion of [3H]PEG-rFVIII( ) FollowingIntravenous Administration to Rats(8201148)


4.2.2.3 4.2.2.3-1 4.2.2.2-4参照

4.2.2.4 4.2.2.4-1 4.2.2.2-4参照

4.2.2.5 4.2.2.5-1 4.2.2.2-4参照

4.2.3 毒性試験

4.2.3.1 4.2.3.1-1 BAX NHL 855Escalating dose and pilot 4 weekrepeated dose intravenous administrationtoxicity study includingpharmacokinetics in the cynomolgusmonkey (1933-017)


4.2.3.2 4.2.3.2-1 BAX NHL 855: 28 Day Intravenous(Bolus) Administration Toxicity Study inthe Rat Followed by a 2 WeekTreatment-free Period with anAssessment of Effects on Male Fertility(8202366)


4.2.3.2-2 4.2.3.1-1参照

国内/海外





国内/海外

掲載誌区分項目添付資料

番号資料名（文書ごとのタイトル）著者

試験実施期間

試験実施場所

4.2.3.2-3 BAX NHL 8554-week intravenous administrationtoxicity study in the cynomolgus monkeywith a two week recovery phase (1933-018)


4.2.3.6 4.2.3.6-1 4.2.3.2-1参照

4.2.3.6-2 Investigation of Local Tolerance of BAX855 in Rabbits (PV2651201)



4.2.3.6-3 4.2.3.2-3参照

4.2.3.7.7 4.2.3.7.7-1 Assessment of BAX NHL 855 for itspotential to induce cytokine release in ahuman in vitro assay (IVFS 001 10)


海外社内資料参考

4.2.3.7.7-2 Assessment of BAX NHL 855 for itspotential to induce complementactivation in a human in vitro assay(IVFS_002_10)



4.2.3.7.7-3 Comparative Immunogenicity of BAXNHL 855 and Advate in three mousemodels (IMM_R&D_012_11)



4.2.3.7.7-4 BAX NHL 8558-week immunogenicity study in thecynomolgus monkey (8220805)


4.2.3.7.7-5 Comparative immunogenicity ofpreclinical lots of BAX 855 andADVATE with low and high aggregatecontent in two mouse models(IMM_R&D_025_12)



4.2.3.7.7-6 Immunohistochemical analysis of thehuman tissue cross-reactivity of anantibody to polyethylene glycol (PEG)( GLP2572)


4.2.3.7.7-7 PEG2ru20KCOOH: 28 Day Intravenous(Bolus) Administration Toxicity Study inthe Rat Followed by a 4 and 13 WeekTreatment-free Period (8298494)


4.2.3.7.7-8 Salmonella-Escherichiacoli /Mammalian-Microsome ReverseMutation Assay with a ConfirmatoryAssay (6291-259)


4.2.3.7.7-9 Chromosomal Aberrations in CulturedHuman Peripheral Blood Lymphocytes(6291-260)


4.2.3.7.7-10 In Vivo Mouse Bone MarrowMicronucleus Assay (6291-261)


4.2.3.7.7-11 Safety of Polyethylene Glycol (PEG)and Baxter's PEGylated recombinantFVIII BAX 855 (RA13RS22R2)

- 海外社内資料参考

4.3 参考文献

4.3-1 Development of the human coagulationsystem in the full-term infant

Andrew M, etal

- - 海外 Blood.1987;70:165-172

参考

4.3-2 Maturation of the hemostatic systemduring childhood

Andrew M, etal

- - 海外 Blood.1992;80:1998-2005

参考

4.3-3 Optimization, refinement and reductionof murine in vivo experiments to assesstherapeutic approaches for haemophilia

Baumgartner B,et al

- - 海外 Lab Anim.2010;44:211–217

参考

4.3-4 Targeted disruption of the mouse factorVIII gene produces a model ofhaemophilia A

Bi L, et al - - 海外 Nat Genet.1995;10:119–121

参考

4.3-5 Comparative pharmacokinetics ofplasma- and albumin-free recombinantfactor VIII in children and adults: theinfluence of blood sampling schedule onobserved age-related differences andimplications for dose tailoring

Bjorkman S, etal

- - 海外 J ThrombHaemost.2010;8:730-736

参考

4.3-6 Murine thrombosis models Day SM, et al - - 海外 ThrombHaemost.2004;92:486-494

参考

4.3-7 EMA, CHMP Safety Working Party’sresponse to the PDCO regarding the useof PEGylated drug products in thepaediatric population

EMA - - 海外 EMA/CHMP/SWP/647258/2012;16 November2012, London

参考


国内/海外



試験実施期間

試験実施場所

4.3-8 EMEA, Assessment Report for CIMZIA EMEA - - 海外 EMEA/664021/2009;47 pages

参考

4.3-9 EMEA, Scientific Discussion forADVATE

EMEA - - 海外 2005:44 pages 参考

4.3-10 EMEA, Scientific Discussion forPegIntron

EMEA - - 海外 2005:19 pages 参考

4.3-11 Regulation of arterial thrombolysis byplasminogen activator inhibitor-1 inmice

Farrehi PM, etal

- - 海外 Circulation.1998;97:1002-1008

参考

4.3-12 FDA document “Points to Consider inthe Manufacture and Testing ofMonoclonal Antibody Products for

FDA - - 海外 FDA document.February 28,1997

参考

4.3-13 FDA. Guidance for Industory: StatisticalApproaches to EstablishingBioequivalence

FDA - - 海外 FDA. Guidancefor Industory.2001

参考

4.3-14 Validation of immunoassays forbioanalysis: a pharmaceutical industryperspective

Findlay JWA,et al

- - 海外 J Pharm BiomedAnal.2000;21:1249-

参考

4.3-15 Safety assessment on polyethyleneglycols (PEGs) and their derivatives asused in cosmetic products

Fruijtier-Pölloth C

- - 海外 Toxicology.2005;214:1-38

参考

4.3-16 Assessment of dose proportionality:Report from the statisticians in thepharmaceuticalindustry/pharmacokinetics UK jointworking party

Gough K, et al - - 海外 Drug Inf J.1995;29:1039-1048

参考

4.3-17 Towards a standardization of the murinetail bleeding model

Greene TK, etal

- - 海外 J ThrombHaemost.2010;8:2820-2822

参考

4.3-18 Exploratory assessment of doseproportionality: review of currentapproaches and proposal for a practicalcriterion

Hummel J, et al - - 海外 Pharm stat.2009;8:38-49

参考

4.3-19 Current challenges and opportunities innonclinical safety testing of biologics

Kronenberg S,et al

- - 海外 Drug DiscovToday.2013;18:1138-

参考

4.3-20 Developmental hemostasis: pro- andanticoagulant systems during childhood

Kuhle S, et al - - 海外 Semin ThrombHemost.2003;29:329-338

参考

4.3-21 Development of hemostasis in the fetusand neonate

Manco-JohnsonMJ

- - 海外 Thromb Res.2007;119 Suppl.1:S4-S5

参考

4.3-22 OECD Guideline for Testing ofChemicals, Mammalian ErythrocyteMicronucleus Test

OECD - - 海外 OECD Guideline474, updated andadopted 21 July1997

参考

4.3-23 HLA genotype of patients with severehaemophilia A due to intron 22 inversionwith and without inhibitors of factor VIII

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- - 海外 Thromb Haemost.1997;77:238-242

参考

4.3-24 Impact of polymorphisms of the MHC-class II, IL-10, TNF-a and CTLA-4genes on inhibitor development in severehemophilia A

Pavlova A, et al - - 海外 J ThrombHaemost.2009;7:2006-2015

参考

4.3-25 Opportunities and limitations of mousemodels humanized for HLA class IIantigens

Reipert BM, etal

- - 海外 J ThrombHaemost. 2009;7Suppl 1:92-97

参考

4.3-26 Animal models of inhibitors Reipert B, et al - - 海外 Haemophilia.2010;16 Suppl5:47-53

参考

4.3-27 High molecular weight polyethyleneglycol cellular distribution and PEG-associated cytoplasmic vacuolation ismolecular weight dependent and doesnot require conjugation to proteins

Rudmann DG,et al

- - 海外 Toxicol Pathol.2013;41:970-983

参考

4.3-28 Confidence interval criteria forassessment of dose proportionality

Smith BP, et al - - 海外 Pharm Res.2000;17:1278-1283

参考

4.3-29 Fibrinolytic defects and recurrentmiscarriage

Sotiriadis A, etal

- - 海外 Obstet Gynecol.2007;109:1146-1155

参考

4.3-30 Maintenance and break of immunetolerance against human factor VIII in anew transgenic hemophilic mouse model

van HeldenPM, et al

- - 海外 Blood.2011;118:3698-3707

参考


国内/海外



試験実施期間

試験実施場所

4.3-31 PEGylated proteins: evaluation of theirsafety in the absence of definitivemetabolism studies

Webster R, etal

- - 海外 Drug MetabDispos.2007;35:9-16

参考

4.3-32 Biologic assay of a thrombosis-inducingactivity in human serum

Wessler S, et al - - 海外 J Appl Physiol.1959;14:943-946

参考

4.3-33 Distribution and tissue uptake ofpoly(ethylene glycol) with differentmolecular weights after intravenousadministration to mice

Yamaoka T, etal

- - 海外 J Pharm Sci.1994;83:601-606

参考

4.3-34 Challenges for inhaled drug discoveryand development: Induced alveolarmacrophage responses

Forbes B, et al - - 海外 Adv Drug DeliverRev. 2014;71:15–33

参考

4.3-35 STP position paper: Interpreting thesignificance of increased alveolarmacrophages in rodents followinginhalation of pharmaceutical materials

Nikula JK, et al - - 海外 Toxicol Pathol.2014;42:472-486

参考


第5部（臨床試験報告書）


5.2 臨床試験一覧表

5.3 試験報告書及び関連情報

5.3.1 生物薬剤学試験報告書

5.3.1.4 5.3.1.4-1 PD_VB-061403-interim - - Baxter InnovationsGmbH


5.3.1.4-2 BAX855_FVIII：C - - General Hospital ofthe City of Vienna


5.3.1.4-3 VAL-2012-022 - - ESOTERIX Inc. 海外社内資料参考




5.3.1.4-7 VAL-2011-006-001 - - ESOTERIX Inc. 海外社内資料参考

5.3.1.4-8 IMM-VR-02610-R03 - - Baxter InnovationsGmbH


5.3.1.4-9 IMM-VR-01309-R01 - - Baxter InnovationsGmbH


5.3.1.4-10 IMM-VR-04611 - - Baxter InnovationsGmbH










5.3.1.4-15 PD_VB-041402 - - Baxter InnovationsGmbH


5.3.35.3.3.2 5.3.3.2-1 BAX855 (PEGylated Recombinant

Factor VIII): A Phase 1, Prospective,Open Label, Cross-Over, Dose-Escalation Study in Previously TreatedPatients With Severe (FVIII < 1%)Hemophilia A Full Clinical Study Report261101

－ 2011/9/30-2012/7/27

Baxter HealthcareCorporation and


国内/海外

社内資料評価

5.3.5 有効性及び安全性試験報告書

5.3.5.1 5.3.5.1-1 A Phase 2/3, Multi-Center, Open LabelStudy of Efficacy, Safety, andPharmacokinetics of PEGylatedRecombinant Factor VIII (BAX 855)Administered for Prophylaxis andTreatment of Bleeding in PreviouslyTreated Patients with Severe HemophiliaA Full Clinical Study Report 261201

－ 2013/1/31-2014/7/17

Baxter HealthcareCorporation and


国内/海外

社内資料評価

5.3.5.4 5.3.5.4-1 Evaluation of Safety and Effectivenessof factor VIII treatment in Hemophilia Apatients with low titer inhibitors of apersonal history of inhibitor. PatientData Meta-analysis of rAFH-PFM Post-Authorization Safety Studies

V. Romanv,M. Marcucci,J. Cheng, et al

－－国内/海外

社内資料参考

5.3.75.3.7-1 中止症例

（261101試験）－－ Baxter Healthcare

Corporation andBaxter Innovations

GmbH

国内/海外

社内資料評価

5.3.7-2 治験実施計画から逸脱した症例（261101試験）

－－ Baxter HealthcareCorporation and


国内/海外

社内資料評価

5.3.7-3 有効性の解析から除外された症例（261101試験）



国内/海外

社内資料評価

5.3.7-4 人口統計学的データ（261101試験）



国内/海外

社内資料評価

5.3.7-5 個々の臨床検査値一覧表（261101試験）



国内/海外

社内資料評価

患者データ一覧表及び症例記録

臨床薬物動態（PK）試験報告書

試験実施場所国内/海外

区分掲載誌項目添付資料番号


期間





期間

5.3.7-6 服薬遵守及び（又は）薬物濃度データ（261101試験）



国内/海外

社内資料評価

5.3.7-7 個々の薬物動態試験データ（261101試験）



国内/海外

社内資料評価

5.3.7-8 個々の有効性反応データ（261101試験）



国内/海外

社内資料評価

5.3.7-9 患者ごとの有害事象一覧表（261101試験）



国内/海外

社内資料評価

5.3.7-10 中止症例（261201試験）



国内/海外

社内資料評価

5.3.7-11 治験実施計画から逸脱した症例（261201試験）



国内/海外

社内資料評価

5.3.7-12 有効性の解析から除外された症例（261201試験）



国内/海外

社内資料評価

5.3.7-13 人口統計学的データ（261201試験）



国内/海外

社内資料評価

5.3.7-14 個々の臨床検査値一覧表（261201試験）



国内/海外

社内資料評価

5.3.7-15 服薬遵守及び（又は）薬物濃度データ（261201試験）



国内/海外

社内資料評価

5.3.7-16 個々の併用薬一覧表（261201試験）



国内/海外

社内資料評価

5.3.7-17 個々の有効性反応データ（261201試験）



国内/海外

社内資料評価

5.3.7-18 患者ごとの有害事象一覧表（261201試験）



国内/海外

社内資料評価

5.3.7-19 バイタルサイン一覧表（261201試験）



国内/海外

社内資料評価

5.4 参考文献

5.4-1 Sucrose formulated recombinant humanantihemophilic factor VIII is safe andefficacious for treatment of hemophiliaA in home therapy-- InternationalKogenate-FS Study Group

Abshire TC,BrackmannHH, Scharrer Iet al

- －海外 Thromb.Haemost.2000;83:811-816

参考

5.4-2 A longitudinal study of orthopaedicoutcomes for severe factor-VIII-deficient haemophiliacs

Aledort LM,HaschmeyerRH, Pettersson

- －海外 J.Intern.Med.1994;236:391-399

参考

5.4-3 Antibody against poly(ethylene glycol)adversely affects PEG-asparaginasetherapy in acute lymphoblastic leukemiapatients

Armstrong JK,Hempel G,Koling S et al

- －海外 Cancer.2007;110:103-111

参考

5.4-4 Experience of Advate rAHF-PFM inpreviously untreated patients andminimally treated patients with

Auerswald G,Thompson AA,Recht M et al


参考

5.4-5 Factor VIII and factor IX Sub-Committee. Recommendations for theassay of high-purity factor VIII

BarrowcliffeTW


参考





期間

5.4-6 Coagulation and chromogenic assays offactor VIII activity: General aspects,standardization, and recommendations

BarrowcliffeTW, Raut S,Sands D,Hubbard AR

- －海外 Semin.Thromb.Hemost.2002;28:247-256

参考

5.4-7 Standardization of FVIII & FIX assays BarrowcliffeTW

- －海外 Haemophilia.2003;9:397-402

参考

5.4-8 ADVATE [Antihemophilic Factor(Recombinant)] 2014

BaxterHealthcareCorporation

- －海外アドベイト添付

文書（アメリカ)参考

5.4-9 Short communication: Renal tubularvacuolation in animals treated withpolyethylene-glycol-conjugated proteins

Bendele A,Seely J, RicheyC et al

- －海外 Toxicol.Sci.1998;42:152-157

参考

5.4-10 Modern haemophilia care Berntorp E,Shapiro AD

- －海外 Lancet2012;379:1447-1456

参考

5.4-11 Pharmacokinetics of coagulation factors:clinical relevance for patients withhaemophilia

Björkman S,Berntorp E

- －海外 Clin.Pharmacokinet. 2001;40:815-832

参考

5.4-12 Prophylactic dosing of factor VIII andfactor IX from a clinicalpharmacokinetic perspective

Björkman S - －海外 Haemophilia.2003;9 Suppl1:101-110

参考

5.4-13 Pharmacokinetics and dose requirementsof factor VIII over the age range 3-74years : A population analysis based on50 patients with long-term prophylactictreatment for haemophilia A

Björkman S,Folkesson A, Jönsson S

- －海外 Eur.J.Clin.Pharmacol. 2009;65:989-998

参考

5.4-14 Plasma and albumin free recombinantfactor VIII (rAHF-PFM):pharmacokinetics, efficacy and safety inpreviously treated pediatric patients

Blanchette VS,Shapiro AD,Liesner RJ et al

- －海外 J.Thromb.Haemost. 2008;6:1319-1326

参考

5.4-15 Low density lipoprotein receptor-relatedprotein and factor IXa share structuralrequirements for binding to the A3domain of coagulation factor VIII

Bovenschen N,Boertjes RC,van StempvoortG et al.

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参考

5.4-16 LDL receptor cooperates with LDLreceptor-related protein in regulatingplasma levels of coagulation factor VIIIin vivo

Bovenschen N,Mertens K, HuL et al

- －海外 Blood.2005;106:906-912

参考

5.4-17 Proteolytic cleavage of factor VIII heavychain is required to expose the binding-site for low-density lipoprotein receptor-related protein within the A2 domain

Bovenschen N,van StempvoortG, Voorberg Jet al


参考

5.4-18 The influence of von Willebrand factoron factor VIII activity measurements

Butenas S,Parhami-SerenB, Mann KG


参考

5.4-19 Break-through bleeding in relation topredicted factor VIII levels in patientsreceiving prophylactic treatment forsevere haemophilia A

Collins PW,Blanchette VS,Fischer K et al


参考

5.4-20 Prophylactic versus on-demandtreatment strategies for severehaemophilia: a comparison of costs and

Fischer K, vander Bom JG,Molho P et al


参考

5.4-21 Antibodies against polyethylene glycolin healthy subjects and in patientstreated with PEG-conjugated agents

Garay RP, El-Gewely R,Armstrong JK,Garratty G,Richette P.

- －海外 Expert Opin.DrugDeliv.2012;9:1319-1323

参考

5.4-22 Treatment-related risk factors ofinhibitor development in previouslyuntreated patients with hemophilia A:the CANAL cohort study

Gouw SC, vander Bom JG,van den BergHM

- －海外 Blood.2007;109:4648-4654

参考

5.4-23 Evaluation of the activated partialthromboplastin time assay for clinicalmonitoring of PEGylated recombinantfactor VIII (BAY 94-9027) for

Gu JM,Ramsey P,Evans V et al

- －海外 Haemophilia.2014;20:593-600

参考

5.4-24 Effect of pegylation on pharmaceuticals Harris JM,Chess RB

- －海外 Nat.Rev.DrugDiscov.2003;2:214-221

参考

5.4-25 Evidence for the benefits of prophylaxisin the management of hemophilia A

Hoots WK,Nugent DJ


参考

5.4-26 Comprehensive care of the patient withhaemophilia and inhibitors undergoingsurgery: practical aspects

Kulkarni R - －海外 Haemophilia. Inpress

参考

5.4-27 Prevention of haemophilic synovitis:prophylaxis

Lee CA - －海外 Haemophilia.2007;13 Suppl3:20-25

参考

5.4-28 Evaluation of methods for potencytesting of pegylated FVIII (Peg-FVIII,Bay 94-9027) [abstract]

Leong L, EvansV, Ramsey P etal

- －海外 J.Thromb.Haemost. 2011;9 Suppl2:379-3

参考





期間

5.4-29 Haemophilia prophylaxis in youngpatients--a long-term follow-up

Löfqvist T,Nilsson IM,Berntorp E,Pettersson H

- －海外 J.Intern.Med.1997;241:395-400

参考

5.4-30 Phase 3 study of recombinant factor VIIIFc fusion protein in severe hemophilia A

Mahlangu J,Powell JS,Ragni MV et al

- －海外 Blood.2014;123:317-325

参考

5.4-31 Results of secondary prophylaxis inchildren with severe hemophilia

Manco-JohnsonMJ, Nuss R,Geraghty S et al

- －海外 Am.J.Hematol.1994;47:113-117

参考

5.4-32 Comparing prophylaxis with episodictreatment in haemophilia A: implicationsfor clinical practice

Manco-JohnsonM

- －海外 Haemophilia.2007;13 Suppl2:4-9

参考

5.4-33 Prophylaxis versus episodic treatment toprevent joint disease in boys with severehemophilia

Manco-JohnsonMJ, AbshireTC, ShapiroAD et al.

- －海外 N.Engl.J.Med.2007;357:535-544

参考

5.4-34 Pharmacokinetics and safety of a novelrecombinant human von Willebrandfactor manufactured with a plasma-freemethod: a prospective clinical trial.

Mannucci PM,Kempton C,Millar C et al

- －海外 Blood.2013;122:648-657

参考

5.4-35 Histamine-releasing properties ofPolysorbate 80 in vitro and in vivo:correlation with its hypotensive action inthe dog

Masini E,Planchenault J,Pezziardi F etal

- －海外 Agents Actions1985;16:470-477

参考

5.4-36 Rational design of a fully active, long-acting PEGylated factor VIII forhemophilia A treatment

Mei B, Pan C,Jiang H et al

- －海外 Blood.2010;116:270-279

参考

5.4-37 Prophylactic treatment effects ininhibitor risk: experience in one centre

Morado M,Villar A, Jiménez-Yuste V et


参考

5.4-38 Influence of phospholipids on theassessment of factor VIII activity

Mikaelsson M,Oswaldsson U,Sandberg H


参考

5.4-39 Safety and pharmacokinetics of arecombinant factor VIII with pegylatedliposomes in severe hemophilia A

Powell JS,Nugent DJ,Harrison JA et


参考

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5.4-47 Quality-of-life differences betweenprophylactic and on-demand factorreplacement therapy in Europeanhaemophilia patients

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5.4-48 High molecular weight polyethyleneglycol cellular distribution and PEG-associated cytoplasmic vacuolation ismolecular weight dependent and doesnot require conjugation to proteins

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5.4-49 Incidence of inhibitors in haemophilia Apatients - a review of recent studies ofrecombinant and plasma-derived factorVIII concentrates

Scharrer I, BrayGL, NeutzlingO


参考

5.4-50 Integrated analysis of safety and efficacyof a plasma- and albumin-freerecombinant factor VIII (rAHF-PFM)from six clinical studies in patients with

Shapiro A,Gruppo R,Pabinger I et al

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期間

5.4-51 Hypersensitivity reactions to thepolysorbate contained in recombinanterythropoietin and darbepoietin

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5.4-52 Clinical evaluation of an advancedcategory antihaemophilic factor preparedusing a plasma/albumin-free method:pharmacokinetics, efficacy, and safety inpreviously treated patients withhaemophilia A

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5.4-53 Management of haemophilia A-inhibitorpatients: clinical and regulatoryperspectives

Tellier Z,Andre MH,Polack B

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5.4-54 BAX 855, a PEGylated rFVIII productwith prolonged half-life. Development,functional and structural characterisation

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5.4-56 A randomized comparison of twoprophylaxis regimens and a pairedcomparison of on-demand andprophylaxis treatments in hemophilia A

Valentino LA,Mamonov V,Hellmann A etal


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5.4-57 Patient- and caregiver-reported bleedingsymptoms and reasons for starting andstopping treatment with recombinantfactor VIIa: Analysis of the DosingObservational Study in Haemophilia

Valentino LA,Walsh CE,Reding MT etal

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5.4-61 A multicenter study of recombinantfactor VIII (Recombinate) in previouslytreated patients with hemophilia A

White GC, II,Courter S, BrayGL et al


参考

5.4-62 The epidemiology of inhibitors inhaemophilia A: a systematic review

Wight J,Paisley S.


参考

5.4-63 Toxicity and hemodynamic effects aftersingle dose administration of MalPEG-hemoglobin (MP4) in rhesus monkeys

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- －海外 Transl.Res.2007;149:333-342

参考

http://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidances/UCM192750.pdf





提出すべき資料がない項目一覧

第3部3.2.A.3 新規添加剤3.2.R 各極の要求事項

第4部4.2.1.4 薬力学的薬物相互作用試験4.2.2.6 薬物動態学的薬物相互作用4.2.2.7 その他の薬物動態試験4.2.3.3 遺伝毒性試験4.2.3.4 がん原性試験4.2.3.5 生殖発生毒性試験

第5部5.3.1.1 バイオアベイラビリティ（BA）試験報告書5.3.1.2 比較BA試験及び生物学的同等性（BE）試験報告書5.3.1.3 In Vitro-In Vivoの関連性を検討した試験報告書5.3.2 ヒト生体試料を用いた薬物動態関連の試験報告書5.3.3.1 健康被験者におけるPK及び初期忍容性試験報告書5.3.3.3 内因性要因を検討したPK試験報告書5.3.3.4 外因性要因を検討したPK試験報告書5.3.3.5 ポピュレーションPK試験報告書5.3.4 臨床薬力学（PD）試験報告書5.3.5.2 非対照試験報告書5.3.5.3 複数の試験成績を併せて解析した報告書5.3.6 市販後の使用経験に関する報告書

アディノベイト静注用 250...アディノベイト静注用250...

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