ライフスタイルと骨代謝関連遺伝子多型性等が

し　転倒による骨折予防の一助としての

骨密度の長期的加齢変化に及ぼす影響

武蔵丘短期大学

（共同研究者）ミ盲わツ ヅi と

金 沢 医 科 大 学

北陸体力科学研究所

同

碓

平

釣

勝

勝

井

加

谷

木

木

外　幸

保　彦

伊希子

建　一

道　夫

205

Effects　of　The　Life・style　and　Bone　Metabolism－related　Gene　Polymorphism

on　Long－term　Changes　with　Aging　in　The　Bone　Mineral　Density　in

Relation　to　The　Prevention　of　Fractures　Caused　by　Falling

by

Sotoyuki　Usui

∧　　　Musashigao だ・7　Colli？gど

Yasuhiko　Hiraka

】yaw　at　a　Iぼedical　Center

Ikiko　Turitani

Kanazawa 　Me？dical びniversity

Ken －ichi　Katsuki，　Michio　Katsuki

77θだgr沚μInstitute 　of　Wellnり5・　and　Sports　Science

ABSTRACT

To 　examine　the　effects　of　the　lifestyle　and　bone　metabolism－related　gene　polymorphism

on　changes　with　aging　in　the　bone　mineral　density，　60　healthy　subjects，　consisting　of　23

males 　（mean　age ，　35．2　±　9．7　years）　and　37　females　（mean　age ，　36．8±9 ．1　years），　in

whom　the　bone　mineral　density　was　measured　every　year　at　about　the　same　time　in　the　past

6－10　years，　underwent　various　investigations　（basic　eχanimation ，　eχercise，　nutrition），

デサントスポーツ科学Vol ．25

206

measurement 　（physique ，　physical　fitness），　and　examination　（VDR　and　ER　gene

polymorphism ）。

The　results　were　as　follows．　　　　　 －

1．1n　both　seχes，　the　frequency　of　the　VDR　gene　polymorphism　was　bb＞Bb ＞BB　and

aa＞Aa＞AA ，　and　that　of　the　ER　gene　polymorphism　was　Pp≫pp＞pp　and　χx＞χχ＞χχ，　which

were　similar　to　results　of　past　studies　with　Japanese　subjects．　2．　1n　women，　the　mean

reduction　rate　by　aging　of　the　bone　mineral　density　with　different　types　of　the　gene

polymorphism 　（regression　coefficient　by　linear　regression　analysis，　slope）　was　slightly

higher　in　the　hetero－types　（Bb ，　Aa，　Pp，　Xx）　than　in　the　small　homo－types　（bb ，　aa，　pp．　xx）・

3．　In　women，　the　effects　of　Ihe　BMI　（Body　Mass　Indeχ）　and　（walking ）　steps　per　day　on

the　mean　reduction　rate　by　aging　of　the　bone　minera】density　were　slightly　higher　jn　the

hetero－types　than　in　the　small　homo－types．　4．　These　findings　shown　in　the　above　2　and　3

suggested　that　the　stimulation　level　of　bone　was　higher　in　the　hetero－types　than　in　the　small

homo －types．　These　findings　indicated　that　improvement　of　the　lifestyle　and　understanding

one ’s　own　physique　and　genetic　factors　are　important　for　the　effective　prevention　and

treatment　of　osteoporosis　taking　into　consideration　the　effects　on　long－term　changes　with

aging　in　the　bone　mineral　density　in　relation　to　the　prevention　of　fractures　by　falling・

要　旨

ライフスタイルと骨代 謝関連遺伝子多型性等が

骨密度の加齢変化に及ぼす影響を検討するために，

過去6 ～10 年間に毎年，ほぼ同じ時期に骨密度を

測定 してきた健常 な男性23 名 （35．2±9．7歳） と

女性37 名 （36．8±9．1歳） を対象として，各種調

査 （基礎，運動 ，栄養等）・測定 （形態，体力

等）・検査（VDR　 ・　ER遺伝子多型等）を行ない，

そのデータを相互に検討した．

その結果は，以下のとおりであった．

1．遺伝子多型の出現頻度は，男女 ともにVDR

遺伝子多型では，　bb　＞　Bb　＞　BB，　aa　＞　Aa　＞　AA，

ER 遺伝子多型ではPp ＞pp ＞PP ，　xx　＞Xx 　＞XX

であり，日本人を対象とした先行研究と類似して

いた．

2．遺伝子多型別BMD の加齢による平均低下

率 （直線回帰による回帰係数，スロープ）は，女

性で，ヘテロ型 （Bb 型，Aa 型，Pp 型，Xx 型）

の方がスモールホモ型（bb 型，aa 型，pp 型，　XX

型）よりも，高い傾向にあった．

3．　BMD の加齢による平均低下率に及ぼすBMI

と1 日当りの歩数の影響は，女性で，ヘテロ型の

方がスモールホモ型よりも，高い傾向にあった．

4．上記2，3より，ヘテロ型の方がスモールホモ

型よりも，骨の被刺激性が高いことが示唆された．

以上のことから，転倒による骨折予防の一助と

しての骨密度の長期的加齢変化に及ぼす影響を考

慮した骨粗霧症の効果的な予防と治療には，生活

習慣を改善するとともに，自らの形態と遺伝的素

因を把握することが大切であることが理解された．

緒　 言

“寝 たきり”の原因となる骨折 は骨密度と密接

な関係 にある．このため，その予 防法は骨密度の

ピーク値を高くし，その後の低下を抑制すること

デサントスポーツ科学Vol ．　25

が重要である．しかし，これに影響する骨代謝は，

性，年齢や体格，体力，各種生理機能等の身体的

（内的） 要因や，運動，栄養，休養等の生活習慣

的 （外的）要因だけでなく，遺伝的要因にも影響

されることから，骨密度とその経年的変化は個人

差が大きく，その増加促進や低下抑制は個別に対

処 （個別教育）する必要がある．

これまでの遺伝子が関与した研究成果としては，

最大骨量とその後の骨量減少に，生活習慣 （運動，

栄 養，等）因子に加えて，あるいはそれ以上に，

遺伝的素因が関与していることが報告17・20・21）さ

れた後，近年になって，ビ タミンD3 受容体遺伝

子多型と骨密度に関連があり，骨折の危険性が増

大する低骨密度になる年齢に明らかな差が認めら

れたとの報告15）やエストロゲ ン受容体遺伝子の

突然変異による低骨密度が観察されたとの報告22）

の他，骨密度と遺伝子多型との相関に関する報告

3・　4・　19・　23・　29）が多 数あることから，遺伝子多型が

骨密度に何らかの影響を及ぼすものと考えられる

ようになった．

しかし，これに異論を唱える研究報告9・　10）や，

日本人若年女性の研究から，運動習慣とVDR 遺

伝子多型は，それぞ れ独立した別のメカニズムで

骨密度調整に関与しているとの研究報告12），あ

るいは卵巣機能の維持・低下と関連のある閉経前

後の期間により異なるとの報告14）やVDR 遺伝子

多型が骨密度に与える影響は，骨の測定部位や年

齢 によって も異なるとの報告1）もあり，未だに

統一的見解は得られていないレ こ れに関しては，

対象とするグループや人種により遺伝子多型出現

頻度 に偏 りがあるこ ともその一因と考 えられる．

またVDR やER 遺伝子単独の分類では，骨密度の

変化にあまり影響しないが，両者の組み合わせで

－207－

あるハプロタイプに分類するとその影響が見られ

る24）ことから，複数の遺伝子多型群が異なった

生理的作用を介して骨代謝に影響していることが

考えられる．いずれにしても遺伝的要因に関して

は，双生児による研究から，骨密度 の個人差の

40 ～60％を占めることが報告されている3）こと

から，遺伝的要因と骨密度の関係は深いものと考

えられる．

そこで本研究では，転倒による骨折予防の一助

としての骨密度の維持・増強のための“個別教育”

にその成果を生かすために，骨代謝関連遺伝子

（ビタミンD 受容体；　VDR ，エストロゲン受容

体；　er）多型性と体型および運動や食事と関連

のあるライフスタイルの違いが，骨密度とその経

年変化（長期にわたる縦断的変化）に及ぼす影響

を検討することを主要な目的とした．

1．研究方法

1 ．1　 被検者

被検者は，過去6 ～10 年間に7 ～11 回（1年に

1 回）の骨密度測定を受けた男性23 名 と女性37

名とした．その年齢と形態的特徴は，表1 のとお

りであり，　BMI による特別な痩せ型や肥満型はい

なかった．

1 ．2　 調査・測定・検査・分析方法

調査・測定・検査項目は，次のとお りであった．

調査項目；基礎調査（年齢，睡眠時間，嗜好品一煙

草，アルコール等 ）

運動調査（1 日当 たりの歩数 等）

栄養調査（エネルギー・Ca・P摂取量等）

測定項目；形態（身長，体重一BMI）

体力 （背筋力等）

表1　 被検者の年齢と形態的特徴

169．7±5．3cm

156．4±5．0cm

62．7±4．7kg 21．8士1．2％

22．2±2．5％

男 性　　　23 名　　　　35 ．2±9 ．7　（21－67）

女 性　　　37 名　　　　36 ．8±9 ．1　（21－60）

BMI ：Body　Mass　Index：体 重 （kg ）／身 長 （m ）

デサントスポーツ科学Vol ．　25

－208 －

骨密度一第2 －4腰椎正面・側面（L2 －4

BMD ），　（L2 －4，　La　BMD）大

腿骨頚部左・右（FNl　BMD ），

（FNr　BMD ）《米国ノーラ

▽　　　　　　　　　　ンド社製　XR －26，　DXA 方式》

検査項目；血液検査（TP ，　ALP，　HDL－C，　TG，　PTH－

二　　　C，　CT，　Ca，　iP，　etc）

1　．　3　遺伝子解析法

静脈血よりゲノムDNA を抽出後，イントロン

内一塩基多型（iSNP：intron　Single　Nucleotide

Polymorphism）である第12染色体イントロン8 上

にあるVDR 遺伝子のBsm　l　・　Apa　l多型と，第6

染色体イントロン1 上にあるER 遺伝子のPvu　l　・

Xba　l多型の見られる認識部位をそ れぞれPCR 法

にて増幅した．その後，その認識部位を制限酵素

で消化（切断）し，遺伝子断片をアガロース電気

永動法にて同定することにより，遺伝子を決定し

た．この際，制限酵素で消化されない対立遺伝子

を大文字で，消化 される遺伝子を月ヽ文字で現した．

これにより，対立遺伝子Allele の塩基性配列の違

い に よる 組 み合 わせ に よ り，ホ モ タ イプ2 型

（ラ ージホモ，スモ ールホモ）とヘ テロタイプ1

型 に分類した（図1 ）．

静脈血 （末梢血リ ンパ球） －0．5爾 ［DNA エ キスト ラクターWB キット］

寮

ノ↓

ゲ

（ヨウ化ナトリウム法）・和光純薬工業 （株）

ム（Genome ）　DNA を抽出DNA 濃度の確認（DNA をTB 　bufferに溶解 後，

260nm で吸光度測定 ）

※PCR 法

（増 幅 ）

50 μ？の

VDR 遺伝子

第12 染色 体（イントロ ン8） －Bsml ，Apal 多型 認識部位

（PrimerはMorrison　et　a1．15）のが 法）

ER 遺伝子

反 応 液 使 用　　 第6 染 色 体 （ イ ン ト ロ ン1 ） ～Pvu　l ，　Xbal 多 型 認 識 部 位

1（Primer はKobayashi　et　al ．13） の 方 法 ）

※PCR 法 ：Polymerase　Chain　Reaction 法

（DNA の 目 的 と す る 一一IS 分 の み を 大 幅 に 増I さ せ る 方 法 ）

7min　 ／　cycle　－　lOcycle　（DNA 鎖 数 －1000 倍 ）

制 限 酵 素 （BsmI ，　Apal ，　PvuII ，　Xbal ）

寮　　　　　　　　　　　　　＼　　　　　　　　　 ＝

PCR 産 物 の 消 化 （切 断 ） －1 ～2 　（3 ） 時 間 （ 反 応 時 間 ）

↓（ 制 限 酵 素 に よ り 反 応 条 件 が 異 な る ）

BsmI　　　　　　　　 －　65 度

Apa 　I，　Pvu 　n，　Xba 　I　　一 叩

遺 伝 子 断 片 の 同 定 （ ア ガ ロ ー ス 電 気 泳 動 法 ） －30 分 間 弱

1

定決の子

I

↓遺

－1．0～1．5％アガロースゲル上で分溯

（エチジウムプロマイドで染色）

暗室，紫外線ランプ

DNA と4jy し蛍光を発する

バンドのt 認

制限酵素で消化（切断）されない対立遺伝子一大文字表現

（バンドが1つ）　（B，　A，　P，　X）

制限酵素で消化（切断）される対立遺伝子　－yjヽ文字表現

（バンドが2つ）　（b，　a，　p，　x）

分類（対立遺伝子Alleleの塩基性配列の違いによる組み合わせ）

ホモタイプ各2 型－BB ，　bb，　AA，　aa，　PP，　pp，　XX，　xx型

Genotype　l（ホモ接合体遺伝子型）

ヘテロタイプ各1 型一一Bb，　Aa，　Pp，　Xx型

（ヘテロ接合体遺伝子型）

図1　 遺伝子解析法〔制限酵素断片長多型 ｜RFLP 　（Restriction　Fragment　Length　Polymorphism爿 解析）

VDR　；　Vitamin　D　Reseptor，　ER　；　Estrogen　Receptor

デサントスポーツ科学Vol ．　25

1 ．4　 統計処理法

相関分析と平均値の差の検定 を行ない，いずれ

もp く0 ．05をもって有意とした．なお，相関分析

はBartlettの分布に関する球状検定により，変数

間の相関を確認した後 に行なった．平均値の差の

検定には，一元配置分散分析法による多重比較検

定により帰無仮説の棄却後，　Fisher’s　PLSD法に

よる多重比較を実施した

1 ．5　 個人別BMD 値の経年変化と体型，生

活習慣の毎年の調査測定値を指数化し

対応させる方法

10 年にもわたる個々人の経年的BMD 僖は，あ

る年齢以上になると，全体として下降していく傾

向にあるが，生理学的な変化や測定ごとの微妙な

姿勢変化による測定部位と放射線の照射角度の変

化等により，毎年（回），上昇・下降し，単純で

滑らかな加齢変化ではなく，かなりの凸凹が生じ

る．このため，　BMD の初期値（ベースライン）

と最終値との差や閉経時のBMD 値（ベースライ

ン）とその後のある時点でのBMD 値との差は，

必ずしもベースラインからの差の最大値とはなら

ない．そこで本研究では，一つの試みとして，こ

れまでの先行研究によく使用されているペースラ

インでのデータを基本として，その後の変化量や

変化率を検討する方法ではなく，この全体として

の下降傾向を最小自乗法により直線回帰し，その

回帰係数（Slope）をも’つてある個人の低下傾向

の数値とすることとした．体型や生活習慣の代表

的な指標であるBMI や1 日当りの歩数も，6～10

年間で少しずつBMD 値に影響するものであり，

どの時点のものがどの時点のBMD 値に影響する

かは不明確である．このため，年ごとに調査測定

されたそれらとBMD 値とを対応させたものを平

均化するよりも，その期間における平均値をその

代表値 に の際，年齢も平均値となる）と考え，

それと回帰係数とを対応させて，その影響力を検

デサントスポーツ科学Vol．　25

討することとした，

209

1 ．6　 研究に対する倫理上の承認

本研究は，北陸体力科学研究所倫理委員会の承

認を得て行なわれた

2．研究結果

2 ．1　 基礎・運動・栄養調査およ び形態 一体

力測定，血液検査結果

各被検者にアンケートにより，睡眠時間や嗜好

品，1 日当 りの歩数，エ ネルギー・Ca イP 摂取量

等の調査とBMI ，背筋力等の測定および血液検査

をし，男女別，遺伝子多型別にその平均値の差 を

見たが，いずれにおいても有意な差は認められな

かった，

2 ．2　BMD 平均値とBMD 平均低下率の加

齡変化

6 ～10 年間に7 ～11 回測定されたBMD の個人

別・平均年齢別平均値とこの間における個人の骨

密度変化 の関係を求める一つ の方 法 として，

BMD 値の経年変化を直線回帰し，その回帰係数

（直線の傾き）から，　BMD 平均低下率を求めた．

L2－4　BMD 平均値および同平均低下率とBMD

測定時 く期間中）平均年齢との関係は，いずれも

男性では50 歳代まで加齢による影響はほとんど

認められなかった。しかし，女性では閉経後に急

激に低下する傾向が認められた（図2－3）．

FNr 　BMD 平均値と同平均低下率は，いずれも，

女性でL2－4　BMD と同様の加齢変化 の傾向が認

められた（図4－5）．　また，男性においてもL2－4

BMD と同様の傾向が認められた

2 ．3　 遺伝子多型の出現頻度

VDR 遺伝子・ER 遺伝子解析から，そ れぞれ次

のような遺伝子多型が決定された．

210 　―

1 ．4

一に一1

一一一

一一一

（IQ

ふ

）（）5一m一々・｀］

O 。4

0 ．01

石｀　　0

8・

－w 　－0．01（

）5

一m

一

寸－2一

－0．02

－0．03

－0．04

Female

●js冫 ；j

・・。　r・

◆　●

10　　　　　30　　　　　50　　　　　70

Age 　（years　old）

図2　L2 －4BMD 平均値の加齢変化

L2－4；Lumbar2－4

Female

Agefyears　old）

図3　L2 －4BMD 平均低下率の加齢変化

L2－4；Lumbar2－4

VDR 遺伝子；　Bsm　l　（BB 型，肋 型，bb型）．

Apa　l（AA 型，Aa型，aa型）

ER 遺伝子；　Pvu　l　（PP 型，Pp型，pp型）．

Xbal 　（XX 　IS，　Xx型，xx型）

男性のBsm　lおよびApa　lで識別されるVDR 遺

伝子多型の出現頻度は，それぞれBB 　（8．7％），

Bb 　（39．1％），　bb　（52．2％），　AA 　（9．7％），　Aa

（39．1％），　aa　（52．2％）であり，また，　Pvu　lおよ

びXba　lで識別されるER 遺伝子多型の出現頻度

は，それぞれPP・・（8．7％），　Pp　（56．5％），　pp

（34．8％），　XX 　（0％），　Xx　（13．0％），　xx　（87．0％）

であった．

女性のBsm　lおよびApa　l　で識別されるVDR 遺

伝子多型の出現頻度は，それぞれBB 　（2．7％），

Bb 　（10．8％），　bb　（86．5％），　AA 　（8．1％），　Aa

（40．5％），　aa　（51．4％）であり，また，　Pvu】｜およ

びXba　lで識別されるER 遺伝子多型の出現頻度

1．4

2　1　

。

8　

滔

（

冶o

、Q

）【

】5一m一

」ZE

‘

100 ．4

（

＆o

一の

）（

）一ヽ’一m一JZ

亠

図4

0．01

0

－0．01

－0．02

－0．03

－0．04

乱べ

Female

◆

丶

◆囗

‘冫

●◆

◆◆

●◆ぺ

30　　　　　　50　　　　　　70

Age（years　old）

FNrBMD 平均値の加齢変化

FNr；　Femoral　Neck　（righ！）

Female

Age（years　old）

図5　FNrBMD 平均低下率の加齢変化

FNr；　Femoral　Neck　（right）

はう それぞ れPP 　（16 ．2％），　Pp　（56 ．8％），　pp

（27．0％），　XX 　（5．4％）し，　Xx　（29．7％），　xx　（64．9％）

であった．

男女ともにGenotype がbb 型，aa型，xx型の方が

BB 型，AA 型 よりも6 ．0～32 ．0倍で （XX 型は，

本研究では出現せず），Bb 型，Aa 型，Xx 型より

も1．3～8 ．0倍で出現頻度が高かっ た．しかし逆に，

Pp 型は男女ともpp 型よりも1．6～2j 倍で，PP 型

よりも3、5～6．5倍で出現頻度が高かった（図6 －フ）．

2 ．4　 遺伝子多型別BMD 平均低下率の平均値

女性 にお け る遺伝子多 型 別の 右大 腿骨頚 部

BMD の加齢による個人別平均低下率IFNr　BMD

（Slope）｜ の平均値は，　VDR 遺伝子多型に関して

は，BB 型がbb 型およびBb 型 よりこも有意ではな

いが，高い傾向を示した．しかし，AA 型，Aa 型，

aa 型 におい ては顕著 な差が認 め られな かっ た．

デサントスポーツ科学Vol ．　25

a

？

口 二

S

1

Bsm 　I

Apal

PVU 町

Xba 　I

Male

驅皿 ¬ ‾‾‾‾

髏皿 圜y

啣 　 　 　 　 　 　 　 　 ｀

朧皿 皿

圜

Genotype

膕BB，AA，PP，XX

醴Bb，Aa，Pp，Xx

囗bb，aa，pp，xx

0％　　　　　　50％　　　　　100 ％　Frequency

図6　 男 性 にお け る 遺 伝 子 多 型 の 出 現 頻 度

RFLP ；Restriction　Fragment　Length　Polymorphism

Female

Bsm 　I

Apal

PVUII

Xba 　I

圜・

脂朧朧圖 朧－

皿

胆轍 皿 ｜

Genotype

圖BB ，AA，PP，XX

矚Bb ，Aa，Pp，Xx

□　bb，aa，pp，xx

O％　　　　　　50％　　　　　100 ％　Frequency

図7　 女 性 にお け る 遺伝 子多 型 の 出 現 頻 度

RFLP ；Restriction　Fragment　Length　Polymorphism

ER 遺伝子多型では，PP 型，PP 型，pP 型 間に顕

著 な差が認められなかったが，XX 型がXX 型より

も有意（p く0 ．05｝に高 く， またXX 型よりも有

意ではないが高い傾向が認められた（図8 －11）．

女性 では，左 大 腿骨 頚部BMD お よびL2 －4

BMD においても，遺伝子多型間で同様の傾向が

認められたが，男性では，いずれのBMD におい

ても明確な差が認められなかった．

2 ，5　BMD 平均低下率の加齢変化におよば

す遺伝子多型の影響

女性における遺伝子多型別の右大腿骨頚部

BMD の加齢による個人別平均低下率iFNr　BMD

（Slope）｜　と骨密度測定時（期間中）の平均年齢

との関係を直線回帰し，その回帰係数を比較する

と，　VDR とER 遺伝子のいずれにおいても，ヘテ

デサントスポーツ科学Vol ．　25

（sdois

）aiAia

k＿

Z

LL

0

－0．01

－0．02

－0．03

Female

211 －

図8　VDR　Genotype （Bsm 　I）別FNrBMD 平均低下 率

VDR ；　Vitamin　D　Receptor，FNr；Femoral　Neck　（right）

0

01　　　

丿

‐0　　　　

‐0

（ao

色

（

）ｓ一mJz

亠

・0．03

Female

図9　VDR　Genotype （Apa 　I）別FNrBMD 平均低下率

VDR ；Vitamin　D　Receptor，　FNr；Femoral　Neck　（right）

0

．01

J

（edois

）awa

i　－0．02

U－

－0．03

Female

図10　ER　Genotype（Pvu 　II）別FNrBMD 平均低下率

ER；Estrogen　Receptor，　FNr；FemoraI　Neck　（right）

0

1　　　2

J　　J

（

の

｀O

一の

）（

）

｀‘？Z

」

－0．03

Female

図1　1　ER　Genotype（Xba 　I）別FNrBMD 平均低下率

ER；Estrogen　Receptor，　FNr；Femoral　Neck　（right），

＊：p ＜0 ．05

－212 一

ロタイプであるBb 型，Aa 型，Pp 型，Xx 型がホ

モタイプであるbb　M，　aa型√pp型，・　xx型よりも

係数が大きく（負方向），骨密度の低下率が高い

ことが認められた（図12－15）．女性では，左大腿

骨頚部BMD およびL2－4　BMD　においても，同様

の結果が認められたが，男性では，いずれの

BMD においても明確な差が認められなかった．

2

6　BMD 平均低下率と形態の関係におよ

ばす遺伝子多型の影響

女 性 におけ る形態 （BMI の平 均値 ） と右大 腿骨

頚 部BMD の加 齢 に よる個 人 別平 均 低下 率 ｜FNr

VDRGenolype（Bsml），Female0 ．04

0 ．Q2

ル

：C

，0．02

－0．04

y －ヽ 0，0006X＋0．0206

Ff＝0．3383

肺勉

▲

▲AA

灘

矗

一 ＝ －

BB

Bb

bb

線形

一線 形

（Bb ）

（bb ）

Age（yearsold ）

矗

y 　＝　－0．0002x　－　0．0024

▲

R2 ．0 ．0336

70

図12　 女性におけるFNrBMD 平均低下率の加齢変化に

お よぼすVDR　Genotype（Bsm ！）の影響

VDR ；　Vitamin　D　Receptor，　ENr；Femoral　Neck　（right）

VDR　Genolype（Apal），Female

0 ．04

0 ．02

（

驚

丿

忿［

］｀‘Q

之

山

－0，02

－0．04

●　AA

●　Aa

矗　aa

一 線髟｛Aa ，｝

－一一・線形Caa ）

A9 哈earsold ）

図13　 女性におけるFNrBMD 平均低下率の加齢変化に

お よぼすVDR　Genotype（　Apa　I）の影響

VDR ；　Vitamin　D　Receptor，　FNr；Femoral　Neck　（right）

BMD 　（Slope）！　との相関関係 を遺伝子多型別に

見ると，VpR とER 遺伝子のBsm　l　・　Apa　l　・　Pvu

1！　・　Xba　I－RFLP のいずれにおい七も有意ではなか

った．しかし√これらを直線回帰し，その回帰係

数を比較すると，Bb 型，Aa 型，Pp 型，Xx 型が，

bb 型，aa 型，pp 型，xx 型よりも，高く（負方向）

なる傾向が認められた（図16 －17）．女性では，左

大腿骨頚部BMD お よびL2 －4　BMD　におい ても，

同様の傾向が認められたが，男性では，いずれの

BMD においても明確な差が認められなかった．

0 ．04

0 ．02

（

＆o

一の

）［

］｀

‘m

』z

」

－0．02

－0．04

図14

ER 　Genotype（Pvu 　n），Female

詈

y　＝　－O．OQOSx　＋　0．0045

Ff 。0．111

▲

斗 ぐ●・ 矗

●i

矗　　　　　　　 ■

y　＝　1　E－04x 　－　0．011A

Ff 。0 ．0226

幽

葡

心

一一11り

叩

制

・

－

Å

｀

～ － 一 回 線形（pp ）

Age（yearsold ）

70

女性におけるFNrBMD 平均低下率の加齢変化に

およぼすER　Genotype（Pvu　ll）の影響

ER；Estrogen　Receptor，　FNr；Femoral　Neck　（right）

ERGen01ype（xbal），Female

0 ．Q4

0 ．02

（lO一の

ご2

？i

－0．02

－0．04

y ＝，0．0005X＋0．0052

Ff ＝0，2426

▲贏

贏

ド ぐ

≒てお7

・j・

●　XX

●　Xx

矗　XX

一 線形｛χX｝

－一一一線形（XX）

Age（yearsold ）

70

図15　 女性におけるFNr 　BMD 平均低下率の加齢変化に

およぼすER　Genotype（Xba 　I）の影響

ER；Estrogen　Receptor，　FNr；Femoral　Neck　（right）

デサントスポーツ科学Vol ．　25

2 ．7　BMD 平均低下率と運動量の関係にお

よばす遺伝子多型の影響

女性における1 日平均 歩数の平均値と右大腿骨

頚部BMD の加齢による個人別平均 低下率 ｜FNr

BMD 　（Slope）卜 との相関関係を遺伝子多型別に

見ると，　VDR とER 遺伝子のいずれにおい ても有

意ではなかった．しかし，これらを直線回帰し，

その回帰係数を比較すると，Bb 型がbb 型 よりも

高く（正方向）な り（図18 －19），　Aa 型，Pp 型，

Xx 型もそれぞれaa 型，pp 型，xx 型よりも高くな

った．女性では，左大腿骨頚部BMD お よびL2 －4

BMD におい ても， 同様め結果が認めら れたが，

男性では，いずれのBMD におい ても明確 な差が

0．01

0

01‐

0

（lO

邑

『一SJm一

』Z」

・0．02

・0．03

VDR　Genotype（Bsm 　I，Bb），Female

BMI

図16　VDR　Genotype （Bsm 　f，Bbjを もつ 女性 に お け る

FNrBMD 平 均 低 下 率 とBMI の 関 係

VDR ；Vitamin　D　Rec叩tor，FNr；Femoral　Neck　（right）

0．01

0

01‐

0

（lO

一の

）（

）SM

一

』Z

」

－0．02

－0．03

VDR　Genotype（Bsm 　I，bb），Female

●

◆ 令

●

◆

●

●

●　●

●　　　　 ●

y　＝　－0．0006x 十〇．0051

Fぞ：0

．0285●

認めら れなかった．

213

2 ．8　BMD 平均低下率とBMI お よび1 日当

りの歩数以外の調査・測定・検査項目の

関係におよばす遺伝子多型の影響

BMI および1 日当りの歩数以外の調査・測定・

検査項目（睡眠時間や嗜好品摂取量，エネルギ

ー・Ca ・P 摂取量，背筋力，血液検査値）と

左・右大腿骨頚部BMD の加齢による個人別平均

低下率｛FNl　・　FNr　BMD　（Slope）！　との相関関

係を遺伝子多型別に見ると，男女ともにVDR と

ER 遺伝子のいずれにおいても有意な差は認めら

れなかった．また，これらを直線回帰し，その回

VDR　Genotype（Bsm　I，　Bb），　Female

？

＆

一の

）（）｀‘m

』z」

28

BMI

図17　VDR　Genotype（Bsm 　I，bb）をもつ女性におけるFNr

BMD 平均低下率とBMI の関係

VDR ；VItamin　D　Receptor，　FNr；FemoraI　Neck　（right）

デサン1ヽ スポーツ科学Vol ，　25

（

＆O

一の

）［

］5

‘ω

』Z

」

Walking

（Steps／Day）

図18　VDR　Genotype （Bsm 　I，Bb）を もつ 女 性 にお け る

FNrBMD 平 均 低 下 率 とWalking　Steps ／Day の 関 係

VDR ；Vitamin　D　Receptor，　FNr；Femoral　Neck　（right）

VDR　Genotype（Bsm 　I，bb），　Female

図19　VDR　Genotype （Bsm 　I，bb）をもつ女性 におけるFNr

BMD 平均低下率とWalking　Steps／Day　の関係

VDR ；　Vitamin　D　Receptor，　FNr；Femoral　Neck　（right）

214

帰係数を比較しても，遺伝子多型間に，男女とも

に明確な差が認められなかった．

3 ．考　察

3レI　BMD 平均値とBMD 平均低下率の加

齡変化

男女のBMD 平均値お よび同平均低下率と

BMD 測定時平均年齢との関係は，骨量が男女と

もにピークに至る年齢やその後の低下に関する先

行研究6）と本研究における個人の縦断的データ

の平均値を平均年齢での横断的データとして処理

したものとでは，直接比較することはできないが，

加齢による低下に同様の傾向（図2－5）が認めら

れたことから，本研究の被験者には，身体的要因

や生活習慣的要因等の特別な偏りのないことが理

解される．しかしこれらのデータは，いずれにし

ても年齢を1 つのスケールとした横断的な加齢変

化であり，実際に個人のデータがそのように変化

するとは言えないとの報告28）もある．このこと

から，個別の加齢変化を遺伝子やそれに影響を与

える生活習慣，環境等から検討する必要がある．

3 ．2　 遺伝子多型の出現頻度

遺伝子多型は，人種により出現頻度に偏りがあ

ることから，本研究の出現頻度は，日本人のそれ

に近いものであることが関連する他の分析の前段

階 として必要と考えられる．その意味 におい て，

本研究のVDR 遺伝子多型における出現頻度に関

しては，制限酵素Bsm　I －RFLP で識別される多型

で，白人 を対象とした報告15）とは異なってい た

が，日本人を対象とした報告8・16・23）と類似して

おり，制限酵素Apa　I－RFLP　で識別される多型で

も，先行研究11）と類似していた．また，ER 遺伝

子多型の出現頻度に関しては，閉経後の女性 （腰

椎BMD ）を対象とした先行研究24）で，制限酵素

Pvu　H－RFLP　で識別される多型と制限酵素Xba　l－

RFLP で識別される多型のいずれの出現頻度とも

類似していた．これらのことから，本研究の被検

者は偏りなく抽出されていることが理解される．

3 ．3　 遺伝子多型別BMD 平均低下率の平均値

Bsm　I－RFLP　に関しては，　VDR 遺伝子多型と

BMD 値に強い関連があるという報告15）やBB 型，

Bb 型，bb 型の順に，骨 量も経時的な骨量減少も

大 きくなるという報告29），あるい はbb 型の方が

BB 型よりも骨密度が高いという報告5）と一部異

なるがほぼ一致する結果であった．　Apa　I－RFLP

に関して は，AA 型 のBMD はAa 型，aa 型の

BMD よりも有意に高い とい う報告8）を支持する

ものではなかった．またPvu　n－RFLP　とXba　l－

RFLP に関しても，PP 型とxx 型が他の型よりも

BMD 値が低い という報告13）と一致しなかった．

こ れらのことから，　BMD 値とBMD 平均低下率

の違いや，被検者のBMD 値にお よぼす他 の要因

等の違いが複雑に関与しているものと考えられる．

3 ．4　BMD 平均低下率の加齢変化におよぱ

す遺伝子多型の影響

Bsm　I－RFLP　に関しては，b 遺伝子を持っている

ほど骨密度が高い との報告15）やbb 群はあまり低

下しないといった報告4），あるい は日本人女性の

Bb 群はbb 群よりも腰椎や全身骨の骨密度が有意

に低いといった報告23）とほぼ一致したが，閉経

後ではBB 型群とBb 型群の骨密度 はbb 型群のそ

れよりも低いものの，それから10 年 も経てばbb

型群の骨密度低下率の 方がBB 型群やBb 型群 の

それよりも大きいことから，その差は無くなると

いった報告16）と一部異なり，本研究の女性では

bb 型群の方が骨密度平均低下率が低かった．こ

のことは，日常生活活動による被刺激性という点

では，bb 型はけっして高くはない ことを意味し

てお り，BB 群 とbb 群の骨密度差が少なく，むし

ろ他の要因の方が大 きいとの報告2）や近年VDR

遺伝子多型（Bsm　l） の違いによる，繊維芽細胞

デサントスポーツ科学Vol ．　25

におけるVDR 蛋白の発現量に対する影響は認め

られないとの報告7）もあることから，その原因

は食事以外の環境的要因や身体に直接関与する身

体的要因等が多因子性に複雑に関係するものと思

われる．少なくとも性・年齢別の骨密度が高く，

その経年的低下速度が低いVDR 遺伝子多型は，

VDR 機能の違いとして組織や細胞特異的である

ことや関連する他の遺伝子の影響によることも考

えられるが，身体等に関する内的要因や生活習慣

等に関する外的要因に対する高い感受性を持って

いる可能性も考えられる．しかし，本研究は6－10

年とかなり長期間にわたる骨密度変化を見ている

のに対して，これらの先行研究は比較的短期間に

よる骨密度変化を見ていることの影響力の違いに

よることも考えられるため，今後の研究成果が期

待される．男性で，　BMD 平均低下率の加齢変化

にVDR 遺伝子多型による差が認められなかった

ことに関しては，　VDR 遺伝子多型間でBMI と1

日当りの歩数に差が認められなかったことから，

女性のように，　VDR 遺伝子多型により骨への被

刺激性に差があったとしても，身体等に関する内

的要因や生活習慣等に関する外的要因という意味

での骨への刺激に差が無かったことや女性以上に

これらの内的・外的要因がBMD 値に影響してい

る可能性が示唆されることによるものと考えられ

る．その他，本研究におけるApa　I－RFLP　で識別

される多型では，活性型VD3 製剤の2 年間にわた

る骨密度（L2－4　BMD）を増強する治療効果に及

ぼす影響はにaa群で有意（p＜0．01）な増加であ

り，Aa 群で増加傾向であったが，AA 群では不変

であったとの報告24）と一部異なる結果であった．

また，　Pvu　I－RFLP　とXba　I－RFLP　で識別される多

型では，　pp　＜　Pp　＜　ppの傾向13）ということでは

一致したが，　XX 　＞　Xx　＞　xxの傾向13）というこ

とでは一致しなかった．

デサントスポーツ科学Vol ．　25

－215

3 ．5　BMD 平均低下率と形態の関係におよ

ばす遺伝子多型の影響

本研究で比較的荷重の影響を受けやすい大腿骨

頚部のBMD 平均低下率を直線回帰した回帰係数

とBMI 平均値の関係に遺伝子多型が関与するか

どうかを検討したところ，女性では有意ではない

が各制限酵素により消化されるVDR とER のいず

れにおいても，ヘテロタイプがスモールホモタイ

プよりも，負方向に傾きが高くなる（荷重による

被刺激性が高くなる）傾向にあったこ とは，　Apa

I－RFLP とBMI に関する報告11）と類似していた

しかし，遺伝子多型別ではないものの，骨密度は

体重よりも，除脂肪体重と正の相関が高いとの報

告27・28）があることや，　BMI が身長と体重に関す

る単なる体格指数であり，少なくとも体重に関し

ては，そこに占める筋，骨等の活性化組織と脂肪

のような非活性化組織の割合が重要な意味を持つ

ため，生理学的に意味のある除脂肪体重との関係

で検討する必要があり，今後の研究成果が期待さ

れる．男性で差が認められなかったことに関して

は，前述のように，遺伝子多型間でBMI に差が

認められなかったことから，骨への刺激に差が無

いことや女性以上にこの内的要因がBMD 値に影

響している可能性が示唆されることによるものと

考えられる．

3 ．6　BMD 平均低下率と運動量の関係にお

よぼす遺伝子多型の影響

本研究の結果は，大腿骨頚部が運動による刺激

を他の骨よりも受けやすい部位である26）ことか

ら，図16－17の．結果と同様に，ヘテロ タイプの方

が，ホモタイプよりも被刺激性の高いことが示唆

された．

しかし，閉経後の女性のbrisk　walkingによる踵

骨を対象とした先行研究では，超音波骨強度測定

によるBUA の年間変化率は，bb型群でのみ対象

群との間にp　＜　0．05の有意な差が認められ，bb型

－216　一

群はBB 型群 やBb 型群 より も運動 による骨の被

刺激性が高いとの報告19）と類似してい るとの報

告25）もある．本研究ではこの逆の結果となった．

このことは，70 歳以後ではBMD におけ るVDR

の効果は消失し，　BMD の差 を異なる遺伝子 を持

つ個人間で認めることができなくなるとの報告 工8）

や対象となる骨格の部位によっては遺伝子多型に

よる影響が異なることや，さらに閉経前の女性で

あれば，　VDR 遺伝子多型とは無関係 に運動が骨

に有益な効果をもたらすとの報告1ぶ を考慮すれ

ば，本研究の被験者が閉経前と閉経後の両者およ

び両状態が混在しているため，遺伝子多型 による

有意 な関係が認められなかっ たものと思 われる．

また，本研究が6－10年という長期にわたる研究で

あ り，閉経後10 年 も経つとBB 型群やBb 型群よ

りもbb 型群の方がBMD の低下率が高くなるとの

報 告16 ）や，骨 の被 刺激性 が高い にも係 わらず，

十分に刺激されなければ骨密度は逆 に低くなって

しまうとの報告19）を考えるならば，前述の研究

25）は長期にわたる変化の一過程 を見てい るとも

考えられるため，本研究と大 きな矛盾は無いもの

と思われる．男性で差が認められなかったことに

関しては，前述のよう に，遺伝子多型間で1 日当

りの歩数に差が認められなかったことから，骨へ

の刺激に差が無いことや女性以上にこの外的要因

がBMD 値 に影響している可能性が示唆さ れるこ

とによるものと考えられる．

これらのことを総括すると，　VDR 遺伝子多型

と運動トレーニングとの柤互作用は，対象者の年

齢やトレーニングの種類，強度だけでなく，骨表

現型の評価方法や測定部位の違いにより，研究成

果 に違いが生じてい ることから，　VDR 遺伝子や

ER 遺伝子内に存在する他の多型 との相互作用や

総合的作用 を検討するさらに大がかりな研究の必

要性が示唆された．

4 。結　論

ライフスタイルと骨代謝関連遺伝子多型性等が

骨密度の加齢変化に及ぼす影響を検討した結果，

以下のことが理解された．

骨密度の加齢による平均低下率（直線回帰によ

る回帰係数，スロープ）は，男性に関しては明確

な結果が得られなかったが，女性では，　VDR と

ER のいずれの遺伝子多型おいても，ヘテロ型

（Bb 型Aa 型，Pp 型，Xx 型）の方がスモールホ

モ型（bb 型，aa型，pp 型，xx 型）よりも高く，

またBMI と1 日当りの歩行数が骨密度に及ぼす影

響も，同様の傾向を示したことから，ヘテロ型の

方がスモールホモ型よりも，骨の被刺激性が高い

ことが示唆された．

このことから，転倒による骨折予防のためには，

単に生活習慣を改善するだけでなく，自らの遺伝

的素因について把握しておくことも大切であるこ

とが理解された．

謝　辞

本研 究 は， 平成15 年 度 （財 ） 石 本記 念 デサ ン

ト ス ポ ーツ科 学 振興 財 団 の研 究助 成 （第25 回研

究助成 金 ）に より実施 した ご援助 に対 しこ こに

謝 意を表 します． また本研 究 の実施 にあ た り，多

大 な御 協力 を頂い た勝本 グループ の職員お よび 同

骨 粗 鬆症研 究会 の研 究員 の方々 に心 から御 礼申 し

上げ ます．

文　献　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　卜

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デ サ ント ス ポ ー ツ 科 学Vol ．　25

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