レジメン管理ganjoho.jp/data/hospital/training_seminar/chemo/2008/...2008/10/16 · large cell...

平成20年度がん化学療法医療チーム養成にかかる指導者研修

ジメ管理レジメン管理全ての患者が安全にがん薬物療法を受けられるように患者安薬物療法を受けるう

国立がんセンター中央病院薬剤部

医薬品情報管理室

（薬事委員会/レジメン小委員会事務局）

がん専門薬剤師

1牧野好倫


本日のお話本日のお話

はじめにはじめに。レジメンとは。

レジメンの管理が意味するものは。レジメンの管理が意味するものは。

レジメンの評価・構築・運用。標準治療の理解と抗がん剤の臨床薬理学的特徴の把握標準治療の理解と抗がん剤の臨床薬理学的特徴の把握。

レジメンの管理体制。

テクニカルな面でのレジメン管理の実際。テクカルな面でのレジメン管理の実際。

臨床試験との関わり。

レジメン管理と抗がん剤適応外使用管理。レジメン管理と抗がん剤適応外使用管理。抗がん剤併用療法の実際。

希少疾患についての考え方。

2まとめ。


国立がんセンター中央病院(2008 03)国立がんセンタ中央病院(2008.03)

病床数 600床

診療科 24科診療科 24科

病床利用率 89.7％

均在院数平均在院日数 14.6日

診療部門医師 270名

薬剤部門薬剤師 40名

看護部門看護師 435名看護部門看護師 435名

外来患者数１日1,074名

3通院治療センター 36床


がん医療の構図がん医療の構図

たとえば、あなたがこんな症状を訴えました。

□咳がひどい近医にかかって風邪薬を飲ん□咳がひどい。近医にかかって風邪薬を飲んでいるが、全く良くならない。

？？？？？？？？？？

⇒ 呼吸器科へ受診を促された。

4


総合病院において呼吸器内科がカバーする疾患総合病院において呼吸器内科がカバする疾患(国立国際医療センター平成１５年度呼吸器科診療実績)

診療全体の２０％前後診療全体の２０％前後診療全体の２０％前後診療全体の２０％前後

5


疾患別死亡割合？？疾患別死亡割合？？

•呼吸器科•消化器科•血液内科•上腹部外科•下腹部外科•胸部外科内分泌内科•内分泌内科

•肝臓外科•循環器科皮膚科•皮膚科

•泌尿器科•耳鼻科•口腔外科•口腔外科•乳腺科？？•乳腺外科？？

6


臓器横断的に｢がん｣と戦う集団の必要性臓器横断的に｢がん｣と戦う集団の必要性

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医科診療報酬第6部注射医科診療報酬第6部注射通則6（外来化学療法加算Ⅰ，Ⅱ）

区分番号G002，G003，G003-3又はG004に掲げる動脈注射、抗悪性腫瘍剤局所持続注入、肝動脈塞栓を伴う抗悪性腫瘍剤肝動脈内注入又は点滴注射について別に厚生労働大臣が定める施設基準に適合又は点滴注射について、別に厚生労働大臣が定める施設基準に適合しているものとして地方社会保険事務局長に届け出た保険医療機関において、入院中の患者以外の患者であって、悪性腫瘍等の患者であるものに対して治療の開始に当たり注射の必要性危険性等についてものに対して、治療の開始に当たり注射の必要性、危険性等について文書により説明を行った上で化学療法を行った場合は、当該基準に係る区分に従い、次に掲げる点数を、それぞれ1日につき前各号により算定した点数に加算する。定した点数に加算する。

イ外来化学療法加算Ⅰ 500点（15歳未満の患者に対して

行た場合は 700点）行った場合は、700点）

ロ外来化学療法加算Ⅱ 390点（15歳未満の患者に対して

行った場合は、700点）

8


外来化学療法加算の施設基準外来化学療法加算の施設基準（外来化学療法Ⅰに関する施設基準）

1. 外来化学療法を実施するための専用のベッド（点滴注射による化学療法を来学療法を実施す専用（点滴学療法を実施するに適したリクライニングシート等を含む）を有する治療室を保存している。なお、外来化学療法を実施している間は、当該治療室を外来化学療法その他の点滴注射（輸血を含む）以外の目的で使用することは認められないれない。

2. 化学療法の経験を5年以上有する専任の常勤医師が勤務している。3. 化学療法の経験を5年以上有する専任の常勤看護師が化学療法を実施し

ている時間帯において常時当該治療室に勤務しているている時間帯において常時当該治療室に勤務している。4. 化学療法に係る調剤の経験を5年以上有する専任の常勤薬剤師が勤務し

ている。

5 急変時等の緊急時に当該患者が入院できる体制が確保されていること又5. 急変時等の緊急時に当該患者が入院できる体制が確保されていること又は他の保険医療機関との連携により緊急時に当該患者が入院できる体制が整備されている。

6 実施される化学療法のレジメン（治療内容）の妥当性を評価し、承認する委6. 実施される化学療法のレジメン（治療内容）の妥当性を評価し、承認する委員会を開催している。

当該委員会は、化学療法に携わる各診療科の医師の代表者（代表者数は、複数診療科の場合は、それぞれの診療科で1名以上（1診療科の場合は、名上）代表者あると）業務携わる看護師及び薬剤師から構成

9

2名以上）の代表者であること）、業務に携わる看護師及び薬剤師から構成されるもので、少なくとも年1回開催されるものとする。


レジメンとプトルレジメンとプロトコール

レジメン

がん化学療法における抗がん剤、輸液、支持療法

薬（制吐剤など）を組み合わせた時系列的な治療計画。

プロトコール

症例選定基準、治療計画、データ収集、毒性報告、

効果評価規制要件同意文書統計解析に必要効果評価、規制要件、同意文書、統計解析に必要な手順などが明記された試験計画書。

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抗がん剤レジメン管理ガイドより改変


ダナ・ファーバー事件ダナ・ファーバー事件

１９９４年１１月乳がん患者２名に予定の４１９９４年１１月、乳がん患者２名に予定の４倍量のシクロホスファミドが投与された。シク

ホド２間総量ロホスファミド4ｇ/ｍ２/４日間(6250mg総量、1630mg/日）の予定だったが、実際には2人gの患者に4ｇ/ｍ２/日を4日間連日（25000mg総量、6250mg/日）にわたって投与され、そ総量、6250mg/日）にわたって投与され、そのうち1人は3週間後に心不全のため死亡したた。

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ダナ・ファーバー事件後のハーバード大学からの報告ダナファバ事件後のハバド大学からの報告

ダナ・ファーバーの改革

170万ドルを投資し薬剤オーダーにITを導入、プロトコールの見直しおよびコンピュータシステトルの見直しおよびンタシテムとの連動、ダブルチェック・トリプルチェックの徹底そして医師・看護師・薬剤師の連携を深め、リスク管理の専門家を置く、更には事故報告を促がすシステムを構築することで体質の改善、意識の改革を行った。

ハーバード大学の報告

外来化学療法における処方ミスは３％に上ったが、そのうち半分は看護師・薬剤師が未然にチェックして回避したと報告された。チックして回避したと報告された。

事件後を追い続けたグローブ紙

2004年には事件以来10年がたち全米で最も医療安全に取り組んでいる病院の一つと認め

12

医療安全に取り組んでいる病院の一つと認められている。


朝日新聞 (2003/10/22)朝日新聞 ( / / )

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Preventing Chemotherapy ErrorsPreventing Chemotherapy ErrorsThe Oncologist 2006;11;463-468

In its 2004 annual report, the U.S. Pharmacopeia (USP) noted that 20% of medication errors reported to the USPnoted that 20% of medication errors reported to the USP in 2003 were made with a computerized or automated environment. Dosing errors accounted for 49% of gcomputerized prescriber order entry errors, and automated dispensing devices were implicated in almost 9,000 medications errors.

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レジメンを管理するということの意味レジメンを管理するということの意味

レジメンを管理することでMedical Errorをかなり減レジメンを管理することでMedical Errorをかなり減らすことは出来る。

レジメン管理はシステムで行うことが望ましいかもしレジメン管理はシステムで行うことが望ましいかもしれない。

がしかし、システムのUserである人が入力をミスしたら、やはりヒューマンエラーは起こりうる。

真の意味でレジメンを管理するとはどういうことか。

薬剤師（特にがん専門薬剤師、がん薬物療法認定薬剤師（特にがん専門薬剤師、がん薬物療法認定薬剤師）にかかる期待と責務とは何か。

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レジメン管理レジメン管理投与インターバル

レジメン選択

投与スケジュール択

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抗がん剤の用量設定


呼吸器内科の医師より小細胞肺がんの治療に対して呼吸器内科の医師より小細胞肺がんの治療に対して

シスプラチン（CDDP）＋＋

塩酸アムルビシン（AMR）塩酸アムルビシン（AMR）

の併用療法のレジメンを運用したいと依頼された。

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小細胞肺がんの治療を読み解く小細胞肺がんの治療を読み解く。

初回治療としての標準治療。

標準治療のエビデンス。

CDDP/CPTは標準治療か標準的治療か？CDDP/CPTは標準治療か標準的治療か？

限局型小細胞肺がんにCDDP/CPT+TRT？

2nd LINEの治療に”標準”は存在するか？

CDDP/AMRの併用療法を登録するには？CDDP/AMRの併用療法を登録するには？

戦略的治療の妥当性。

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Data on histology and age-adjusted incidence rates per 100,000 U.S. population

frequency(%) Age-adjusted 5YSAdenocarcinoma 32 17 17B hi l l l i 3 1 4 42Bronchioloalveolar carcinoma 3 1.4 42Squamous cell (epidermoid) carcinoma 29 15 15Small cell carcinoma 18 9 5Small cell carcinoma 18 9 5Large cell carcinoma 9 5 11Carcinoid 1 0 0 5 83Carcinoid 1.0 0.5 83Mucoepidermoid carcinoma 0.1 <0.1 39Adenoid cystic carcinoma <0.1 <0.1 48ySarcoma and other soft tissue tumors 0.1 0.1 30All others and unspecified carcinomas 11.0 6 NA

19

Total 100 52 14Summarized Travis et al, Cancer 75;191, 1995


Small Cell Lung CancerSmall Cell Lung Cancer

LD (Limited Disease；限局型)病巣が胸郭□病巣が片側胸郭内に限局

□原発巣と同一照射野に含むことができる範囲で、両側縦隔、同側肺門、両側鎖骨上窩リンパ節、同側胸水への進展が認められてもよい。

ED (Extensive Disease；進展型)( )□以上の範囲を超えるもの

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Effects on Treatment of Lung CancerEffects on Treatment of Lung Cancer

Feature SCLC NSCLC

TRT（胸部放射線照射）TRT（胸部放射線照射）

Response Rate 80-90% 30-50%p

Often CR Uncommonly CR

TRT + Chemotherapy

Response Rate 90% 40-60%

CR rate 30% 5%21

CR rate 30% 5%第5回臨床腫瘍学会教育セミナーAセッション｢小細胞肺がん｣より引用


NCCN Clinical Practice Guidelines in OncologygyV.2.2009

ED-SCLCの初回治療ED-SCLCの初回治療

ED-SCLCのなかで局所の症状がないかつ、脳転移がない場合転移がない場合。

→併用化学療法（BSC含む）

症がED-SCLCで局所に症状がある場合。

→化学療法±RT（症状のある局所）

ED-SCLCのうち脳転移がある場合。

→症状なし：化学療法先行、全脳照射。療法、。

→症状あり：全脳照射後、化学療法を考慮。

22


NCCN Clinical Practice Guidelines in OncologygyV.2.2009

ED-SCLC 1st LineED SCLC 1 Line→CDDP 75mg/m2 day1 + ETOP 100mg/m2 days1,2,3→CDDP 80mg/m2 day1 + ETOP 80mg/m2 days1,2,3→CDDP 25mg/m2 days1,2,3 + ETOP 100mg/m2 days1,2,3→CBDCA AUC 5~6 day1 + ETOP 100mg/m2 days1,2,3→CDDP 60mg/m2 on day 1 + CPT-11 60mg/m2 days1,8,15CDDP 60mg/m on day 1 CPT 11 60mg/m days1,8,15→CBDCA AUC 5 + CPT-11 50mg/m2 day1,8,15→CPA 1000mg/m2 day1 + DOX 45mg/m2 day1 + VCR 1.4mg/m2 day1

2 d Li2nd Line→Clinical trial preffered→Relapse < 2-3 mo PS 0~2:PTX IFM DOC GEM CPT topotecan→Relapse < 2 3 mo PS 0 2:PTX,IFM,DOC,GEM,CPT,topotecan→Relapse > 2-3 mo up to 6 mo:topotecan,

others(CAV,CPT,GEM,PTX,DOC,oral ETOP,VNB)Relapse > 6 mo:original regimen

23

→Relapse > 6 mo:original regimen


Evidence of SCLC Median Survival(mo) 2-to 3-Y Survival Rate(%)

Therapy LD**a ED LD EDTherapy LD a ED LD EDSupportive care 3 1.5 -- --Surgery 5-6**a -- 4-5**a --Surgery 5 6 a 4 5 a

11**b -- 30-35**b --Thoracic radiotherapy 10**a -- 10**a --py 0 a 0 a

3-9 -- 2-7 --Single-agent chemotherapy 6 4 -- --g g py

Combination chemotherapy 10-14 7-11 5-15 1-3Combination chemotherapy with chest irradiation

15-26 7-11 10-40 1-2

24

**aOperable patients in prechemotherapy era.**bSelected,careflly evaluated,pathologically staged patients.

第5回臨床腫瘍学会教育セミナーAセッション｢小細胞肺がん｣より引用


Causes and cumulative incidence of treatment-related death in chemotherapy and thoracic radiotherapy for lung cancer

CT-related TRT-related TotalCT related(n=784)

TRT related(n=448)

Total(n=926)

Number ob TRD 18 7 25Cumulative incidence 2.3% 1.6% 2.7%SexMale/Female 14/4 6/1 20/5Male/Female 14/4 6/1 20/5Median Age(range) 63(45-75) 68(65-82) 66(45-82)

CausesPneumonia 10(56%) 0 10(40%)Radiation pneumonia 0 7(100%) 7(28%)Sepsis 6(33%) 0 6(24%)Perforation of the small intestine 1(6%) 0 1(4%)Unknown 1(6%) 0 1(4%)

25

Unknown 1(6%) 0 1(4%)CT,chemotherapy;TRT,thoracic radiotherapy;TRD treatment-related death.

Y.Ohe et al /European Journal of Cancer 37 (2001) 54-63


Risk factors for treatment-related death from chemotherapy or thoracic radiotherapy

TRD from chemotherapy▢ poor performance statuspoor performance status▢ cisplatin +vindesine +mitomycin

TRD from thoracic radiotherapyo t o ac c ad ot e apy▢ pulmonary fibrosis

cisplatin +irinotecan▢ cisplatin +irinotecan▢ advanced age

26

▢ elevated lactate dehydrogenase (LDH)


Evidence of SCLC SCLCSCLC

PS:0-2 PS:3 PS:4

臨床病期Ⅰ期

EDLDCDDP 25mg/m2 d1-3(or CBDCA AUC5 d1)ETOP 80mg/m2 d1-3

q3wks

緩和ケア

LD ED

q3wks

70歳以下 71 74歳 75歳以上

外科切除後化学療法CDDP 80mg/m2

d1ETOP 100mg/m2

d1-3

Option胸部放射線

OpitionCR or

LD ED

75歳以上74歳以下

70歳以下 71-74歳 75歳以上

CDDP 25mg/m2 d1-3

( CBDCA AUC5)

CDDP 80mg/m2 d1

ETOP 100mg/m2

CDDP 60mg/m2 d1

CPT 60mg/m2

d1-3Q3wks×4

CDDP 80 / 2 胸部放射線治療 Good PR

予防的全脳照射

(or CBDCA AUC5) d1

ETOP 80mg/m2 d1-3

q3wks

ETOP 100mg/m2 d1-3

Q3wks×4

CPT 60mg/m2 d1,8,15

Q4wks×4

CDDP 80mg/m2 d1

ETOP 100mg/m2 d1-3

Q4wks×4

CDDP 25mg/m2 d1-3

(or CBDCA AUC5) d1

ETOP 80mg/m2

OpitionCR or

Good PR予防的全脳

OpitionCR or Good PR予防的全脳照射


OpitionCR or Good PR予防的全脳照射Option

胸部放射線治療CR or Good PR予防的全脳照射

AHF-RT 45Gy d2~ETOP 80mg/m2

d1-3q3wks

27

照射胸部放射線治療


予防的全脳照射


Evidence of SCLCEvidence of SCLC

JCOG9511

Overall Survival Progression-free Survival

28


Evidence of SCLC Author Drug No. of Pts Prior Therapy Response Rate(%)Negoro CPT-11 27 Yes 33g

CPT-11 8 No 50Masuda CPT-11 15 Yes 47Smyth Docetaxel 28 Yes 25Cormier Gemcitabine 26 No 27Ettinger Ifosfamide 43 No 49Ettinger Paclitaxel 32 No 34Ki hli P lit l 37 N 41Kirschling Paclitaxel 37 No 41Wanders Topotecan 57 Yes 21Schiller Topotecan 48 No 39Schiller Topotecan 48 No 39Jassem Vinorelbine 25 Yes 16Furuse Vinorelbine 24 Yes 12 5

29

Furuse Vinorelbine 24 Yes 12.5Yana SM5887 33 No 75.5Sander AB ; Seminers in Oncology 30: 9- 25, 2003


E id f SCLCEvidence of SCLC

Time to disease progression Overall survivalTime to disease progression Overall survival

30IP, irinotecan/cisplatin; EP, etoposide/cisplatin


Evidence of SCLC ?Evidence of SCLC ?

再発小細胞肺癌に対するシスプラチン、エトポシド、イリノテカン併用Weekly Chemotherapyの第Ⅱ相試験

考え方□ Dose Intensive Chemotherapyの考え方

□ 背景にCODE療法(ED-SCLC；＋GCSF下にCRR40%、RR94%)□ JCOG9507にてPhase1/2□ JCOG9507にてPhase1/2□ Sensitive Relapsに関してはBr J Cancer 2004;91(4)にて報告

Week 1 2 3 4 5 6CDDP 25mg/m2 d1 ○ ○ ○ ○ ○ ○

ETOP 60mg/m2 d1-3 □ □ □

CPT 90mg/m2 d1 ◇ ◇ ◇

G CSF

31

G-CSF (2週目以降、抗がん剤投与日を除く)


T K t t l P ASCO 2006T. Kato et al, Proc. ASCO 2006

32


T. Kato et al, Proc. ASCO 2006 Clinical ResponseT. Kato et al, Proc. ASCO 2006 Clinical Response

33


T Kato et al Proc ASCO 2006 Adverse EventsT. Kato et al, Proc. ASCO 2006 Adverse Events

34


T Kato et al Proc ASCO 2006 Adverse EventsT. Kato et al, Proc. ASCO 2006 Adverse Events

35


CDDP/AMR

現時点においてプラクティスで行うべき治療ではないではない。

レジメン登録するためには理由が必要。

JCOG0509による大規模臨床試験JCOG0509による大規模臨床試験。

レジメン審査するに当たりプロトコールの提出を求めるを求める。

36


JCOG0509JCOG0509進展型小細胞肺癌に対するアムルビシンシスプラチン（AP）対進展型小細胞肺癌に対するアムルビシン+シスプラチン（AP）対イリノテカン+シスプラチン（IP）の多施設共同ランダム化比較第III 相試験

RA

A群:IP療法群シスプラチン60mg/m2 day 1 +イリノテカン60mg/m2 day 1 8 15

NDO

イリノテカン60mg/m2 day 1、8、154週1コース×4コース

OMIZ

B群:AP療法群シスプラチン60mg/m2 day 1 +

ビZE

アムルビシン40mg/m2 day 1、2、33週1コース×4コース

37


CDDP/AMR療法レジメンCDDP/AMR療法レジメン

CDDP 60 mg/m2 day 1CDDP 60 mg/m day 1

AMR 40mg/m2 day 1-30 g/ day 3

every 3weeks

38


オリジナルの文献では？オリジナルの文献では？プロトコールでは？プロトコルでは？

用法・用量用法用量

投与速度

投与ルート

支持療法薬剤 (吐き気止め G CSFなど）支持療法薬剤 (吐き気止め、G-CSFなど）

39


まず文献調査(吐き気止めを例に）まず、文献調査(吐き気止めを例に）

ASCOのGuidelineNCCNのGuideline

□ASCOA i S i t f Cli i l O lAmerican Society of Clinical Oncology□NCCNNational Comprehensive Cancer Network

40


Antiemetics Guideline ( level 5–3 )( )2003-4 Pharmacy Formulary and Therapeutic Indexより抜粋

level Agent

level 5 High emetic risk Carmustine > 250mg/m2 Dacarbazinelevel 5 High emetic risk (>90% frequency of emetics)

Carmustine > 250mg/m Dacarbazine

Cisplatin ≧ 50mg/m2 Mechlorethamine

Cyclophosphamide > 1,500mg/m2 Streptozocin

level 4 Moderate emetic risk Amifostine > 500mg/m2 Cytarabine > 1g/m2

(60-90% frequency of emesis)g y g

Busulfan > 4mg/d Dactinomycin

Carboplatin Doxorubicin > 60mg/m2

Carmustine ≦ 250mg/m2 Epirubicin 60mg/m2

Cisplatin < 50mg/m2 Melphalan > 50mg/m2

Cyclophosphamide > 750mg/m2 ≦ 1,500mg/m2 Methotrexate > 1,000mg/m2

Procarbazine (oral)

level 3 Moderate emetic risk (30-60% frequency of emesis)

Amifostine > 300- ≦ 500mg/m2 Ifosfamide

Arsenic trioxide Interleukin-2 > 12-15 million units/m2

Cyclophosphamide < 750mg/m2 Irinotecan

Cyclophosphamide (oral) Lomustine

Doxorubicin 20- < 60mg/m2 Methotrexate 250-1,000mg/m2

Epirubicin ≦ 90mg/m2 Mitoxantrone < 15mg/m2

2

41

Hexamethylmelamine (oral) Oxaliplatin > 75mg/m2

Idarubicin


Antiemetics Guideline ( level 2-1 )( )2003-4 Pharmacy Formulary and Therapeutic Indexより抜粋

level 2 Low emetic risk (10-30% frequency of emesis)

Amifostine ≦ 300mg 5-FU < 1,000mg/m2

Bexarotene Gemcitabine

Cytarabin (low dose) 100-200mg/m2 Methotrexate > 50mg/m2 < 250mg/m2

Capecitabine Mitomycin

Docetaxel Paclitaxel

Doxorubicin (liposomal) Temozolomide

Etoposide Topotecan

level 1 Minimal emetic risk (<10% f f i )

Alemtuzumab Hydroxyurea(<10% frequency of emesis) Asparaginase Imatinib mesylate

Alpha Interferon Melphalan (oral low-dose)

Bleomycin Methotrexate ≦ 50mg/m2

Bortezomib Pentostatin

Chlorambucil (oral) Rituximab

Cladribine Thioguanine (oral)

Dexrazoxane Trastuzumab

Denileukin diftitox Valrubicin

Fludarabine Vinblastine

G fiti ib Vi i ti

42

Gefitinib Vincristine

Gemtuzumab ozogamicin Vinorelbine


M D アンダーソンがんセンターではM.D.アンダソンがんセンタでは2004-5 Pharmacy Formulary and Therapeutic Indexより抜粋

Adults:□ Highly Emetogenic Regimens: Levels 5,4□ Highly Emetogenic Regimens: Levels 5,4

□ Ondansetron 8-16 mg I.V. + dexamethazone 20 mg I.V./P.O. single daily dose 30 minutes prechemotherapy

□ Moderately Emetogenic Regimens: Level 3□ Ondansetron 16mg P.O. or 8 mg I.V. + dexamethazone 20

mg I V /P O single dose prechemotherapymg I.V./P.O. single dose prechemotherapy

□ Mildly Emetogenic Regimens: Level 2□ Dexamethazone 20mg P O single daily dose 30 minutes□ Dexamethazone 20mg P.O. single daily dose 30 minutes

prechemotherapy

43


Combination ChemotherapyCombination ChemotherapyIdentify the emetogenic agent in the combination.Assess the relative contribution of the other agents to the emetogenicity of the combination. When considering other agents the following rules apply:other agents, the following rules apply:

□ Level 1 agents do not contribute to the emetogenicity of a given regimen.

□ Adding one or more level 2 agents increases the emetogenicity of the combination by one level greater than the most emetogenic agent in the combination.

□ Adding level 3 or 4 agents increases the emetogenicity of the combination by one level per agent.

Examples4+4=5 3+3=4 2+2=3 4+3=5 3+3+3=4

442+2+2=3 4+3+3=5 3+2=4 3+2+2=4


AmrubicinAmrubicinアントラサイクリン系薬剤でありながらエトポシド類似の作用メカニズム（トポイソメラゼII阻害およびクリバブルコンプレッカニズム（トポイソメラーゼII阻害およびクリーバブルコンプレックスの形成）。

したがって投与スケジュールは間歇投与が妥当。したがって投与スケジュルは間歇投与が妥当。

活性代謝物がある。

致命的な間質性肺炎肺線維症致命的な間質性肺炎、肺線維症。

重篤な汎血球減少。（grade4が約70％）

性肺治療ドパ療が間質性肺炎の治療にはステロイドのパルス療法が必要。

吐き気はgrade 2活性代謝物を含めて、代謝酵素は体全体に分布しており、薬物動態は肝機能、腎機能に依存しない可能性あり。

毒45

心毒性と総投与量との相関はわかっていない。


A bi i Ph lAmrubicin PharmacologySimilar to Etoposide (nearly Rather than DXR)Similar to Etoposide (nearly Rather than DXR)

Both amrubicin and its 13-hydroxyl metabolite, amrubicinol interact with DNA by intercalation andamrubicinol, interact with DNA by intercalation and inhibit DNA topoisomerase II (topo II) by stabilizing the cleavable complexp

Active Metabolite, AmrubicinolAmrubicinol was 5–100 times more active thanAmrubicinol was 5–100 times more active than amrubicin, in inhibiting the growth of 17 human tumor cell lines, and was found to be a major metabolite in jthe tumor tissue of tumor-bearing mice treated with amrubicin

46

Cancer Sci 2007; 98: 447–454


Metabolic Pathway of Amrubicin y(New Drug Approval Package (NAP), Japan Pharmacists Education Center, 2003, No.13, p 438)

CH3

O O

O

O

OH

OH

O

NH2 HClCH3

O O

O

O

OH

OH

NH2

O OH

OH

OH

グルクロン酸抱合体Glucuronoconjugate

OHOH

OHOH

CH3

OHO OH

NH2

塩酸アムルビシンアムルビシノールAmrubicin Hydrochloride Amrubicinol

CH3

O OH O

NH2CH3

O OH

NH2

OH

O OH O OH

CH3

O

O

OH

OH

O

高極性代謝物Highly Polar Metabolites

47

O

OH

O

OH

O OH


Metabolic Pathway of AmrubicinMetabolic Pathway of Amrubicin Metabolizing Enzyme to Amrubicinol or others

48Xenobiotica, December 2005; 35(12): 1121–1133


ちなみにEtoposideはちなみにEtoposideは。投与

□ 0.4 mg/mL以下となるように調製

□ ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、アクリル、ABS樹脂製の輸液セット・カテーテル、セルロース系フィルターの使用は禁止。

□ 肝代謝（ 30%は腎排泄）

副作用

□ 主たる副作用は好中球減少（＞血小板減） O

O

OHHO

OO

H

H3C

□ 主たる副作用は好中球減少（＞血小板減）

□ 中等度の悪心・嘔吐

口内炎下痢

O

O

O

O

O

□ 口内炎・下痢

□ 過敏反応（<3%）

次性白血病

OCH3

OH

H3CO

49

□ 二次性白血病


Etoposideの投与スケジュール依存性Etoposideの投与スケジュル依存性

24時間投与 2時間投与 5日間（小細胞肺癌）24時間投与 vs. 2時間投与x5日間（小細胞肺癌）

24-hour 5 x 2-hour24 hour 5 x 2 hour

奏効率 (%) 10 84***生存期間 (月) 6.3 10.0*好中球減少 (x 103/mL) 2.6 + 1.8 2.6 + 1.4AUC (mg x hr/mL) 458 + 122 480 + 118Cmax (mg/mL) 18 + 5 15 + 3max ( g )Time > 1 μg/mL 46 + 10 95 + 20***Time > 5 μg/mL 32 + 4 34 + 12

50

Time > 5 μg/mL 32 + 4 34 + 12

*p<0.05, ***p<0.001 Slevin M, JCO 9:1333, 1989


余談ですがトポイソメラーゼ余談ですが。トポイソメラーゼ

DNAのねじれDNAのねじれ

トポイソメラーゼⅠは１本鎖DNAを切断

トポイソメラーゼⅡは2本鎖DNAを切断

51


Cisplatin (CDDP)Cisplatin (CDDP)C lN H3cis-diamminedichloroplatinum (II)

生理食塩液と混注（ブドウ糖液は不可）。P t

C l

C lN H3

N H3

生理食塩液と混注（ブドウ糖液は不可）。

十分な電解質液の補液（1-1.5 L）の後に投与。

投与後も十分補液（）

C lN H3

CDDP投与後にも十分補液（1-1.5 L）。

利尿剤（マンニトール、フロセミド）を併用。

1日2 L以上の尿を確保。

制吐剤としてd th 5 HT 拮抗剤が必要制吐剤としてdexamethasone+5-HT3拮抗剤が必要。

末梢神経障害は蓄積性

52


Cisplatinの腎障害Cisplatinの腎障害

クレアチニン上昇、BUN上昇

低Mg血症（電解質の尿中への喪失）低 g 症（電解質尿中喪失）

一回投与量および総投与量に依存。

大量補液と利尿剤で軽減大量補液と利尿剤で軽減。

□ フロセミド＜マンニトール（動物実験）

□ 実際にはフロセミドとマンニトールを併用。

最高血中濃度を抑えた方が安全？最高血中濃度を抑えた方が安全？

□ 分割投与、持続静注

i l ti 投与後はC はGFRの指標とならない53

cisplatin投与後はCcrはGFRの指標とならない。


Cisplatinの末梢神経障害Cisplatinの末梢神経障害

感覚神経優位

Glove and stocking type（四肢遠位優位）

異常感覚（ビビ感蟻走感）感覚鈍麻異常感覚（ビリビリ感、蟻走感）、感覚鈍麻

蓄積性蓄積性

危険因子

▢ 既存の神経障害（糖尿病性、アルコール性）

▢ 高齢

54


Drug Sequence in Combination Cisplatin + PaclitaxelDrug Sequence in Combination Cisplatin Paclitaxel

1000010000

400

500

xel

L)

1000

300

400

pacl

itax

n/m

2 )

AN

C (/

mL

100200

ranc

e of

(m

L/m

in

Nad

ir A

10

050

)5

50)

075

)5

75)

075

)0

75)

0

100

Cle

ar

(110

, (1

35,

(110

, (1

35,

(170

, (2

00, 0

Taxol/CDD

PCDDP

/Taxol

Dose (PTX CDDP)

55

Dose (PTX, CDDP)


CDDPとAMRの投与順序は。AMRのPK/PDと効果・副作用との相関はAMRのPK/PDと効果・副作用との相関は。

56


CDDPとEtoposideの相互作用pBr. J. Clin. Pharmacol., 53, 83-91

Cycle1 Cycle2Cycle1 Cycle2

57Day1 Etoposide単独投与、Day2 Platinum併用

点線CBDCA併用群、実線CDDP併用群(cycle1と2でクロスオーバーデザイン）

Day


CDDP投与後はCcrはGFRの指標とならない。CDDP投与後はCcrはGFRの指標とならない。

GFR (51Cr-EDTAクリアランス）とCcrの関係

Daugaard CCP 1988

58

g


吐き気止めの選択とタイミング吐き気止めの選択とタイミング

CDDP: Level 4Amrubicin: Level 2Amrubicin: Level 2

4 + 2 = Level 5Highly Emetogenic Regimens

Ondansetron 8 16 mg I V (GranisetronOndansetron 8-16 mg I.V. (Granisetron 10ug/kg) + dexamethasone 20 mg I.V./P.O. single daily dose 30 minutes prechemotherapy

59

single daily dose 30 minutes prechemotherapy


輸液の選択とタイミング輸液の選択とタイミング

CDDP投与前後3L程度の輸液が必要CDDP投与前後3L程度の輸液が必要。

CDDPは生理食塩液と同時に投与。

Amrubicinは調製後3時間以内に投与。(基本はワンショット))マンニトールの投与。

高齢者は急速な輸液の投与による電解質異常をき高齢者は急速な輸液の投与による電解質異常をきたしやすい。

吐き気止めは化学療法前30分程度吐き気止めは化学療法前30分程度。

60


利尿剤の選択とタイミング利尿剤の選択とタイミング

第一選択としてマンニトールを用いる。

朝夕の体重差尿量によってフロセミドを併用朝、夕の体重差、尿量によってフロセミドを併用。

実際にはほぼ併用することが多い。

フロセミドを定時に組み込むこともあり。

CDDP vs フロセミドによる聴覚毒性の増強に注意。

61


CDDP/AMR療法レジメン (参考例)療法ジン (参考例)薬品名・規格投与量点滴速度 Day1 Day2 Day3 Day4 Day5 Day6 Day7

生理食塩液 500mL 4時間 9:00

5%ブドウ糖 500 L5%ブドウ糖 500mL

KCL20mEq/20mL 20mL

生理食塩液 50mL 15分 12:00 12:00 12:00 9:00 9:00®カイトリル® 3mg

デキサート® 16mg 8mg 8mg 4mg 2mg

生理食塩液 50mL 5分 12:15 12:15 12:15

カルセド® 40mg/m2

生理食塩液 50mL 15分 12:20 12:20 12:20

生理食塩液 500 L 2時間 13 00生理食塩液 500mL 2時間 13:00

シスプラチン® 60mg/m2

生理食塩液 500mL 2時間 15:00生理食塩液 500mL 2時間 15:00

生理食塩液 500mL 4時間 17:00

5%ブドウ糖 500mL

62

KCL20mEq/20mL 20mL

マンニゲン®20% 200mL 2時間 17:00

生理食塩液 1000mL 8時間 9:00 9:00 9:00 9:00 9:00 9:00


レジメン小委員会による審査過程レジメン小委員会による審査過程

レジメン登録新規・変更（申請医師／グループ責任医師）

申請①

薬剤部長レジメン入力担当薬剤師

レジメン小委員会

事務局（副薬剤部長）

②

⑥

診療グループ長

注射薬担当主任医薬品情報管理室担当主任

事務局（副薬剤部長）

確認事項・倫理委員会での可否

院

内

③

⑦呼吸器・乳腺・

消化器・血液・通院治療センター

オーダリングシステム部門

倫理委員会での可否・エビデンスの有無・投与量・方法等

内

決

裁

⑦

⑧

薬事委員

申請医師による確認④

⑤

⑧

⑨

63

薬事委員長レジメンリリース


薬剤部門におけるチェック体制薬剤部門におけるチェック体制

①副薬剤部長（事務局）

申請医師①

注射主任注射薬剤師

②

注射薬剤師

薬歴主任

③⑥⑦

薬歴主任病棟担当薬剤師

④⑤

医薬品情報管理室薬剤師

医薬品情報管理主任

④⑤

64


レジメン申請書

65


CDDP/AMRレジメン登録完了CDDP/AMRレジメン登録完了

本当に完了？本当に完了？

もうすることは何もない？

プラクティスで今後このレジメンが使われていく危険プラクティスで今後このレジメンが使われていく危険性は？

広義の保険適応外では？広義の保険適応外では？

希少疾患だったとしたら？

減量した場合のチクは減量した場合のチェックは？

SCｒ 1.6mg/dLの患者にAMRのみを施行したいが？

。。。。。。。

66


AMRのpublishされている論文AMRのpublishされている論文

Pubmedで検索86件（2008.10.07）

Full textのとれた論文12件

掲載年 2008 2007 2007 2006 2007 2007 2006 2006 2006 2006 2005 2005雑誌 Oncolo

gyJTO Invest.

New Drugs

JCO Invest. New Drugs

CCP Lung Cancer

Invest. New Drugs

JJCO CCP Invest. New Drugs

Ann.of Oncol.

試験 Dose l t

Dose fi di

P II P II P II P I P I P I P I P I P I/II P I/IIデザイン escalat

ionfinding

対象薬剤 AMRCPT

AMR AMR AMR AMR AMRCPT

AMRtopotecan

AMR AMRCDDP

AMR AMR AMRCDDP

age <75 <75 75 >_20 <80 <69 <_75 <75 <75 >_20 <75 20-74

SCrUL(mg/dL)

1.5 adequate

1.2 1.2 ULN 1.5 1.2 ULN 1.5 ULN ULN

腎機能はSCｒ 1.5mg/dLまでのデータしか存在しない。

67


診療グループ別登録レジメン数診療グルプ別登録レジメン数（２００８．２現在）

放診 1食道 7

泌尿器 5頭頸 1

胃

幹細胞移植 10

血液 69

整形 10

肝胆膵 10放診 1

脳神経 10

食道 7胃 10

皮膚 12

脳神経 10

婦人 20

大腸 24呼吸器

33

乳腺 38小児 52

婦人 20

全レジメン数 31568

全レジメン数：315


申請レジメンの審査状況（平成18年度）申請レジメンの審査状況（平成18年度）

新規ﾚｼﾞﾒﾝ数：27 変更ﾚｼﾞﾒﾝ数：80

投与日（5件）

投与時間（5件）

薬品名（9件）

標準値・上限値（7件）

輸液（5件）

薬品名（4件）投与量（7件）

器具（7件）

標準値上限値（7件）

投与量（4件）

点滴時間（3件）

標準値・上限値（3件）

投与時間（7件）

投与ルト（5件）

点滴時間（5件）

標準値上限値（3件）

投与ルート（3件）

レジメン名（2件）

輸液（2件）

投与ルート（5件）

インターバル日数（2件）

インターバル日数（1件）

サマリーコメント（1件）サマリーコメント（1件）

基準日（1件）

69記載不備項目数（33件）

0 2 4 6

記載不備項目数（53件）

0 5 10


レジメンの整理状況レジメンの整理状況

レジメン数（件）

350

400 378

292

250

300 乳腺

大腸

胃

263254

292

251

150

200

胃

呼吸器

幹細胞移植

100

150血液

その他

0

50

平成

平成

平成

平成

平成

平成

平成

平成

70

平成

14年10月

平成

15年4月

平成

15年10月

平成

16年4月

平成

16年10月

平成

17年6月

平成

17年10月

平成

18年5月


抗がん剤併用療法実態把握調査抗がん剤併用療法実態把握調査

これまで適応外使用であった抗がん剤併用療法等について、国内外で有効性・安全性に療法等にいて、国内外で有効性安全性に関する根拠があるものとして厚生労働省が承認した薬剤に関し国内での使用実績を把握認した薬剤に関し、国内での使用実績を把握し、安全性に係る情報を収集するために行う使用成績調査使用成績調査

□ 平成17年1月21日医政発第0121004号厚生労働省医政局長薬食発第0121002号厚生労働省医薬食品局長通知より抜粋

71

より抜粋


調査対象に指定された併用療法

１．AC療法（乳癌）７．（１）ESHAP（悪性リンパ腫）

２パミドロン酸ナトリウム（乳癌）（２）DHAP（悪性リンパ腫）

抗がん剤併用療法に関する報告書より

２．パミドロン酸ナトリウム（乳癌）（２）DHAP（悪性リンパ腫）

３．骨・軟部腫瘍８．VAD療法（骨髄腫）

（１）イフォスファミド単独療法９．フルオロウラシル（頭頸部癌）（１）イフォスファミド単独療法９．フルオロウラシル（頭頸部癌）

（２）ドキソルビシン単独療法１０．ﾌﾟﾛｶﾙﾊﾞｼﾞﾝ・ﾋﾞﾝｸﾘｽﾁﾝ（脳腫瘍）

（３）イフォスファミド及び１１．フルオロウラシル・アイソボリン（大腸癌）ドキソルビシン併用療法（大腸癌）

４．小児固形腫瘍

（１）イフォスファミド

１２．

（１）シスプラチン（小児固形腫瘍）（１）イフォスファミド（１）シスプラチン（小児固形腫瘍）

（２）ドキソルビシン（２）カルボプラチン（小児固形腫瘍）

（３）エトポシド（３）シスプラチン（髄芽腫）

５．AP療法（子宮体癌）１３．アクチノマイシン

（ユーイング肉腫ファミリー腫瘍等）

６シスプラチン（悪性骨腫瘍）１４ EC/CEF療法（乳癌）

72

６．シスプラチン（悪性骨腫瘍）

（ドキソルビシンとの併用療法のみ）

１４．EC/CEF療法（乳癌）


抗がん剤併用療法実態把握調査

新効能効果の保険適用迅速審査薬・食審

（2005年9月15日現在）抗がん剤併用療法に関する報告書より

薬・食審抗がん剤併

用療法に関新効能効果の保険適用迅速審査薬・食審

承認一部変更承認申請2004年11月29日付承認

事前評価用療法に関

する検討会

承認部変更承認申請

・悪性リンパ腫シスプラチン

2005年9月・乳がん

・乳がんの骨転移パミドロン酸ナトリウム

・小児固形がんシスプラチン

カルボプラチン

アクチノマイシンＤ

年15日付承認ドキソルビシン

・骨・軟部腫瘍イホスファミド，メスナ，ドキソルビシン

・小児固形がんイホスファミド，メスナ，ドキソルビシン，シスプラチン

（報告

アクチノマイシンＤ

・乳がんエピルビシン

シクロホスファミド

・消化器症状デキサメタゾン

酸デゾ

・悪性骨腫瘍シスプラチン，ドキソルビシン

・子宮体がんシスプラチン，ドキソルビシン

・骨髄腫ビンクリスチン，ドキソルビシン

書作成）

リン酸デキサメタゾン

・悪性リンパ腫コハク酸メチルプレドニゾロン

リチ，ドデキサメタゾン

・頭頸部がんフルオロウラシル

・脳腫瘍プロカルバジン，ビンクリスチン

・大腸がん 2005年2月

73図1 抗がん剤併用療法の適応拡大スキーム進捗状況

大腸がんフルオロウラシル，アイソボリン

年月14日付承認


希少疾患と適応外そしてレジメン管理希少疾患と適応外、そしてレジメン管理

標準療法（標準的療法）標準療法（標準的療法）乳がん：AC60/600,CEF,weekly Paclitaxel,etc.肺がん：CDDP/Etoposide+TRT CDDP/Docetaxel etc肺がん：CDDP/Etoposide+TRT,CDDP/Docetaxel,etc.大腸がん：FOLFOX4,FOLFIRI,etc.胚細胞腫瘍：BEP胚細胞腫瘍

悪性リンパ腫：CHOP,ABVD,etc.希少疾患希少疾患

尿膜管がん：CDDP/S-1,CBDCA/Paclitaxel,etc.滑膜肉腫：VAC,etc.悪性黒色腫：DTIC,DACTam

74


抗悪性腫瘍薬等の適応外使適応外使用申請の流れ流れ

75


抗がん剤の臨床薬理とレジメン管理における薬剤師の役割抗がん剤の臨床薬理とレジメン管理における薬剤師の役割

発熱性好中球減少症対応発熱性好中球減少症への対応

CDDPレジメンを外来へ移行するために

ブカルバート(CBDCA)の公式とブルーノ(DOC)の公式

抗がん剤投与の順序

ドキソルビシンの心毒性

ゲムシタビンの点滴時間

シクロホスファミド/イホスファミドとメスナ

5FUと時間薬理学的発想

などなどまだまだお話したいことは山とありますが。。。。。。

76


国立がんセンター中央病院において、レジメン管理上国立がんセンタ中央病院におて、レジン管理の早急に解決しなくてはならない課題

分子標的薬剤など経口抗がん剤にどう対応するか。

院内臨床研究のプロトコールを薬剤部で一括管理するには。

レジメン小委員会において登録されているレジメンの根拠となっているエビデンスの院内に向けた啓発。拠

レジメン構築において専門薬剤師、認定薬剤師が薬剤選択を行ううえでの情報収集をどうするか。薬剤選択を行ううえでの情報収集をどうするか。

77


最後に今日伝えたかったこと最後に。今日伝えたかったこと。

レジメンの管理とは、レジメンの評価・構築・運用の3本柱を統括管理することである。

薬剤師は、抗がん剤の臨床薬理学的特徴を十分に踏まえたうえでレジメン管理を行うことが責務である。

ヒューマンエラーは完全には防げない。だからこそ、多職種(医師・看護師・薬剤師）や、同職種（専門、認定、調製薬剤師）の中でも、自分の与えられたポジシンに責任を持ちながらオバラプして意ジションに責任を持ちながら、オーバーラップして意見交換の出来る体制を整えておく必要がある。

デタの分析は管理には必要不可欠である医薬データの分析は管理には必要不可欠である。医薬品情報管理室の役割は大きい。

強いチムは堅実な守りの出来るチムである78

強いチームは堅実な守りの出来るチームである。

レジメン管理ganjoho.jp/data/hospital/training_seminar/chemo/2008/...2008/10/16 · large cell...

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