ビタミン - 熊本大学3 h3c •ピルビン酸デヒドロゲナーゼ pyruvate...
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ビタミン
平成２５年７月２日 生化学２ （病態生化学分野）教授 山縣 和也
本日の学習の目標
ビタミンの作用、代謝経路について理解する
ビタミン欠乏が引き起こす病態を理解する
水溶性・脂溶性ビタミンの種類について学ぶ
ビタミンA ビタミンD ビタミンE ビタミンK
水溶性ビタミン ビタミンB1 ビタミンB2 ビタミンB6 ビタミンB12 ナイアシン パントテン酸 ビオチン 葉酸
ビタミンB群
ビタミンC
脂溶性ビタミン
ビタミン 栄養素のうちで糖質，脂肪，タンパク質（アミノ酸），無機質以外に 必要とされる微量有機物． 正常な発育および代謝の維持に必要な微量の有機物で体内で合成されない． 体内で合成されても十分でないもの．外部から摂取する必要があるもの．
水溶性ビタミン
栄養学名 化合物名 多く含む食品 欠乏症
ビタミンB1
ビタミンB2
ビタミンB6
ビタミンB12 ナイアシン パントテン酸 ビオチン 葉酸 ビタミンC
チアミン リボフラビン ピリドキシン，ピリドキサル，ピリドキサミン コバラミン ニコチン酸 パントテン酸 ビオチン プテロイルグルタミン酸 アスコルビン酸
米糠，胚芽，ブタ肉，ゴマ，豆類 レバー，卵黄，牛乳，緑葉野菜， 納豆 レバー，牛肉，卵，牛乳，大豆 レバー，肉類，牛乳，魚類 レバー，肉類，魚類，豆類 レバー，肉類，牛乳，魚類 レバー，酵母，胚芽 レバー，腎臓，酵母，緑要野菜 トマト，果物，緑黄色野菜
脚気，神経機能障害，ウェルニッケ脳症 成長障害，口角炎，口唇炎，舌炎，脂漏性皮膚炎，角膜炎 皮膚炎，口内炎，口唇炎，脂漏性皮膚炎，神経炎，貧血 巨赤芽球性貧血，舌炎 ペラグラ ヒトでは知られていない ヒトでは知られていない 巨赤芽球性貧血 壊血病
レチノール レチナール レチノイン酸 カルシフェロール α-, β-, γ-, δ-トコフェロール フィロキノン メナキノン
レバー，ウナギ， 卵黄，バター，緑黄色野菜 ウナギ，イワシ，カツオ，サケ，サバ，シイタケ 穀類，胚芽油，緑葉野菜，アーモンド レバー，納豆，チーズ，緑葉野菜
発育障害，生殖障害，免疫機能低下，皮膚角化，視覚障害 くる病，骨・歯の発育不全，骨粗鬆症，骨軟化症 不妊症，運動機能障害 血液凝固障害，肝障害
ビタミンA ビタミンD ビタミンE ビタミンK
脂溶性ビタミン
栄養学名 化合物名 多く含む食品 欠乏症
脚気（Beriberi）
•昭和初期までの国民病 •ビタミンB1欠乏症 •近年、再び患者の出現 •四肢の浮腫を伴う多発性神経炎、心不全を伴う
徳川家茂 和宮
補酵素：チアミンピロリン酸 Thiamine pyrophosphate (TPP)
チアミン Thiamine ビタミン B1
チアミンピロリン酸 Thiamine pyrophosphate (TPP)
NH2
CH2 N
N
N +
C C
C S
CH2 CH2 O P O P O–
O O
O– O– CH3 H3C
•ピルビン酸デヒドロゲナーゼ Pyruvate dehydrogenase（クエン酸回路への入り口）
•トランスケトラーゼ（ペントースリン酸経路）
ビタミンB1
高カロリー輸液療法施行中は必ずビタミンＢ１を投与すること。
Wernicke脳症 慢性アルコール中毒などの低栄養疾患でみられるB1欠乏脳症
急性に発症する意識障害、眼振、外眼筋麻痺など。 健忘、失見当識など精神症状がみとめられることもあり。
N
N
N
N O
O
CH3
CH3
CH2
HO-C-H
CH2
OP OOOPO
O O CH2
HO OH
H
N
N
N
N
NH2
-
-
O
HO-C-H
HO-C-H
酸化型（FAD）
2e–, 2H+
N
N
N
N O
O
CH3
CH3 HH
HR
還元型（FADH2）
リボフラビン：ビタミンB2
アデノシン
FAD: Flavin adenine dinucleotide
ビタミンB2：FADの一部
ナイアシン Niacin (Nicotinic acid)
N
CO
OH
ニコチン酸 Nicotinic acid
N
C 2
ONH
ニコチンアミド Nicotinamide
NAD：Nicotinamide adenine dinucleotide
NCH2
HO OH
O
+
C 2
ONH
P OO-
O
O
PO
O O CH2
HO OH
N
N
N
N
NH2
-
O
酸化型（NAD, NAD+）
H– (2e–, H+)
N
C 2
ONH
R
H H
還元型（NADH）
ニコチン酸： ビタミンB群の一つ
ニコチン酸アミド（ニコチンアミド) : ビタミンB群の一つ
アデノシン ビタミンB3
トリプトファンから合成可能 （60mgのトリプトファン＝1mgナイアシン）
ナイアシン
ナイアシンとトリプトファンの両方が欠損
ペラグラ 皮膚炎、下痢、痴呆
サーチュイン
食事制限 NADの上昇 サーチュイン遺伝子の活性化 長寿 （NAD依存性に働く）
NADとNADP
NAD, NAD+
N N
N N
O
OH HO
CH2 O P O
–O
O
P O
O
NH2
O
OH HO
CH2 N +
C O –O
NH2
N N
N N
O
OH HO
CH2 O P O
–O
O
P O
O
NH2
O
O HO
CH2 N +
C O –O
NH2
P O– O O– NADP, NADP+
TCA回路など ペントース経路など
脂質合成に必要なNADPHの主
な供給源はペントースリン酸経路である。
ペントース経路
N
N
N
N
NH2
HH
OHO
P OO-
-O
CH2O
O
PO-
O
O
PO-
O
H
O1'
2'3'
4'
5'CH2
CH3C CH3
CH OHC ONH
CH2
CH2
SH
C ONH
CH2
CH2
補酵素A Coenzyme A CoA-SH (CoA)
パントテン酸 Pantothenic acid 補酵素A（基質型補酵素）の一部
アデノシン
2-メルカプトエチルアミン
パントテン酸：ビタミンB群の一つ
N
N
N
N
NH2
HH
OHO
P OO-
-O
CH2O
O
PO-
O
O
PO-
O
H
O1'
2'3'
4'
5'CH2
CH3C CH3
CH OHC ONH
CH2
CH2
SH
C ONH
CH2
CH2
C O
CH3
アセチルCoA Acetyl-CoA Acetyl-coenzyme A
ビタミンB6：主としてアミノ酸代謝に関与する酵素の触媒型補酵素の一部 （アミノ基転移反応，脱炭酸反応，置換反応，etc）
ビタミンB6
N
CH2OH
CH2OH
H3C
HO
N
CH2OH
CH O
H3C
HO
N
CH2OH
CH2NH2
H3C
HO
N
CH2O P O-O
O-
H3C
HO
CH O
N
CH2NH2
H3C
HO CH2O P O-O
O-補酵素型
ピリドキシン Pyridoxin
ピリドキサール Pyridoxal
ピリドキサミン Pyridoxamine
ピリドキサールリン酸 Pyridoxal phosphate
ピリドキサミンリン酸 Pyridoxamine phosphate
オキザロ酢酸 グルタミン酸 αーKG アスパラギン酸
COO-
NH3+-C-H
CH2
COO-
COO-
NH3+-C-H
CH2
COO-
CH2
COO-
C=O
CH2
COO-
COO-
C=O
CH2
COO-
CH2
+ +
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
B6
ビオチン Biotin
HN
S
NHC
O
COO-
HN
S
NHC
O
CO
HN Enzyme
リ シ ン 残 基
補酵素型
糖新生や脂肪酸合成におけるカルボキシル反応に必要
クエン酸回路調節と同化作用（糖新生）
オ キ サ ロ 酢 酸
リ ン ゴ 酸
フ マ ル 酸
コ ハ ク 酸 ス ク シ ニ ル Co A
2 -オ キ ソ グ ル タ ル 酸
イ ソ ク エ ン 酸
ク エ ン 酸
オキサロ酢酸
ホスホエノール ピルビン酸
ピルビン酸
アセチルCoA CO2 促進
CO2
ATP ADP + Pi
グルコース
細胞質
ミトコンドリア
脂肪酸
β酸化
リンゴ酸
ピルビン酸 カルボキシラーゼ
絶食時の肝臓
NADH FADH2
乳酸
ビオチン
ピルビン酸カルボキシラーゼ ビオチン Biotin
ピルビン酸 オキサロ酢酸 HCO3–
H3C C COO–
O CH2 C COO–
O –OOC
ATP ADP + Pi
HN
S
NHC
O
CO
HN Enzyme
N
S
NHC
O
CO
HN Enzyme
-OOCHCO3–
ATP ADP + Pi
ピルビン酸 オキサロ酢酸
H3C C COO–
O CH2 C COO–
O –OOC
ビタミンC アスコルビン酸 Ascorbic acid
– (2H+ + 2e–)
アスコルビン酸 Ascorbic acid
デヒドロアスコルビン酸 Dehydroascorbic acid
C O C C C C
HO HO
H
C CH2OH
O
HO H
C O C C C C
O O H
C CH2OH
O
HO H
O O
HO OH
C CH20H
OH
H – (2H+ + 2e–)
O O
O
C CH20H
OH
H O
ビタミンC アスコルビン酸 Ascorbic acid (命名：Albert Szent-Györgyi (Nature, 1933）)
霊長類，guinea pig，コウモリ：アスコルビン酸生合成系なし*，したがってビタミン *グロノラクトンオキシダーゼGulonolactone oxidase （アスコルビン酸生合成の最終段階触媒）欠損
“歴史を変えた化合物”
大航海時代 （植民地時代） 乗組員の多くが壊血病で死亡 James Cookの太平洋方面探検の成功（1768-79） オーストラリア，ニュージーランド．イギリスの太平洋進出の基礎 ザワークラウトやオレンジジュース
ビタミンC アスコルビン酸 Ascorbic acid
4-ヒドロキシリシン・プロリン： コラーゲンが正常な構造を保つためにはリシンやプロリンが水酸化されるが生成される必要がある。ヒドロキシ化されることでコラーゲンは三重らせん構造をとる
壊血病：皮下出血，骨腫脹， 歯肉腫脹，etc. コラーゲンの正常な繊維の形成不全
ビタミンCは新鮮な（柑橘系の）果物や野菜に多く含まれている。Cの欠損で安定なコラーゲンができなくなるために壊血病が発症する
触媒型補酵素 ビタミンB12
CH3R = メチルコバラミン（触媒型補酵素）
CNR = シアノコバラミン （動物の肝臓からビタミンB12を精製する 時にCN-を加えて安定化させる）
酵素反応：転位反応，転移反応
N N
N N
CH3
Co
R
NH3C
H3C N
OHO
CH2OH
OO-
OOP
CH
CH
NH
CO
CH2
CH2
CH3
CH3
CH3
CH3
CH2
CONH2
CH2
CH2
CONH2
CH2
H3C CO NH2CH2CH2
CONH2
CH2
CONH2
CH2
H3C
H3C
H3C
アデノシルコバラミン（触媒型補酵素）
O
N
N
N
N
NH2
OHHO
CH2
R =
B12欠乏症（巨赤芽球性貧血）
葉酸は盛んに分裂して成長する細胞に必要である（骨髄の造血細胞など）。葉酸はDNAやRNAの合
成に用いられる。B12欠乏から二次
的に葉酸が欠乏し、巨赤芽球性貧血がおきる。
核酸合成
ビタミンB12は胃壁細胞から分泌される内因子（IF）と結合することで吸収される。
悪性貧血： 巨赤芽球性貧血の代表。胃粘膜にたいする自己免疫反応のため、内因子が欠如するため、ビタミンB12が吸収されない。 胃全切除手術後： 内因子が不足する。
完全菜食主義者：動物性食物に含まれる
葉酸 Folic acid プテロイルグルタミン酸 Pteroylglutamate C1単位代謝（転移）反応に関わる基質型補酵素
N
NH
H2N N
NO
CH2NH CONH CHCOO-
CH2
CH2
COO-
プテリジン Pteridine
プテロイン酸 Pteroic acid
プテロイルグルタミン酸 Pteroylglutamate 葉酸 Folikc acid
p-アミノ安息香酸 p-Aminobenzoic acid
葉酸と一炭素置換体
リボース５リン酸
IMP
欠乏により巨赤芽球性貧血
ビタミンA
視覚伝達に重要 欠乏により夜間の視力が低下（夜盲症） 遺伝子発現制御 リンパ球などの細胞分化に関与
肝臓、栄養分を強化したシリアル、卵、乳製品などに多くふくまれる
脂溶性ビタミン
ビタミンA
H3C CH3
CH3
CH3 CH3
CH2OH
H3C CH3
CH3
CH3 CH3
CO
H
H3C CH3
CH3
CH3 CH3
CO
OH
レチノール Retinol
レチナール Retinal
レチノイン酸 Retinoic acid
脂溶性ビタミン
ビタミンA
レチナール（all trans）
H3C CH3
CH3
CH3
OH
11
121
2
34 5
67
89
10
13 14H3C
15
レチナール（11-cis）
脂溶性ビタミン
H3C CH3
CH3
CH3 CH3
CO
H11
121
2
34 5
67
89
1013
1415
視色素 Visual pigment
ビタミンA
外節 Outer segment
内節 Inner segment
円盤（ロドプシンを含む） Disc
細胞膜 Plasma membrane
線毛 Cilium
ミトコンドリア Mitochondria ゴルジ体 Golgi complex 小胞体 Endoplasmic reticulum リボソーム Ribosome
核 Nucleus
シナップス小胞 Synaptic vesicle
シナップス終末 Synaptic ending
視細胞 Visual cell（杆体細胞 Rod cell）
脂溶性ビタミン 明るさの認識
H3C CH3
CH3
CH3
N+
H
11
12
H3C
11-cis
H3C CH3
CH3
CH3 CH 3C
H11
121
2
34 5
67
89
1013
1415
H
+N
all trans
hν（光）
ビタミンA 脂溶性ビタミン
ロドプシン Rhodopsin タンパク質部分：オプシン Opsin
H
光刺激が11-cisレチナールを全トラ
ンス型レチナールに変換する。その結果、一連の反応がおこり、視神経に信号が送られる。
急性骨髄性白血病（M3） t (15;17)の染色体異常
白血病細胞の細胞質に認められる桿状体
トランス型レチノイン酸（ATRA）による白血病の治療
脂溶性ビタミン ビタミンD
ビタミンD3の生理作用
腸管のCa、Pの吸収促進 腎臓に作用して、Ca結合タンパク質の合成促進などを 通じてCa吸収を促進
魚肝油や脂肪の多い魚（さば、さけ、いわしなど）に含まれる
脂溶性ビタミン ビタミンD（D3）・ 活性型ビタミンD3 の生合成
コレステロール Cholesterol
7-デヒドロコレステロール 7-Dehydrocholesterol (コレステロール生合成の最終中間体）
ビタミンD3 コレカルシフェロール Cholecalciferol
H3C
HO
H3C H3C
CH3
CH3
H3C
HO
H3C H3C
CH3
CH3
CH2
HO
H3C H3C
CH3
CH3
肝臓
CH2
HO
H3C H3C
CH3
CH3
OH
O2
25-ヒドロキシビタミンD3 25-Hydroxy vitaminD3
皮膚で変換 紫外線
1,25-ジヒドロキシビタミンD3 1,25-ジヒドロキシコレカルシフェロール 1,25-Dihydroxy vitaminD3
活性型ビタミンD3
腎臓
ビタミンD（D3）・ 活性型ビタミンD3 の生合成（つづき）
CH2
HO
H3C H3C
CH3
CH3
OH
25-ヒドロキシビタミンD3 25-Hydroxy vitaminD3
CH2
HO
H3C H3C
CH3
CH3
OH
OH
O2
脂溶性ビタミン
血中カルシウム濃度を上昇させる
ビタミンD欠乏
くる病（小児）、骨軟化症
骨ミネラルの主成分であるCaやPの減少のために骨の石灰化が障害される。成長障害・低身長、骨の変形（O脚、X脚、胸郭の変形）がおこる
血液凝固カスケード
フィブリンが形成されて出血をとめる
組織因子 血管障害部位に発現
凝固因子を活性型に変換する
プロトロンビンがトロンビンに変換される
トロンビンはフィブリンを産生する
ビタミンK依存性凝固因子
脂溶性ビタミン ビタミンK
Glutamate Glu
ビタミンK依存性 カルボキシラーゼ Vitamin K-dependent carboxylase CH3
OH
OHR
CH3
O
OR
O
ビタミンKヒドロキノン Vitamin K hydroquinone
ビタミンK2,3-エポキシド Vitamin K 2,3-epoxide
O2 H2O
…
CH2
–NH–CH–C–
H–C–H –
– –
COO–
O
– –
…
CH2
–NH–CH–C–
H–C–
– –
–
COO–
O
– –
…
ビタミンK依存性 カルボキシラーゼ Vitamin K-dependent carboxylase
γ-Carboxyglutamate Gla
CO2
CH2
–NH–CH–C–
H–C–COO–
– –
–
COO–
O
– –
…
CH3
O
OR
HS SH
S S
ビタミンK Vitamin K
NADPH
NADP+
（生理的還元剤？）
γカルボキシグルタミン酸
VitKはグルタミン酸をGlaに変換する
ワーファリンはビタミンKの再生を阻害することで、血液凝固を阻害する
1. リボフラビンは脂溶性ビタミンである 「 」 2. ビタミンEは水溶性ビタミンである 「 」 3. チアミンの欠損で脚気が生じる 「 」 4. チアミンはピルビン酸脱水素酵素の補酵素である 「 」 5. 高カロリー輸液の際にはビタミンCを補給する必要がある 「 」 6. NADはトリプトファンから合成される 「 」 7. ビタミンB6はアミノ基転移反応に重要である 「 」 8. ビタミンCの吸収阻害で貧血がおきる 「 」 9. 葉酸はDNAの合成に重要である 「 」 10. ビタミンAにはレチノール、レチナール、レチノイン酸がある 「 」 6. Rod cellにおけるレチナールの構造変換が視覚情報に重要である 「 」 11. ２５ヒドロキシビタミンD3が活性型ビタミンDである 「 」 12. ビタミンEは腸管からのCa吸収を促進させる 「 」 13. ビタミンKはグルタミンをカルボキシ化してγカルボキシグルタミンにかえる 「 」 14. ワーファリンはビタミンKを活性化させ、血液凝固を促進する 「 」
理解の確認のために
生化学と医学の間に存在する相互依存関係
生化学
医学
生化学・代謝学を理解することで、病気の本質を理解することができる。 その結果、新しい病気の発見や、新たな治療法・予防法の開発につながる。
生化学２試験について
試験範囲は生化学２で行った授業内容。生化学２の実習内容も試験範囲です。 試験問題は論述問題中心の出題です。試験問題は授業で用いたプリントおよび授業で口頭で説明した内容を中心に出題します。プリントの内容を理解し、ハーパーなどの教科書で確認しながら勉強すること。構造式を書きなさいという問題は出題しませんが、基本的な構造の概要を理解していることは要求します。 本・中間試験、出席、レポートの総合評価で判定します。 再試験（１２月９日）は１回のみです。
１０月７日（月）の１０：００－１２：００