ferri possibile ruolo - fimmg
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Ilpossibileruolodelmicrobiotanellemalattieautoimmuni
LuanaFerri
Funzioniprotettive
Funzionistrutturali
•Svilupposistemaimmune• Resistenze
colonizzazione• Ingrandimentosistemalinfatico
•Sviluppovilliecripteintestinali
• Attivazioneimmunitàinnataeadattativa
• Regolazionecitochineinfiammatorie
• SviluppocelluleBeT
• Fortificazionebarriera
• Accrescimento,differenziazione,regolazionecelluleepiteliali
•Permeabilitàtightjunction
•Produzionevitamine•Biosintesiaminoacidi•Biotrasformazioneacidibiliari•Fermentazione substrati nondigeribiliemuco
Funzionimetaboliche
•ProduzioneSCFA
•Fonteenergia
• AssorbimentosalieH2O
•Secrezioneantimicrobici
• Produzionemuco
FUNZIONIDELMICROBIOTAINTESTINALE
•Gutmicrobiota:nextfrontierinunderstandinghumanhealthanddevelopmentofbiotherapeuticsSatyaPrakash,LaetitiaRodes,MichaelJ.Coussa-Charley,CatherineTomaro-Duchesneau•Biologics:targets&therapy2011
Unaappropriatacolonizzazionemicrobicadell’intestinoinepocaneonataleènecessariaper:
• Stimolazionedell’immunitàinnataeadattativa• Prevenzionedimalattieinfiammatorieeimmunomediate
JDevOrigHealtDis.2013;4(3)
LACOMPOSIZIONEDELMICROBIOTAGIOCAUNRUOLOESSENZIALEPERLOSVILUPPODELSISTEMAIMMUNITARIO
Unprogrammingimmunitariocorrettonelleprimefasidellavita,èconsideratounfattoreprognosticofavorevoleallosviluppodiunostatodisalutenell’etàadulta.Kerperienetal.2012
• Èunacomplessa rete integratadimediatori chimicie cellulari sviluppatasidurantel’evoluzione per difendere l’organismo da qualsiasi forma di insulto chimicotraumaticoo infettivo, siaesternoche interno, ingradodicomprometterne lasuaintegritàefunzionalità.
• Unacaratteristicafondamentaledelsistemaimmunitarioèlacapacitàdidistingueretralestruttureendogeneoesogenechenoncostituisconounpericoloechedunquepossonoodevonoesserepreservate (self) e le strutture endogeneo esogene cheinvece sidimostranonociveper l'organismoe chedevonoquindiessereeliminate(non-self).
ILSISTEMAIMMUNITARIO
ORGANIDELSISTEMAIMMUNE
GALT
IMMUNITA’INNATAONATURALE
• Èpresenteintuttigliorganismipluricellulari.
• Èlaprimarispostachesiattivaequestoavvienerapidamente.
• Nonèspecifica,iltipodirispostaèidenticoperognipatogeno.
• Non dipende da una precedente esposizione,ma avviene permezzo dellecelluleemolecolepresentifindallanascita.
• Nonconferiscememoria.
• Ècostituitadabarrierefisicochimicheeglienzimicontenutinellesecrezioni
• Glieffettorisonorappresentatidaelementicellulariemolecole
IMMUNITÀINNATA:EFFETTORICELLULARI
• Granulocitineutrofili• Macrofagi• Celluledendritiche• CelluleNK
MicrobialAssociatedMolecularPatterns
PatternRecognitionReceptor
MICROBIOTAESISTEMAIMMUNITARIODIALOGANO
Toll-likereceptor
• Proteine che giocano un ruolo fondamentale nelladifesa dell’organismo presenti su cellule intestinali,celluledendriticheemacrofagi.
• Ilmicrorganismo èriconosciutodaiTLR,cheattivanola produzione di citochine in senso infiammatorio oantinfiammatorio
Nfkb1activationbytheE26transformation-specifictranscriptionfactorsPU.1andSpi-BpromotesToll-likereceptor-mediatedsplenicBcellproliferationAbbasAKetal.MolCellBiol.2015
LECITOCHINE
• Lecitochinesonoungruppodiproteineadattivitàregolatoria.
• Nonsonoantigenespecifiche.• Funzionano come segnali di comunicazione fra le cellule delsistemaimmunitarioefraquesteidiversiorganiotessuti.
IMMUNITÀACQUISITAOADATTATIVA
• Ècomparsarelativamentetardiinterminievolutivi.
• Èpresentesoloneivertebrati.
• Èpiùspecificadell’innata.
• Èindottadapatogeniosostanzeestranee.
• Conferiscememoria(lasecondarispostaèpiùrapidaedefficace).
• Lecelluleeffettricisonochiamatilinfociti.
• Èdivisainun’immunitàumoraleecellulo-mediata
LinfocitiT->CD4+(Th1,Th2,Th17,Treg) ->CD8+
ILINFOCITIDELL’IMMUNITÀSPECIFICA
LinfocitiB->Plasmacellule
LATOLLERANZAIMMUNITARIAÈunaproprietàfondamentaledelsistemaimmunitario:
• Ciproteggedalnon-self=immunità• Tollerailself=tolleranza
LATOLLERANZACENTRALEEPERIFERICA
AUTOIMMUNITÀ
• La malattia autoimmune è una condizione patologica in cui èavvenutalarotturadellatolleranzaimmunologicaversounoopiùantigeni"self".
• La scomparsa della tolleranza genera la formazione diautoanticorpie/olinfocitiTautoreattivicheprovocanoalterazioniedannoditessutiedorgani,determinandolamalattia.
LEMALATTIEAUTOIMMUNITARIE
• Sono patologie particolarmente frequentineipaesioccidentali
• In genere colpiscono prevalentemente ilgenerefemminile
• Èpresenteunafamiliarità• Alterazione dei meccanismi di regolazionedelle risposte immuni con rottura dellatolleranza immunologica, produzione diautoanticorpiecelluleimmunitariecontroipropri tessuti (self), innescodiunprocessoinfiammatorio, danni e malfunzionamentodegliorgani
LEMALATTIEAUTOIMMUNITARIE
• Possono interessare un solo organobersaglio(es:tiroiditediHashimoto,diabetetipo 1..), o avere un interessamentosistemico(LES,ArtriteReumatoide..).
• L’eziologiadellemalattieautoimmunitarieèmultifattoriale e va dalla predisposizionegeneticaaifattoriambientali
• Patologiacronicaautoimmune,poligenicaemultifattoriale.
• Colpisceingenereibambinioilgiovaneadulto
• Caratterizzatadalladistruzionedellecellulebetapancreaticheconconseguentecarenzaassolutadiinsulina.
• L’incidenzadellamalattiaèindecisoaumento
• TheacceleratingepidemicofchildhooddiabeteDabeleaDLancet2009• Thechanginglandscapeoftype1diabetes:recentdevelopmentsandfuturefrontiers.Vehik.Keial.CurrDiabRep2013
VariationinMicrobiomeLPSImmunogenicityContributestoAutoimmunityinHumansVatanenT.etal.Cell2016Jun
BACTEROIDES ESCHERICHIACOLI
• LespecieBacteroides prevalgononeibambinifinlandesirispettoairussi,dovesonopiùrappresentatigliEschrichiacoli.
• L’Escherichia Coli è considerato un potente attivatore del sistemaimmunitario.
• Il LPS dei Bcteroides non solo non è un buono stimolatore delsistemaimmunitariomainibiscel’azionedelColi
TheHygienehypothesis:anexplanationfortheincreasedfrequencyofinsulin-dependentdiabetes.2012BachJF
DIVERSISTUDISULL’UOMOHANNOCONFERMATOASSOCIAZIONETRAILMICROBIOTAINTESTINALEEDILDIABETETIPO1
↓Battericheproduconobutirrato(1)(2)↓Batteridegradantidellamucina(Akkermansiasp)(2)↑Bacteroidetes,↓Firmicutesprecedentil'insorgenzadellamalattia(3)(4)Ladiversitàbattericamancadistabilità(3)Lecapacitàfunzionalimetabolichebatterichedifferiscono(2)Nessunsingoloagenteeziologicoidentificato
(1)Aberrantgutmicrobiotacompositionattheonsetoftype1diabetesinyoungchildren.GoffauMCetal.Diabetologia2014
(2) Gutmicrobiomemetagenomicsanalysissuggestsafunctionalmodelforthedevelopmentofautoimmunityfortype1diabetes.BrownCT.PLoSONE2011
(3) Towarddefiningtheautoimmunemicrobiomefortype1diabetes. Giongoetal.GoogleScholar2013
(4) Gutmicrobiotainchildrenwithtype1diabetesdiffersfromthatinhealthychildren:acase-controlstudy.Murrietal.BMCMed2013
Nei soggetti che svilupperanno il DT1 sono già presenti nel sangue gli anticorpicontro le cellule beta,manonmostrano ancora i sintomi dellamalattia. In questiindividuiilsistemaimmunitarioègiàingradodiriconoscereerroneamenteleisolepancreatiche,malareazioneautoimmunenonsièancorainnescata.
MarikaFalcone:«Inquestocontestoinfiammatorio,lamicciaperl’innescodellarispostaautoimmunesembraproprioessereilmicrobiota–l’insiemedeibatterichevivononell’intestinoecheentranoincontattodirettoconilsistemaimmunitarioquandolabarrieraintestinaleècompromessa»
Lossofgutbarrierintegritytriggersactivationofislet-reactiveTcellsandautoimmunediabetes.MarikaFalconeetal.PNASfirstpublishedJune10,2019
LACELIACHIAMalattia infiammatoria cronica, autoimmunitaria, checolpiscel’intestinotenue,adeziologiamultifattorialeÈpresenteneisoggettipredisposizionegenetica(HLADQ2e/oDQ8)Èinnescatadall’ingestionedelglutineEsordiscegeneralmentenellaprimainfanziaUn tempo consideratamalattia rara, la sua prevalenza siaggiraoggisull’1%dellapopolazioneCaratterizzatadallapresenzanelcircolodiEMA,AGA,Ttga
Complessolipoproteicoformatodallagliadinaedallaglutenina,contenutoinalcunicereali
Kurashima Y., Goto Y., KiyonoH.Mucosal innate immune cells regulate both guthomeostasisandintestinalinflammation.Eur.J.Immunol.
CELIACHIAEMICROBIOTA
ModificazionidelmicrobiotaNonsiconosce il ruolodeiceppibattericicoinvolti
RidottoilnumerodeibifidobatterieBifidobatteriumLongumAumentodeiBacteroidesCollado M.C., Donat E., Ribes-Koninckx C., Calabuig M., Sanz Y. Specific duodenal and faecal bacterial groups associated with paediatric coeliac disease. J. Clin. Pathol. 2009
Collado M.C., Donat E., Ribes-Koninckx C., Calabuig M., Sanz Y. Imbalances in faecal and duodenal bifidobacterium species composition in active and non-active coeliac disease. BMC Microbiol. 2008
AumentodelBacteroidesFragilis,Escherichiacoli,ShigellaSchippaS.,IebbaV.,BarbatoM.,DiNardoG.,TotinoV.,ChecchiM.P.,LonghiC.,MaiellaG.,CucchiaraS.,ConteM.P.Adistinctive‘microbialsignature’inceliacpediatricpatients.BMCMicrobiol.2010
SánchezE.,LaparraJ.M.,SanzY.Discerningtheroleofbacteroidesfragilisinceliacdiseasepathogenesis.Appl.Environ.Microbiol.2012
CinovaJ.,DePalmaG.,StepankovaR.,KofronovaO.,KverkaM.,SanzY.,TuckovaL.Roleofintestinalbacteriaingliadin-inducedchangesinintestinalmucosa:Studyingerm-freerats.PLoSONE.2011
MICROBIOTA:POTENZIALIMECCANISMID’AZIONENELLAMC
PathogenicAutoreactiveTandBCellsCross-ReactwithMimotopesExpressedbyaCommonHumanGutCommensaltoTriggerAutoimmunity.CellhostµbeMartinKriegeletal.18june2019
SINDROMEDAANTIFOSFOLIPIDIE
ROSEBURIAINTESTINALIS
Si è visto che in soggetti con predisposizione genetica, i linfociti T e B davano unareazionecrociataconunaβ2glicoproteinaemimotopidiRoseburiaintestinalis
La sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi è una malattia autoimmune severa checomporta trombosi arteriose e venose; in gravidanza è causa di aborti ripetuti. Ècausata da vari anticorpi diretti contro 1 o più proteine legate ai fosfolipidi dimembrana(p.es.,beta2-glicoproteina1,protrombina,annessina)perimpedirechelamembrana cellulare attivi la coagulazione. Se gli autoanticorpi spiazzano questeproteine,lesuperficidellecelluleendotelialiprocoagulantipossonoessereesposteeprovocarelatrombosi.
TIROIDITIEMICROBIOTA
Soggettonormale TiroiditediHashimoto
Pur essendo una patologie autoimmunemolto diffusa sono poco studiati irapporticonilmicrobiota.
Un elemento sembrerebbe essereun’alterazione della barriera intestinaleriscontrata in pazienti con TH, chepresentano lo spazio tra due microvilliadiacenti e lo spessore dei microvillistessiaumentati
UltrastructuralchangesinenterocytesinsubjectswithHashimoto’sthyroiditis.Sassoetal.GutBMJ2004
Un rapporto importantema ancoramolto controverso è l’assorbimentodelloiodio: durante terapia antibiotica lo iodio sembrerebbe assorbito piùlentamentelivellointestinale.
Importante sembrerebbeessere il rapporto traassorbimentodel Selenio, cheraggiunge le più alte concentrazioni nella tiroide, rispetto al restodell’organismo:unadietariccadiSeleniosembraaumentarelabiodiversitàdelmicrobiota.
"Withalittlehelpfrommyfriends"-Theroleofmicrobiotainthyroidhormonemetabolismandenterohepaticrecycling.ViriliC.,CentanniM.MollCellEndocrinol2017
Ilrapportotramicrobiotaetiroideèbenlontanodall’esserecompreso
TIROIDITIEMICROBIOTA
Ruolodelmicrobiotanellemalattiereumatiche
LuanaFerri
LUPUSERITEMATOSOSISTEMICO
È una malattia autoimmune sistemica cronica apatogenesimultifattoriale.Colpisce prevalentemente il sesso femminile in etàgiovanile,trai15ei40aa,conunrapportodi6-10/1Laprevalenzanellarazzacaucasicaè20/100.000
Puòpresentarealterazionicutanee,osteo-articolari,ematologiche,renali,cardiovascolari,neuropsichiatriche,respiratorie,gastrointestinali
Ladiagnosisibasasucritericliniciedèsupportatadaesamidilaboratorio:VES,PCR,alterazionidell’emocromo,ipergammaglobuinemia,C3eC4,ANA,ENA,antidsDNA,LAC,Abanticardiolipina
TranslocationofagutpathobiontdrivesautoimmunityinmiceandhumansS.ManfredoVieira,M.Hiltensperger,V.Kumar,D.Zegarra-Ruiz,C.Dehner,N.Khan,F.R.C.Costa,E.TiniakouScienceMar2018
ENTEROCOCCUSGALLINARUMELES
Questo germeGram+,molto raro nella flora intestinale, ricopre un ruolo non trascurabilenell’insorgenzadelLES.Inmodellimurinilatraslocazionedell’E.Gallinarumnelfegatoeneglialtritessutisistemici,insoggettigeneticamentepredisposti,stimolavarisposteautoimmunitarieedaumentodellamortalità.La terapia antibiotica con Vancomicina o Ampicillina aumentava la sopravvivenza dei topiaffettidaLESLatraslocazionedialtribatterinoninducevarispostaL’E. Gallinarum ha dimostrato di ridurre le molecole in grado di regolare la barrieraintestinaleconalterazionedellapermeabilità
RUMINOCOCCUSGNAVUSELES
Lupusnephritisislinkedtodisease-activityassociatedexpansionsandimmunitytoagutcommensalGreggJSilvermanetal.ARD2018
• Studio condotto sui campioni fecali ed ematici di 61 donne affetta da LES messe aconfrontocon17donneinbuonasalute.
• IlmicrobiomadelledonneaffettedaLESpresentavaunariduzionenelladiversitàdellespecie,soprattuttoinquelleconaltoindicediattivitàdimalattia.
• LapresenzadelRuminococcusGnavusdellafamigliadelleLachnospiraceae,era5voltepiùaltarispettoallealtrespecie.
• Il bacteroides uniformis invece, che è in grado di ostacolare la crescita delRuminococcusera4voltepiùbassa.
• Prospettivefuture:• Diagnosi precoce con la ricerca di Ab e terapia con probioti, trattamenti dietetici,
trapiantofecale.FavorirelacrescitadelBacteroidesUniformis
ARTRITEREUMATOIDE
• Reumatismo infiammatorio cronico autoimmunitario a caratteresistemico, determinata dall’interazione fra una predisposizionegeneticaefattoriambientali.
• La patologia interessa prevalentemente l’apparato locomotoremanifestandosi come una poliartrite simmetrica centripetaaggiuntiva.
• Ècaratterizzatada infiammazionedellamembranasinovialeconsuccessivo interessamento delle cartilagini articolari e dell’ossoconconseguentedistruzioneedeformazionearticolare.
• Segni e sintomi: dolore spontaneo, rigidità mattutina,tumefazione,rossore,calore,limitazionefunzionale.
• Presenzadiautoanticorpi:FReantiCCP
Lacredenzanellacosiddetta"ipotesidellasepsiorale"ha portato all'estrazione dei denti come trattamentocomuneper laAR;unapraticacherisaleaiprimiannidel1900
Da anni si discute senza una risposta certa se l’ARpossaessereiniziatadaunmicrorganismo.Ipotesidel«mimetismomolecolare»
Themicrobiome,autoimmunity,andarthritis:causeandeffect:anhistoricalperspective.PagetS.A.TransAmClinClimatolAssoc2012
La letteratura attuale continua a supportare leassociazionitraRAeilmicrobiota
ARTRITEREUMATOIDEEMICROBIOTA
PORPHYROMONASGINGIVALISHaunruolonellapatogenesidell’A.R.??
Doesthebuckstopwiththebugs?:anoverviewofmicrobialdysbiosisinrheumatoidarthritisSandhyaP,DandaD,SharmaD,ScariaV.
Autoantibodies in inflammatory arthritis Conigliaro P, ChimentiMS, Triggianese P, Sunzini F, Novelli L, Perricone C, et al. 8. Conigliaro P, ChimentiMS,TriggianeseP,SunziniF,NovelliL,PerriconeC,etal.
AltaprevalenzadiP.gingivalisnellamalattiaparodontaleeinpazientiARPresenzadialtititolidianticorpianti-P.gingivalisinARLaP.gingivalisproduceunapeptidil-arginil-deaminasi(PAD)ingradodicitrullinaresubstratidiproteineumaneiltrattamentoparodontaleportaalmiglioramentodell'attivitàAR.
SI
Periodontaldiseaseandtheoralmicrobiotainnew-onsetrheumatoidarthritis.BuischiY,VialeA,etal.
La presenza e l'abbondanza di P gingivalis nel sito sotto gengivale erano irrilevanti per losviluppodiRA;agenteaccidentalenoningradodiinnescareautoimmunità
NO
DysbiosiscontributestoarthritisdevelopmentviaactivationofautoreactiveTcellsintheintestine.MaedaYetalArthritisRheumatol.2016Nov
Editorial:CanPrevotellaCopriBeaCausativePathobiontinRheumatoidArthritis? DonghyunKimandWan-UkKimARTHRITIS&RHEUMATOLOGY(HOBOKEN,N.J.) nov 2016
???
LOSTUDIONONHAPORTATOACONCLUSIONIDEFINITIVE
ARTRITEREUMATOIDEEPREVOTELLACOPRI
Gut Microbial Composition and Function Are Altered in Patients with EarlyRheumatoidArthritis. JeongY.EtalJClinMedMay2019
I risultati hanno rivelato una disbiosi dovuta alla diminuzione delladiversitàneiprimipazienticonARrispettoaisoggettisani.Ci sono state differenze significative nella distribuzionemicrobica trasoggettisanieipazienticonER. Il PhylumBacteroidetes era più ricco nei pazienti con EA,mentre gliActinobacteria,inclusoilgenereCollinsella,erapiùriccoinsoggettisani.
ARTRITEREUMATOIDEEPREVOTELLACOPRI
GRAZIEPERL’ATTENZIONE