fernando cotait maluf diretor do departamento de oncologia clínica hospital são...

Fernando Cotait MalufFernando Cotait Maluf

Diretor do Departamento de Oncologia ClínicaDiretor do Departamento de Oncologia Clínica

Hospital São José-Beneficência PortuguesaHospital São José-Beneficência Portuguesa

Doutor em Urologia FMUSPDoutor em Urologia FMUSP

Médico Integrante Clínica OncovidaMédico Integrante Clínica Oncovida

Uma Viagem ao Novo Mundo do Uma Viagem ao Novo Mundo do Câncer de PróstataCâncer de Próstata

UPTODATE Brasília UPTODATE Brasília

Ref.: Hussain M et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 4)

Deprivação Androgência Intermitente versus Contínua no Câncer de Próstata Metastático

Câncer de Próstata Hormone-Câncer de Próstata Hormone-SensívelSensível

Progressão após TratamentoProgressão após Tratamento

Hormônio -Hormônio -SensívelSensível

SupressãoSupressãoTestosteronaTestosterona

Hormônio-Hormônio-SensívelSensível

Hormônio-Refratário


Tx Hormonal2nd linha

Tx 10 linha

Câncer de PróstataCâncer de PróstataDoença Androgênio “Resistente”Doença Androgênio “Resistente”

• HormônioterapiaHormônioterapia- Segunda linhaSegunda linha- Manutenção da Manutenção da

castraçãocastração

• QuimioterapiaQuimioterapia- Manutenção da Manutenção da

castraçãocastração

• BisfosfonadosBisfosfonados

• Radioterapia Radioterapia PaliativaPaliativa– ExternaExterna– RadiofármacosRadiofármacos

Câncer de Próstata Câncer de Próstata

Doença Androgênio Doença Androgênio “Resistente”: “Resistente”:

Tratamentos Hormonais de Tratamentos Hormonais de 22ndnd-Linha-Linha

Respostas ClínicaRespostas ClínicaManipulação Hormonal de Segunda-Manipulação Hormonal de Segunda-

linhalinha• Retirada de Anti-androgênio 15-

30%

• Bicalutamida 25%

• Nilutamida 25% (?)

• DES 30-55%

• PC-SPES 40-50%

• Ketoconazole (+ corticóide) 20-60%

• Glucocorticóide 20-80%

• Acetato Megestrol 15%

Manipulação Hormonal de Segunda-

linha Questões / Aspectos

•Duração média é limitada (2-4

m)

• Impacto a longo prazo até

2012 ?

V1.0

COU-AA-302

Interim Analysis Results of COU-AA-302, a Randomized, Phase 3 Study of Abiraterone Acetate

(AA) in Chemotherapy-Naïve Patients With Metastatic Castration-Resistant

Prostate Cancer (mCRPC)

Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

V1.0

COU-AA-302 Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone


V1.0

COU-AA-302

Overall Study Design of COU-AA-302

Phase 3 multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study conducted at 151 sites in 12 countries; USA, Europe, Australia, Canada

Stratification by ECOG performance status 0 vs. 1

AA 1000 mg dailyPrednisone 5 mg BID

(Actual n = 546)

AA 1000 mg dailyPrednisone 5 mg BID

(Actual n = 546)

Co-Primary:

• rPFS by central review

• OS

Secondary:• Time to opiate use

(cancer-related pain)• Time to initiation of

chemotherapy• Time to ECOG-PS

deterioration• TTPP

Efficacy end points

Placebo dailyPrednisone 5 mg BID

(Actual n = 542)

Placebo dailyPrednisone 5 mg BID

(Actual n = 542)

RANDOMIZED

1:1

RANDOMIZED

1:1

• Progressive chemo-naïve mCRPC patients(Planned N = 1088)

• Asymptomatic or mildly symptomatic

Patients


V1.0

COU-AA-302

Statistically Significant Improvement in rPFS Primary End Point

Data cutoff 20/12/2010

100

80

60

40

20

0

0

Pro

gre

ssio

n-F

ree

(%)

3 6 9 15 1812

546542

489400

340204

16490

123

00

AAPL

4630

Time to Progression or Death (Months)

AA + PPL + P

AA + P (median, mos): NR

PL + P (median, mos): 8.3

HR (95% CI): 0.43 (0.35-0.52)

P value: < 0.0001


V1.0

COU-AA-302

Strong Trend in OS Primary End Point

Pre-specified significance level by O’Brien-Fleming Boundary = 0.0008

546542

538534

482465

452437

2725

00

524509

503493

02

120106

258237

412387

100

80

60

40

20

0

0

Su

rviv

al (

%)

3 12 15 27

Time to Death (Months)

33

AA + PPL + P

6 9 30242118

AAPL

AA + P (median, mos): NR

PL + P (median, mos): 27.2

HR (95% CI): 0.75 (0.61-0.93)

P value: 0.0097

Data cutoff 20/12/2011Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

V1.0

COU-AA-302

Serologic and Clinical Responses

AA + P(n = 546)

Placebo + P(n = 542) RR (95% CI) P Value

PSA decline ≥50% 62% 24% NA <0.0001

N=220 N=218

RECIST: Defined objective response

Complete response

Partial response

Stable disease

Progressive disease

36%

11%

25%

61%

2%

16%

4%

12%

69%

15%

2.273 (1.591, 3.247)

<0.0001


V1.0

COU-AA-302

No New Safety Concerns Identified with Longer AA Treatment than in 301 Study

AA + P(n = 542)

%

Placebo + P(n = 540)

%

All Grades Grades 3/4 All Grades Grades 3/4

Fatigue 39 2 34 2

Fluid retention 28 0.7 24 1.7

Hypokalemia 17 2 13 2

Hypertension 22 4 13 3

Cardiac disorders 19 6 16 3

Atrial fibrillation 4 1.3 5 0.9

ALT increased 12 5.4 5 0.8

AST increased 11 3.0 5 0.9

Most ALT and AST increases occurred during the first 3 months of treatment


Câncer de Próstata Hormone-Câncer de Próstata Hormone-SensívelSensível

Progressão após TratamentoProgressão após Tratamento

Hormônio -Hormônio -SensívelSensível

SupressãoSupressãoTestosteronaTestosterona

Hormônio-Hormônio-SensívelSensível



Tx Hormonal2nd linha

Tx 10 linha

Câncer de Próstata Androgênio Câncer de Próstata Androgênio Resistente Resistente

QuimioterapiaQuimioterapia

Novos Agentes e Novos Novos Agentes e Novos ResultadosResultados

Estudo Europeu 134 pts HFRT134 pts HFRT

Prednisona 5mg 2 x dia Prednisona 5mg 2 x dia Prednisona 5mg 2 x Prednisona 5mg 2 x diadia

++Docetaxel 30mgDocetaxel 30mg/m/m22 d1,8,15,22,29 d1,8,15,22,29 (cada 6 semanas x 6 ciclos) (cada 6 semanas x 6 ciclos)

Objetivo Primário:Objetivo Primário:- Resposta PSA 6 semanas: esperado 40%-D/P vs Resposta PSA 6 semanas: esperado 40%-D/P vs

20%-P20%-P Objetivos Secundários: Objetivos Secundários:

- SVG, SLP, toxicidade, qualidade de vida SVG, SLP, toxicidade, qualidade de vida - Forç estatística 80%, p=0.05Forç estatística 80%, p=0.05

Fossa et al. Prostate ASCO, 2006

Estudo EuropeuEficácia

DCT/P(57 pts)

P52 (pts)

p

RR PSA 57% 26% .01

Diminuição Dor 50% 15% .01

Melhora Qualidade Vida

32% 25% .01

Estudo EuropeuQualidade de Vida


Estudo EuropeuSobrevida


TAX 3271006 pts HFRT1006 pts HFRT

(supressão de testosterona) (supressão de testosterona)

Docetaxel 75mgDocetaxel 75mg/m/m22 Docetaxel 30mgDocetaxel 30mg/m/m2 2 Mitoxantrona Mitoxantrona 12mg12mg/m/m22 (cada 3 semanas) (5 sem(cada 3 semanas) (5 sem/ cada / cada 6 sem)6 sem) (cada 3 (cada 3 semanas)semanas)

Estratificação: KPS: ≤ 70 vs > 80 Grau de dor: PPI ≥ 2 ou AS ≥ 10 vs PPI < 2 ou AS < 10

Objetivos: * SVG (força estatística 90%, HR: 0,75, two-sided, 0.05) Resposta PSA, melhora de dor óssea, QOL, toxicidade

P P P

TAX 327Eficácia

DCT 3 sem(335 pts)

DCT sem(334 pts)

M 3 sem(337 pts)

p

SVG média

18,9 m 17,4 m 16,5 m 0.009

HR Morte0,76

(0,62 – 0,94)

0,91(0,75 – 1,11)

RR PSA 45% 48% 32%0.000

5

RR mens. 12% 8% 7% 0.1

RR Dor 35% 31% 22% 0.01

Sobrevida GlobalSobrevida Global

TAX 327Eficácia

Câncer de Próstata Androgênio Câncer de Próstata Androgênio

Resistente Resistente

Questões de Ordem PráticaQuestões de Ordem Prática

Quando iniciar quimioterapia no câncer de próstata androgênio-

resistente ?

Volume de DoençaVolume de Doença Sobrevida Sobrevida MédiaMédia

Quimioterapia Quimioterapia IndicadaIndicada

Aumento de PSAAumento de PSA ~ 4 a~ 4 a NãoNão

Doença M1 Doença M1 Assintomática (Assintomática (doença doença limitadalimitada))

18 – 24 m18 – 24 m NãoNão

Doença M1 Doença M1 AssintomáticaAssintomática

((doença extensadoença extensa))~18 m~18 m SimSim

Doença M1 Doença M1 SintomáticaSintomática 9 – 16 m9 – 16 m SimSim

Tratamento de Segunda-linhaTratamento de Segunda-linhaPeríodo de “Férias” Período de “Férias”

(do Oncologista e da Quimioterapia)(do Oncologista e da Quimioterapia)

Câncer de Próstata Câncer de Próstata

Tratamento de Segunda-linha após Tratamento de Segunda-linha após

falha a Docetaxelfalha a Docetaxel

Férias de QT

ÓtimaRR Ausência RR

Tratamento de Segunda-linhaTratamento de Segunda-linha

Taxano Não-Taxano

TaxanoRe-tx Estudo Clínico

Férias de QT



Taxano Não-Taxano

TaxanoRe-tx Cabazitaxel

Cabazitaxel Foi Selecionado para Superar a Resistência à

Quimioterapia• Atividade demonstrada em modelos de tumor insensíveis

à quimioterapia, incluindo docetaxel1,2

• Dados pré-clínicos mostram que o cabazitaxel é3,4:– Mais citotóxico in vitro que o docetaxel em células tumorais expressando

o gene 1 (mdr-1) de múltipla resistência à drogas, assim como em linhagenscelulares com resistência adquirida à doxorrubicina, vincristina, vimblastina e paclitaxel

– Ativo in vivo em modelos de tumor pouco sensíveis, insensíveis eresistentes ao docetaxel e ixabepilona

– Capaz de cruzar a barreira hematoencefálica in vivo

• Dados pré-clínicos sustentam o desenvolvimento clínico no CPCRm após tratamento com docetaxel

1. Bissery MC, et al. Proc Am Assoc Cancer Res. 2000;41:214. Abstract 1364. 2. Dados em arquivo. Relatório de estudo clínico. EFC6193 (TROPIC). 3. Bissery MC, et al. Proc Am Assoc Cancer Res. 1995;36:316. Abstract 1882. 4. Informações para prescrição do cabazitaxel nos EUA. Bridgewater, NJ: sanofi-aventis EUA LLC; junho de 2010.

•12

57

TROPIC: Phase III Registration Study 146 Sites in 26 Countries

Primary endpoint: OSSecondary endpoints: Progression-freesurvival (PFS), response rate, and safety

Inclusion: Patients with measurable disease must have progressed by RECIST; otherwise must have had new lesions or PSA progression

cabazitaxel 25 mg/m² q 3 wk + prednisone* for 10 cycles

(n=378)

mitoxantrone 12 mg/m² q 3 wk+ prednisone* for 10 cycles

(n=377)*Oral prednisone/prednisolone: 10 mg daily.

Stratification factorsECOG PS (0, 1 vs. 2) • Measurable vs. non-measurable disease

mCRPC patients who progressed during and after treatment with a docetaxel-based regimen

(N=755)

58

Numberat risk

Proportionof PFS (%)

80

60

40

20

0

100

0 months 3 months 9 months 15 months 18 months 21 months6 months 12 months

Progression-Free Survival (PFS) Results

PFS composite endpoint: PSA progression, pain progression, tumor progression, symptom deterioration, or death.

2.81.4Median PFS (months)

0.64–0.8695% CI<.0001P-value

0.74Hazard Ratio

CBZPMP

MP 377 115 52 27 9 6 4 2 CBZP 378 168 90 52 15 4 0 0

59

Primary Endpoint: Overall Survival (ITT Analysis)

MP 377 300 188 67 11 1 CBZP 378 321 231 90 28 4

Numberat risk

Proportionof OS (%)

80

60

40

20

0

100

0 months 6 months 12 months 18 months 24 months 30 months

15.112.7Median OS (months)

0.59–0.8395% CI<.0001P-value

0.70Hazard Ratio

CBZPMP

61

Secondary Endpoints Response Rates and Time to Progression (TTP)

*Determined only for subjects with pain or PSA ≥20 or measurable disease at baseline, respectively.NR=Not reached.

NR: Not reached.

MP (n=377) CBZP (n=378) Hazard ratio (95% CI) P-value

Tumor assessment

Response rate* (%) 4.4 14.4 – .0005

Median TTP (months) 5.4 8.8 0.61 (0.49–0.76) <.0001

PSA assessment

Response rate* (%) 17.8 39.2 – .0002

Median TTP (months) 3.1 6.4 0.75 (0.63–0.90) .0010

Pain assessment

Response rate* (%) 7.7 9.2 – .6286

Median TTP (months) NR 11.1 0.91 (0.69–1.19) .5192

62

Most Frequent Grade ≥3 Treatment-Emergent AEs*Safety Population

MP (n=371) CBZP (n=371)

All grades (%) Grade ≥3 (%) All grades (%) Grade ≥3 (%)

Any adverse event 88.4 39.4 95.7 57.4

Febrile neutropenia 1.3 1.3 7.5 7.5

Diarrhea 10.5 0.3 46.6 6.2

Fatigue 27.5 3 36.7 4.9

Asthenia 12.4 2.4 20.5 4.6

Back pain 12.1 3 16.2 3.8

Nausea 22.9 0.3 34.2 1.9

Vomiting 10.2 0 22.6 1.9

Hematuria 3.8 0.5 16.7 1.9

Abdominal pain 3.5 0 11.6 1.9

*Sorted by decreasing frequency of events grade ≥3 in the CBZP arm.

Férias de QT



Taxano Não-Taxano

TaxanoRe-tx Abiraterona

V2.0

COU-AA-301

Abiraterone acetate plus low dose prednisone improves overall survival in patients with metastatic castration-

resistant prostate cancer (CRPC) who have progressed after docetaxel-based chemotherapy

Results of COU-AA-301, a randomized double-blind placebo-controlled phase 3 study

de Bono et al. N Engl J Med 2011; 346(21): 1995-2005

V2.0

COU-AA-301

COU-AA-301 Study Design

Abiraterone acetate 1000 mg daily

Placebo daily

Phase 3, multinational, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study (147 sites in 13 countries; USA, Europe, Australia, Canada)

OS (25% improvement; HR 0.8)Primary endpoint:

• 1195 patients with progressive, mCRPC

• Failed 1 or 2 chemotherapy regimens, one of which contained docetaxel

• Randomised 2:1• Stratification by:

• ECOG performance status (0-1 vs. 2)

• Worst pain over previous 24 hours (BPI short form; 0-3 [absent] vs. 4-10 [present])

• Prior chemotherapy (1 vs. 2)

• Type of progression (PSA only vs. radiographic progression with or without PSA progression)

TREAT

UNTIL

PROGRESSION

Prednisone 5mg twice daily

Prednisone 5mg twice daily


V2.0

COU-AA-301

Overall Survival – Interim Analysis

AA 797 736 657 520 282 68 2 0

Placebo 398 355 306 210 105 30 3 0

21

Hazard ratio = 0.65 (0.54-0.77) P < 0.001

Placebo: 10.9 months (95% CI, 10.2-12.0)

Abiraterone acetate: 14.8 months (95% CI, 14.1-15.4)

100

80

60

40

20

Sur

viva

l (%

)

00 3 6 9 12 15 18

PlaceboAA



V2.0

COU-AA-301

Survival by Baseline ECOG Status Favors AA for ECOG 0-1, but not for ECOG 2; May be Attributed by the Small Sample Size

Median OS – AA vs. Placebo ECOG 0-1: 17 vs. 12.3 months (HR=0.74; 95% CI: 0.63-0.86)

ECOG 2: 7.3 vs. 7 months (HR=0.77; 95% CI: 0.50-1.17)

ECOG 0-1

20

00 6 12 18 24

715353

608281

452174

26397

146

AAPlacebo


Su

rviv

al

(%)

30

00

ECOG 2 (10% of patients)100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

8245

4925

219

103

10

AAPlacebo


Su

rviv

al

(%)

30

00

100

80

60

40

Abiraterone:7.3 months

Abiraterone:17 months

Placebo:7 months

Placebo:12.3 months

Fizazi et al. ECCO 2011: Abstract 7000 (oral presentation)

V2.0

COU-AA-301

Survival Benefit Observed With AA for Subgroups With and Without Pain at Study Entry

Median OS – AA vs. PlaceboPain absent: 18.4 vs. 13.9 months (HR=0.69; 95% CI: 0.56-0.85)Pain present: 13.3 vs. 9.3 months (HR=0.78; 95% CI: 0.63-0.96)

Pain(0-3 [absent])100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

440219

382181

293118

18665

93

AAPlacebo


Su

rviv

al

(%)

30

00

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

357179

275125

18065

8735

63

AAPlacebo


Su

rviv

al

(%)

30

00

Pain(4-10 [present])


Placebo:13.9 months


Placebo:9.3 months


V2.0

COU-AA-301

Survival Benefit Observed With AA for Subgroups with 1 or 2 Prior Lines of Chemotherapy at Study Entry

Median OS – AA vs. Placebo 1 prior line of chemotherapy: 17.1 vs. 11.7 months (HR=0.71; 95% CI:0.59-0.85)2 prior lines of chemotherapy: 14.2 vs. 10.4 months (HR=0.80; 95% CI: 0.61-1.03)

1 Prior Line of Chemotherapy100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

557275

467214

348130

21072

95

AAPlacebo


Su

rviv

al

(%)

30

00

2 Prior Lines of Chemotherapy100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

240123

19092

12553

6328

61

AAPlacebo


Su

rviv

al

(%)

30

00

Abiraterone:17.1 monthsPlacebo:

11.7 months


Placebo:10.4 months


V2.0

COU-AA-301

Survival Benefit Observed With AA for Subgroups With PSA Progression Only or Radiographic Progression at Study Entry

Median OS – AA vs. Placebo: PSA only: 18.3 vs. 13.6 months (HR=0.63; 95% CI: 0.47-0.84)

Radiographic: 14.8 vs. 10.5 months (HR=0.78; 95% CI: 0.65-0.93)

Radiographic100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

238125

205100

15566

9639

53

AAPlacebo


Su

rviv

al

(%)

30

00

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

559273

452206

318117

17761

103

AAPlacebo


Su

rviv

al

(%)

30

00

PSA Only


Placebo:13.6 months


Placebo:10.5 months


V2.0

COU-AA-301 Survival Benefit Observed With AA Across All Age Groups

Median OS – AA vs. Placebo: < 65 years: 15.0 vs. 11.2 months (HR=0.69; 95% CI: 0.53-0.91)≥ 65 years: 16.2 vs. 11.1 months (HR=0.76; 95% CI: 0.63-0.90)≥ 75 years: 15.6 vs. 9.3 months (HR=0.64; 95% CI: 0.48-0.85)

Placebo:11.2 months

Placebo:11.1 months

Placebo:9.3 months

< 65 Years ≥ 65 Years ≥ 75 Years

0

232119

18388

13755

7522

20

AAPlacebo


Su

rviv

al

(%)

06 12 18 24 30

00

20

40

60

80

100

0

565278

474218

336128

19878

136

AAPlacebo


Su

rviv

al

(%)

06 12 18 24 30

00

20

40

60

80

100

0

220111

18082

13144

7627

64

AAPlacebo


06 12 18 24 30

00

20

40

60

80

100

Su

rviv

al

(%)Abiraterone:

15.0 months




V2.0

COU-AA-301

Survival Benefit Observed With AA for Subgroups With and Without Visceral Disease at Study Entry

Median OS – AA vs. Placebo: Without visceral disease: 17.1 vs. 12.3 months (HR = 0.69; 95% CI: 0.58-0.82)

With visceral disease: 12.9 vs. 8.3 months (HR = 0.79; 95% CI: 0.59-1.05)

With Visceral Disease100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

544299

466242

345146

20278

155

AAPlacebo


Su

rviv

al

(%)

30

00

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

25399

19164

12837

7122

01

AAPlacebo


Su

rviv

al

(%)

30

00

Without Visceral Disease


Placebo:12.3 months


Placebo:8.3 months


V2.0

COU-AA-301 All Secondary End Points Achieved Statistical Significance

AA (n = 797)

Placebo (n = 398)

HR95% CI

P Value

TTPP (months) 10.2 6.6 0.58(0.46, 0.73)

< 0.001

rPFS (months) 5.6 3.6 0.67(0.58, 0.78)

< 0.001

PSA response rate

Total 38.0% 10.1% - < 0.001

Confirmed 29.1% 5.5% - < 0.001

Objective response (RECIST)

14.0% 2.8% - < 0.001


V2.0

COU-AA-301

AEs of Special Interest


AA (n = 791)

Placebo (n = 394)

All Grades

Grade 3 Grade 4All

GradesGrade 3 Grade 4

Fluid retention and edema

31% 2% <1% 22% 1% 0

Hypokalemia 17% 3% <1% 8% 1% 0

Cardiac disorders 13% 3% 1% 11% 2% <1%

LFT abnormalities 10% 3% <1% 8% 3% <1%

Hypertension 10% 1% 0 8% <1% 0

V2.0

COU-AA-301

Pain and Time to Skeletal Events

V2.0

COU-AA-301 Symptomatic Improvement -Pain Intensity Palliation

Logothetis et al. J Clin Oncol 2011; 29 (Suppl): Abstract 4520 (oral presentation)

155/349

(44.4%)

44/163

(27.0%)

P = 0.0002

V2.0

COU-AA-301

Patient Reported Outcomes (PROs)

V2.0

COU-AA-301 AA Was Associated WithHigher FACT-P Responses

* **

*p = 0.284 †

† *

70

40

30

10

0

Total S

core

Pat

ien

ts W

ith

Im

pro

vem

ent

(%)

20

60

50

* p < 0.001† p < 0.05

Physic

al W

B

Social

/Fam

ily W

B

Emotio

nal W

B

Functio

nal W

B

FACT-GPCS

Placebo + prednisone (n = 398)

TOI

AA + prednisone (n = 797)

48 32 46 28 54 48 54 39 41 28 58 40 46 2544 33

Harland et al. ECCO 2011: Abstract 7001 (oral presentation)

Câncer de Próstata Androgênio Câncer de Próstata Androgênio Resistente Resistente

Da Literatura para o Da Literatura para o “Campo de Batalha”“Campo de Batalha”

Estratégia Terapêutica CPAI

Cetoconazol + Predn. Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgênio (retirada) Anti-androgênio

Análogo LHRH

Quimioterapia

Dediferenciação Tumoral ~ Ca Pequenas Células• PSA baixo com alto volume de doença• Comprometimento visceral não-ósseo• Sintomas constitucionais relevantes• Altos valores de DHL• Gleason 8-9


Análogo LHRH

Quimioterapia




Análogo LHRH

Quimioterapia


Abiraterona

Quimioterapia


Análogo LHRH



Abiraterona


Quimioterapia


Análogo LHRH


Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona


Quimioterapia


Análogo LHRH


Sintomas KPS



Radiofármaco

AbirateronaCabazita

xel

Sintomas Ósseos RelevantesSintomas Constitucionais Relevantes


Análogo LHRH

Quimioterapia




Análogo LHRH

Quimioterapia


Abiraterona



QuimioterapiaAnálogo LHRH


Abiraterona




Sintomas KPS






Sintomas KPS



Zolendronato




Sintomas KPS



Zolendronato

Radiofármaco

AbirateronaCabazita

xel


Análogo LHRH

Quimioterapia


Ausência de sintomasDoença óssea muito extensa !


Análogo LHRH

Quimioterapia



Abiraterona


Análogo LHRH



Quimioterapia

Abiraterona

Análogo LHRH



Quimioterapia

Sintomas KPS



Análogo LHRH



Quimioterapia

Sintomas KPS



Zolendronato

Análogo LHRH



Quimioterapia

Sintomas KPS



Zolendronato

AbirateronaCabazita

xel

Câncer de Próstata Androgênio Câncer de Próstata Androgênio Resistente Resistente após Falha a após Falha a

Quimioterapia Quimioterapia

Novos Agentes e Novos Novos Agentes e Novos ResultadosResultados

Overall Survival Benefit of Radium-223 Chloride (Alpharadin) in the Treatment of Patients With Symptomatic Bone Metastases in

Castration-Resistant Prostate Cancer (CRPC): A Phase III Randomised Trial (ALSYMPCA)

C. Parker,1 D. Heinrich,2 J.M. O’Sullivan,3 S. Fosså,4 A. Chodacki,5 T. Demkow,6

A. Cross,7 B. Bolstad,8 J. Garcia-Vargas,9 andO. Sartor,10 on behalf of the ALSYMPCA Investigators

1The Royal Marsden Hospital, Surrey, UK; 2Haukeland Univ Hospital, Bergen, Norway; 3Centre for Cancer Research and Cell Biology, Queen’s Univ, Belfast, Northern Ireland;

4Radiumhospitalet, Oslo, Norway; 5Hospital Kochova, Chomutov, Czech Republic; 6Centrum Onkologii – Instytut im Sklodowskiej-Curie, Warsaw, Poland; 7PharmaNet,

Hemel Hempstead, UK; 8Algeta ASA, Oslo Norway; 9Bayer HealthCare Pharmaceuticals, Montville, NJ, USA; 10Tulane Cancer Center, New Orleans, LA, USA

Radium-223 Targets Bone Metastases

• Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

– Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particleRange of alpha-particle

Radium-223Radium-223

Bone surfaceBone surface

1. Perez et al. Principles and Practice of Radiation Oncology. 5th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2007:103.1. Perez et al. Principles and Practice of Radiation Oncology. 5th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2007:103.

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBq/kg) + Best standard of careRadium-223 (50 kBq/kg) + Best standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

2:1

N = 922

PATIENTS

• Confirmed symptomatic CRPC

• ≥ 2 bone metastases

• No known visceral metastases

• Post-docetaxel or unfit for docetaxel

• Confirmed symptomatic CRPC

• ≥ 2 bone metastases

• No known visceral metastases

• Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrials.gov identifier: NCT00699751.

• Total ALP: < 220 U/L vs ≥ 220 U/L• Bisphosphonate use: Yes vs No• Prior docetaxel: Yes vs No

• Total ALP: < 220 U/L vs ≥ 220 U/L• Bisphosphonate use: Yes vs No• Prior docetaxel: Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 yearsPlanned follow-up is 3 years

Month 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

Radium- 223 541 450 330 213 120 72 30 15 3 0

Placebo 268 218 147 89 49 28 15 7 3 0

ALSYMPCA Overall Survival

00

1010

2020

3030

4040

5050

6060

7070

8080

9090

100100

% %Radium-223, n = 541Median OS: 14.0 monthsRadium-223, n = 541Median OS: 14.0 months

Placebo, n = 268Median OS: 11.2 monthsPlacebo, n = 268Median OS: 11.2 months

HR 0.695; 95% CI, 0.552-0.875

P = 0.00185HR 0.695; 95% CI, 0.552-0.875

P = 0.00185

Month 0 3 6 9 12 15 18 21

Radium-223 541 379 214 111 51 22 6 0

Placebo 268 159 74 30 15 7 2 0

ALSYMPCA Time to First Skeletal-Related Event

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

% W

ith

ou

t S

RE

HR 0.610; 95% CI, 0.461-0.807 P = 0.00046HR 0.610; 95% CI, 0.461-0.807 P = 0.00046

Radium-223, n = 541Median: 13.6 monthsRadium-223, n = 541Median: 13.6 months

Placebo, n = 268Median: 8.4 monthsPlacebo, n = 268Median: 8.4 months

Phase 3 Trial (AFFIRM) of Enzalutamide (MDV3100), an Androgen Receptor Signaling Inhibitor: Primary, Secondary, and Quality-of-Life Endpoint

Results

Johann De Bono MBChB FRCP MSc PhDThe Institute of Cancer Research and Royal Marsden, London, UK

Karim Fizazi, Fred Saad, Mary-Ellen Taplin, Cora N. Sternberg, Kurt Miller, Peter Mulders, Kim N. Chi, Andrew J. Armstrong, Mohammad

Hirmand, Brian Selby, Howard I. Scher, for the AFFIRM Investigators

•133•ASCO June 2012

Enzalutamide (MDV3100)

• An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling, a key driver of prostate cancer growth.

• No agonist effects in pre-clinical models.

Enzalutamide

T

AR

T

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al. Science 2009;324:787–90.


AFFIRM: Enzalutamide vs Placebo in

Post-Chemotherapy Castration-Resistant Prostate Cancer (CRPC)

RANDOMIZED

2:1

RANDOMIZED

2:1

Primary Endpoint:

Overall Survival

Enzalutamide 160 mg daily

n = 800

Enzalutamide 160 mg daily

n = 800

Placebon = 399Placebon = 399

Patient Population*:

1199 patients with progressive CRPC

** Failed docetaxel chemotherapy

**Glucocorticoids were allowed but not required

•136 •ASCO June 2012

*Stratification variables:ECOG Performance Status (0-1, 2)Mean Brief Pain Inventory Q#3 Score (<4, ≥ 4)

Enzalutamide Prolonged Survival, Reducing Risk of Death

HR = 0.631 (0.529, 0.752) P <0.000137% reduction in risk of death

Enzalutamide: 18.4 months (95% CI: 17.3, NYR)

Placebo: 13.6 months (95% CI: 11.3, 15.8)

Enzalutamide

800 775 701 627 400 211 72 7 0

Placebo 399 376 317 263 167 81 33 3 0•141

ASCO June 2012

Enzalutamide had a high PSA Response Rate


Enzalutamide

Placebo

Best PSA Response

90% confirmed response rates:Enza 25%; Placebo 1% (p<0.0001)

50% confirmed response rates:Enza 54% ; Placebo 2% (p<0.0001)

Enzalutamide Prolonged Time to First SRE by a Median of 3.4

MonthsHR = 0.621 P <0.0001

Enzalutamide: 16.7 months (95% CI: 14.6, 19.1)

Placebo: 13.3 months (95% CI: 5.5, NYR)

Enzalutamide

800 676 548 379 209 87 19 2 0

Placebo 399 278 196 128 68 33 11 0 0•148•ASCO June 2012

Adverse Events of Special Interest

*Includes terms hyperbilirubinaemia, AST increased, ALT increased, LFT abnormal, transaminases increased, and blood bilirubin increased.

All Grades Grade ≥ 3 Events

Enzalutamide(n = 800)

Placebo(n = 399)

Enzalutamide

(n = 800)

Placebo(n = 399)

Fatigue 33.6% 29.1% 6.3% 7.3%

Cardiac Disorders 6.1% 7.5% 0.9% 2.0%

Myocardial Infarction

0.3% 0.5% 0.3% 0.5%

LFT Abnormalities*

1.0% 1.5% 0.4% 0.8%

Seizure 0.6% 0.0% 0.6% 0.0%


Câncer de Próstata Androgênio Câncer de Próstata Androgênio ResistenteResistente

O passado


O passado

O presente


O passado

O presenteO futuro

* 40% dos pacientes não haviam recebido docetaxel

Agentes Relacionados a Ganho de SG no Câncer de Próstata Resistente a HT Pré Docetaxel

Estudo/Data de Aprovação

Mecanismo Comparação Sobrevida (meses) P Value

Sipuleucel –T 2009 Imunoterapia (PAP-GMCSF)

Placebo 25.8 vs 21.7 0.03

COU-AA-302 Abiraterona + Prednisona 2011

Inibidor CYP17 Placebo + Prednisona

NA vs 27.2 0.009

Alfaradin 2011* Radiofármaco emissor de

partícula alfaPlacebo 14.9 vs 11.3 0.0018

* Somente 60% dos pacientes haviam recebido docetaxel

Agentes Relacionados a Ganho de SG no Câncer de Próstata Resistente a HT e com Falha a

Docetaxel

Estudo/Data de Aprovação

Mecanismo Comparação Sobrevida (meses) P Value

AFFIRM – Enzalutamida 2012

Inibidor do Sinal do

Receptor de Andrógeno

Placebo 18.4 vs 13.6 < 0.0001

COU-AA-301 Abiraterona + Prednisona 2011

Inibidor CYP17 Placebo + Prednisona

14.8 vs 10.9 < 0.0001

TROPIC – Cabazitaxel 20102

Inibidor do microtúbulo

Mitoxantrona + Prednisona

15.1 vs 12.7 < 0.0001

Alfaradin 2011 * Radiofármaco emissor de

partícula alfaPlacebo 14.9 vs 11.3 0.0018

Ganho de Sobrevida em Câncer de Próstata Resistente a Castração

Ponto de

largada


Ponto de

largada Docetaxel

(2.9 m)


Ponto de

largada Docetaxel

(2.9 m)

Sipuleucel T

(4.1 m)


Ponto de

largada Docetaxel

(2.9 m)

Sipuleucel T

(4.1 m)

Alfaradin

(3.6m)


Ponto de

largada Docetaxel

(2.9 m)

Sipuleucel T

(4.1 m)

Alfaradin

(3.6m)

Cabazitaxel

(2.4 m)


Ponto de

largada Docetaxel

(2.9 m)

Sipuleucel T

(4.1 m)

Alfaradin

(3.6m)

Cabazitaxel

(2.4 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(4.6 m)


Ponto de

largada Docetaxel

(2.9 m)

Sipuleucel T

(4.1 m)

Alfaradin

(3.6m)

Cabazitaxel

(2.4 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(4.6 m)

Enzalutamida

(4.8 m)


Ponto de

largada Docetaxel

(2.9 m)

Sipuleucel T

(4.1 m)

Alfaradin

(3.6m)

Cabazitaxel

(2.4 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(4.6 m)

Enzalutamida

(4.8 m)

Ganho: 22.4 m (km)


Ponto de

largada Docetaxel

(2.9 m)

Sipuleucel T

(4.1 m)

Alfaradin

(3.6m)

Cabazitaxel

(2.4 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(4.6 m)

Enzalutamida

(4.8 m)

Alfaradin

(3.6m)

Nunca em um tumor sólido houve tantas drogas aprovadas em um

década


Ponto de

largada Docetaxel

(2.9 m)

Sipuleucel T

(4.1 m)

Alfaradin

(3.6m)

Cabazitaxel

(2.4 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(4.6 m)

Enzalutamida

(4.8 m)

Alfaradin

(3.6m)

E pela primeira vez.....


Ponto de

largada Docetaxel

(2.9 m)

Sipuleucel T

(4.1 m)

Alfaradin

(3.6m)

Cabazitaxel

(2.4 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(4.6 m)

Enzalutamida

(4.8 m)

Antes de 2004


Ponto de

largada Docetaxel

(2.9 m)

Sipuleucel T

(4.1 m)

Alfaradin

(3.6m)

Cabazitaxel

(2.4 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(4.6 m)

Enzalutamida

(4.8 m)

Antes de 2004

Enzalutamida

(4.8 m)

Maior longevidade e

Melhor qualidade de vida 2012 !

Obrigado

fernando cotait maluf diretor do departamento de oncologia clínica hospital são...

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